1、2020/7/28,1,時辰藥理學及臨床合理用藥,張艷美,2,嗎啡15：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最弱，21：00時給藥鎮(zhèn)痛作用最強。 賽賡定的抗組織胺作用在7：00時給藥，療效可持續(xù)1517h，而19：00時給藥則只能維持68h。,給藥時間與療效有密切關(guān)系。,3,度冷丁 早晨6：00時肌注，比晚上18：00時23：00時肌注的藥物吸收率高出3.5倍。 6：00時肌注藥物的半衰期為6.46h1.97h、總清除率為605236ml/min。 18:00時23:00時肌注藥物的半衰期為3.46h0.8h、總清除率為1029226ml/min。,藥物動力學也隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。,4,青霉素皮試每日

2、節(jié)律為，陽性反應率在7：00時11：00時最低，23：00時最高。 糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4：00時左右，若此時給于最低用量，可獲得滿意的療效。 心臟病人對強心苷的敏感性以4：00時為最高，比其他時用藥高出40倍。,藥物的感受性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化。,5,時辰藥理學,時辰藥理學（chronopharmacology，時間藥理學）：是研究藥物與生物的內(nèi)源性周期節(jié)律變化關(guān)系的科學。 研究內(nèi)容 時辰藥動學：研究機體的生物節(jié)律對藥物作用或藥物體內(nèi)過程的影響 時辰藥效學：研究藥物在機體生物節(jié)律的影響下對機體作用,6,口服藥物 藥物臨床效果：,7,有形制劑(如片劑、顆粒劑等)崩解，溶解成溶

3、液的過程(藥劑學相)。 成為溶液狀態(tài)的藥物吸收人血，分布到作用部位的過程(藥動學相)。 到達作用部位的藥物與受體結(jié)合，出現(xiàn)藥理作用的過程(藥效學相)。 藥理作用出現(xiàn)后，與其他各習素相互影響，產(chǎn)生臨床效果的過程(藥物治療學相)。,8,機體節(jié)律性對藥代動力學的影響,9,機體節(jié)律性對藥物吸收的影響,一些藥物的吸收、生物利用度隨著給藥時間的不同而發(fā)生相應的變化。,茶堿 阿米替林,10,機體晝夜節(jié)律性對藥物分布、蛋白結(jié)合的影響,血漿中蛋白具有晝夜節(jié)律性，因而對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，藥物動態(tài)、藥效也有可能產(chǎn)生晝夜節(jié)律性。,12,機體節(jié)律性對藥物代謝的影響,動物實驗已報告藥物代謝酶有晝夜節(jié)律性。 環(huán)己巴

4、比妥(依維本)引起的睡眠持續(xù)時間在肝臟代謝酶活性最低的時間段最長，酶活性最高時間段最短，與人睡眠持續(xù)時間和藥物動態(tài)結(jié)果相一致。,13,機體晝夜節(jié)律性對藥物排泄的影響,尿的pH有晝夜節(jié)律性。 水楊酸、阿司匹林等依賴尿的pH從尿排泄的藥物，其排泄也存在晝夜節(jié)律。 慶大霉素的排泄也存在晝夜節(jié)律。,14,機體節(jié)律性對反復給藥時藥物動態(tài)的影響,一次給藥時機體節(jié)律性對藥物動態(tài)產(chǎn)生的影響在反復給藥、血藥濃度已達坪時同樣表現(xiàn)出來。 例：丙戊酸鈉,15,機體節(jié)律性對藥效學的影響,機體節(jié)律性不只對藥動學方面有影響，對藥物的效果、毒性也有影響 HMG-CoA還原酶抑制劑 茶堿,16,時辰藥理學的臨床應用,時間治療(

5、chronotherapy):是指在實際藥物治療中應用時辰藥理學的知識來提高療效，減少不良反應的治療方法。這個研究領(lǐng)域叫時間治療學（chronotherapeutics）。 近年的研究表明人體的一些病理現(xiàn)象也呈晝夜節(jié)律性變化，藥物如果能影響這種晝夜節(jié)律，就可以減輕疾病的發(fā)病率，因此具有重要的臨床意義。,糖皮質(zhì)激素,在血漿中皮質(zhì)激素的自然峰值時(早晨78時)一次給藥對下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的影響比通常的平均分為34次的給藥方法輕得多。 如果在遠離峰值時的夜間給藥，則嚴重抑制促皮質(zhì)激素的釋放。而使其在第二天仍處于很低的水平。 如皮質(zhì)激素用量過大，對促皮質(zhì)激素釋放的抑制可持續(xù)2d，至第三個周期

6、方能恢復正常節(jié)律。,糖尿病人在空腹時的血糖和尿糖都有晝夜節(jié)律性，在早晨有一峰值，而非糖尿病人則無此節(jié)律性。 胰島素的降血糖作用，對于正常人或糖尿病人來說，上午10時降血糖作用較下午強。 盡管如此，糖尿病人在早晨的用量還需增加，因其糖尿病人的致糖尿因子的晝夜節(jié)律在早晨也有一峰值(早晨糖耐量試驗最差)，而且其作用增強的程度較胰島素更大。,胰島素,19,人的血壓在24h內(nèi)起伏不定，呈“二高一低”的狀態(tài)波動。即上午9一10時，下午16-19時最高，從晚上18時起呈緩慢下降趨勢，至次日凌晨2一3時最低。 一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h 出現(xiàn)，2-3h達峰。 高血壓病人應將服藥時間由傳統(tǒng)的每日3次改為

7、上午7時和下午14時兩次為宜，使藥物作用達峰時間正好與血壓波動的兩個高峰期同步化，產(chǎn)生最好的降壓效應。,心血管藥物,20,心力衰竭病人對洋地黃、地高辛和西地蘭等強心苷類藥物的敏感性以凌晨4時最高，比其他時間給藥的療效約高40倍。 還發(fā)現(xiàn)暴風雨和氣壓低時，人體對強心苷的敏感性顯著增強。 如在早晨或遇有暴風雨時注射強心苷應減少劑量，否則易出現(xiàn)毒性反應。,21,抗哮喘藥物,2受體激動劑可采取晨低夜高的給藥方法，有利于藥物在清晨呼吸道阻力增加時達到較高血藥濃度。 茶堿類藥物白天吸收較快，而晚間吸收較慢。根據(jù)這一特點，也可采取日低夜高的給藥劑量。,22,正常組織的細胞周期存在著日周期節(jié)律性。,抗腫瘤藥物,23,不同的抗腫瘤藥物具有不同的時間藥理學特點。 不同類型的腫瘤對化學藥物有特定的時間敏感性，即在一天中的某一時刻相同劑量的藥物可以殺滅的腫瘤細胞數(shù)要比其他時刻更多。 正常人體組織對化學藥物毒性的耐受程度也存在著時間差異性。 掌握和利用腫瘤與機體對藥物反映的時間規(guī)律，可以獲得最優(yōu)化的治療方案。,24,總