1、第5章,細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)基礎(chǔ),Cellular Signal Transduction basis,針對外源性信號所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)各種分子活性的變化，以及將這種變化依次傳遞至效應(yīng)分子，以改變細(xì)胞功能的過程稱為細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)（cellular signal transduction,cell signaling）,細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng),細(xì)胞外信號,受體,細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化,細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本路線,主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 Signal Pathways,一、G蛋白偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,（一）G蛋白的活化啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo),信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本模式 ：,配體+受體,G蛋白,效應(yīng)分子,第二信使,蛋白激酶,激活效應(yīng)

2、蛋白產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸環(huán)化酶,AC,ATP,cAMP,G蛋白循環(huán),哺乳動物細(xì)胞中的G亞基種類及效應(yīng),G蛋白偶聯(lián)受體通過G蛋白-第二信使-靶分子發(fā)揮作用,（二）AC-cAMP-PKA通路轉(zhuǎn)導(dǎo)信號基本過程,ATP,cAMP,蛋 白 磷 酸 化,（三）PLC-IP3/DG信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,血管緊張素II（Angiotensin II）受體亦屬于G蛋白偶聯(lián)受體，但是偶聯(lián)的G蛋白的亞基為q，通過PLC-IP3/DAG-PKC通路發(fā)揮效應(yīng)。,（四）不同G蛋白偶聯(lián)受體可通過不同通路傳遞信號,（五）調(diào)節(jié)代謝,（六）調(diào)節(jié)基因表達(dá),二、酶偶聯(lián)受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,（一）受體酪氨酸蛋白激酶

3、介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）是一個典型的受體型PTK。 RasMAPK途徑是EGFR的主要信號通路之一。,1、RTK的結(jié)構(gòu)與RTK的活化,2、RTK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,EGF,具TPK活性的受體,Ras-GTP,細(xì)胞膜,二聚化,（二）酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),1、JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,（三）受體絲/蘇氨酸激酶介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),受體絲/蘇氨酸激酶作用機制：,TGF信號途徑,NF-B通路,NF-B是一種幾乎存在于所有細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與機體防御反應(yīng)、組織損傷和應(yīng)激、細(xì)胞分化和凋亡以及腫瘤生長抑制等過

4、程。,腫瘤壞死因子受體（TNF-R）、白介素1受體等重要的促炎細(xì)胞因子受體家族所介導(dǎo)的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一是NF-B（nuclear factor-B，NF-B）通路。,三、依賴于受調(diào)蛋白水解信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,NF-B 信號途徑,目 錄,如：類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等的受體。,高度可變區(qū),位于N端，具有轉(zhuǎn)錄活性,DNA結(jié)合區(qū),含有鋅指結(jié)構(gòu),激素結(jié)合區(qū),結(jié)合激素、熱休克蛋白，使受體二聚化，激活轉(zhuǎn)錄,鉸鏈區(qū),引導(dǎo)核受體進(jìn)入細(xì)胞核,四、 細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子,離子通道型受體是一類自身為離子通道的受體，它們的開放或關(guān)閉直接受化學(xué)配體的控制，被稱為配體-門控受體通道（ligand-gated rec

5、eptor channel）。 配體主要為神經(jīng)遞質(zhì)。,五、離子通道型膜受體是化學(xué)信號與電信號轉(zhuǎn)換器,乙酰膽堿受體的結(jié)構(gòu)與其功能,信息傳遞途徑的交叉性與復(fù)雜性,1. 一條信息途徑成員可參與激活或抑制另一條信息途徑 2. 兩種不同的信息途徑可共同作用于同一種效應(yīng)蛋白或同一基因調(diào)控區(qū)而協(xié)同發(fā)揮作用 3. 一種信息分子可作用于幾條信息傳遞途徑,一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一過性與記憶性 二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效應(yīng)的調(diào)控 （一）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的放大效應(yīng) （二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)調(diào)控 三、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑之間的相互作用 （一）信號途徑間的交匯 （二）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò) （三）信號網(wǎng)絡(luò)中信號傳遞專一性,第三節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特性,一、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與藥物作用靶點 （1）過去藥物設(shè)計的重點單分子藥物靶點：一個基因一種蛋白一種藥物的策略。 （2）現(xiàn)在研究的重點：以疾病的細(xì)胞分子信號動態(tài)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)為標(biāo)靶的多靶點藥物設(shè)計。 二、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向抗腫瘤藥物 三、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向其他藥物 （1）抗抑郁藥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與藥物作用靶點 （2）抗糖尿病信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與藥物作用靶點 （3）抗心血管疾病信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑與藥物