1、2020/7/29,1,第二章 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運與生物轉(zhuǎn)化,醫(yī)師資格考試大綱,2020/7/29,3,吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代謝（Metabolism） 排泄（Excretion）,ADME過程,生物轉(zhuǎn)運（biotransportation）吸收、分布、排泄,生物轉(zhuǎn)化 （biotransformation）代謝,消除（elimination）代謝和排泄,2020/7/29,4,研究ADME過程的意義,了解毒物在體內(nèi)的過程,為中毒機制研究提供線索，闡明單獨作用或聯(lián)合作用及物種差異,為急救和治療措施提供參考,提供接觸生物學(xué)標(biāo)志和中毒診斷指標(biāo),20

2、20/7/29,5,毒物動力學(xué)：是研究外源化學(xué)物進(jìn)入機體后其體內(nèi)濃度隨時間變化的時-量關(guān)系，反映化學(xué)毒物在體內(nèi)的存留時間長短、從機體清除的速度等與生物轉(zhuǎn)運及生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的特征。,外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)運過程可以通過毒物動力學(xué)（toxicokinetics）分析來反映。,2020/7/29,6,毒物動力學(xué)研究意義,明確靶器官； 揭示化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物的水平與毒效應(yīng)強度和性質(zhì)之間的關(guān)系； 探討中毒機制。,2020/7/29,7,第一節(jié) 外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運,生物膜（biomembrane）：是細(xì)胞質(zhì)膜和細(xì)胞器膜的總稱。,維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定； 參與細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)的交換及生化反應(yīng)和生理過程。,一、

3、生物膜與生物轉(zhuǎn)運,2020/7/29,8,生物膜特點,流動鑲嵌模型； 由脂質(zhì)、蛋白和糖組成； 厚度約79nm。,2020/7/29,9,生物膜結(jié)構(gòu),1.磷脂雙分子層：對水溶性物質(zhì)具有屏障作用，而對多數(shù)脂溶性物質(zhì)無此作用。 2.鑲嵌蛋白：載體或組成特殊通道、受體、酶、結(jié)構(gòu)蛋白。 3.膜孔：親水性氨基酸，4nm70nm。,2020/7/29,10,外源化學(xué)物通過生物膜的方式可分為被動轉(zhuǎn)運（passive transport）和特殊轉(zhuǎn)運（special transport）兩大類方式。,1.被動轉(zhuǎn)運 2.特殊轉(zhuǎn)運,簡單擴散 濾 過,主動轉(zhuǎn)運 易化擴散 膜動轉(zhuǎn)運,2020/7/29,11,（一）被動轉(zhuǎn)

4、運,外源化學(xué)物順濃度/電荷梯度通過生物膜的過程稱為被動轉(zhuǎn)運。,2020/7/29,12,1、簡單擴散（simple diffusion）,也稱脂溶擴散，化學(xué)物從濃度較高的一側(cè)向濃度較低的一側(cè)經(jīng)脂質(zhì)雙分子層進(jìn)行擴散轉(zhuǎn)運。 此過程的必需條件是：外源化學(xué)物在膜兩側(cè)具有濃度梯度、化學(xué)物具脂溶性、以非電離狀態(tài)存在。,不需要載體 無飽和性 無競爭性,簡單擴散（脂溶擴散）,順濃度差轉(zhuǎn)運,不消耗能量,2020/7/29,14,影響因素,脂/水分配系數(shù) 解離狀態(tài),2020/7/29,15,脂/水分配系數(shù)（lipid/water partition coefficient）,即當(dāng)一種物質(zhì)在脂相和水相之間的分配達(dá)到

5、平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。,一般說，脂/水分配系數(shù)愈大，簡單擴散轉(zhuǎn)運的速度愈快。,2020/7/29,16,解離狀態(tài),處于解離狀態(tài)的物質(zhì)極性大，脂溶性差，不易通過生物膜的脂相進(jìn)行擴散；而處于非解離狀態(tài)的反之。,2020/7/29,17,又稱壓差擴散，外源化學(xué)物透過生物膜上親水孔道的過程。 借助于生物膜兩側(cè)的滲透壓和液體靜壓的作用，大量的水可以通過膜孔流過，直徑小于膜孔的物質(zhì)被轉(zhuǎn)運。,（2）濾過（filtration）,2020/7/29,18,2.特殊轉(zhuǎn)運（special transport）,為外源化學(xué)物借助于蛋白質(zhì)載體（或稱特殊轉(zhuǎn)運系統(tǒng)）而發(fā)生的跨膜移動。,2020/7/29,

6、19,指外源化學(xué)物在載體的參與下，逆濃度梯度透過生物膜的移動過程。這些載體實際上是生物膜上的一些鑲嵌蛋白質(zhì)。 某些極性化學(xué)物、電解質(zhì)、非電解質(zhì)不能通過被動擴散的方式進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)運，而需要特殊載體協(xié)助才能完成跨膜轉(zhuǎn)運；而且該過程是逆濃度/電位梯度的，需要三磷酸腺苷（ATP）提供能量。,1、主動轉(zhuǎn)運（active transport）,需要載體 飽和性 競爭性,主動轉(zhuǎn)運,消耗能量,逆濃度差轉(zhuǎn)運,2020/7/29,21,需有載體參加； 外源化學(xué)物可逆濃度梯度轉(zhuǎn)運； 該系統(tǒng)需消耗能量； 載體對轉(zhuǎn)運的外源化學(xué)物有特異選擇性； 可發(fā)生競爭性抑制； 可飽和。,主動轉(zhuǎn)運特點,2020/7/29,22,也稱載體

7、擴散，為某些脂溶性低、分子呈極性的化學(xué)物借助生物膜上的某些載體順濃度/電荷梯度進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)移的過程。,2.易化擴散（facilitated diffusion）,需要載體 飽和性 競爭性,易化擴散,順濃度差轉(zhuǎn)運,不消耗能量,2020/7/29,24,由于不能逆濃度梯度，不消耗能量； 由于利用載體，有一定的選擇性、飽和性、競爭抑制性。,易化擴散特點,2020/7/29,25,入胞作用是胞外顆粒物由質(zhì)膜包裹并脫離質(zhì)膜進(jìn)入胞內(nèi)的過程 。 吞噬作用：固態(tài)顆粒物質(zhì)如煙、塵等于細(xì)胞膜接觸后，改變了膜的表面張力，使其外包或內(nèi)陷，將異物包裹進(jìn)入細(xì)胞。 胞飲作用：液態(tài)微滴或大分子物質(zhì)經(jīng)此方式轉(zhuǎn)運進(jìn)入細(xì)胞。,3膜動

8、轉(zhuǎn)運（cytosis）,圖2-1 體外培養(yǎng)的BALB/c-3T3細(xì)胞對青石棉纖維的吞噬作用,出胞作用：是細(xì)胞內(nèi)由生物膜包裹的顆粒物靠近質(zhì)膜、與質(zhì)膜融合并把顆粒物排出到胞外的過程。,2020/7/29,28,二、外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄,（一）外源化學(xué)物的吸收及其影響因素 吸收（absorption）：是指外源化學(xué)物從接觸部位，通常是機體的外表面(如皮膚)或內(nèi)表面（如消化道粘膜和肺泡等)的生物膜轉(zhuǎn)運至血循環(huán)的過程。,2020/7/29,29,1.經(jīng)胃腸道吸收,化學(xué)物的吸收可在整個胃腸道進(jìn)行，但主要是在小腸，其次是胃。 吸收方式：主要是簡單擴散，也可以通過濾過、主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)及胞飲、吞噬作用。

9、由于胃液酸度極高(pH 約等于2.0)，弱有機酸類物質(zhì)多以未解離狀態(tài)存在，所以容易吸收；但弱有機堿類物質(zhì)，在胃中離解度較高而不易吸收。,2020/7/29,30,首過消除 （first-pass elimination）,指經(jīng)胃腸道吸收的化學(xué)物質(zhì)，經(jīng)門靜脈系統(tǒng)首先進(jìn)入肝臟，進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后，再進(jìn)入體循環(huán)的現(xiàn)象。 意義：可使經(jīng)體循環(huán)到達(dá)靶器官的毒物原型數(shù)量減少，明顯影響其所致毒效應(yīng)的強度和性質(zhì)。但有些物質(zhì)如苯并（a）芘，可通過淋巴管吸收，不需經(jīng)過肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)分布至全身。,2、經(jīng)肺吸收： 吸收物質(zhì)：氣態(tài)（氣體、蒸氣）和氣溶膠類（煙、霧、粉塵）； 吸收方式：簡單擴散（氣態(tài)物等）； 吸收速度：迅

10、速（僅次于靜脈注射）；,2020/7/29,32,血氣分配系數(shù) （blood-gas partition coefficient）,是指氣體在血液中的分壓和在肺泡中的分壓達(dá)到飽和時，氣體在血液中濃度與在肺泡中濃度之比值。,血氣分配系數(shù)越大，即溶解度越高，表示該氣體越易被吸收。,對氣態(tài)物質(zhì)的吸收及影響因素 主要通過簡單擴散方式吸收： 影響因素： 分壓差大吸收速度快； 血/氣分配系數(shù)：當(dāng)肺泡和血液中氣態(tài)物濃度達(dá)到平衡時，血液與肺泡空氣中的濃度比。 系數(shù)高吸收速度快； 溶解度和分子量： 脂溶性物質(zhì)：脂/水分配系數(shù)大易吸收； 非脂溶性物質(zhì)：溶解度高，分子量小易吸收。 肺通氣量和血流量： 通氣量 吸收量

11、 ；血流量 吸收量,對顆粒物的吸收： 主要受顆粒大小的影響。 進(jìn)入呼吸道顆粒物的歸宿： 10m，大部分沉積在上呼吸道； 5-10 m，大部分阻留在氣管和支氣管； 1-5 m，可到達(dá)呼吸道深部，部分到達(dá)肺泡； 1m，在肺泡內(nèi)沉積。,不同直徑的粉塵粒子在呼吸道中的阻留,呼吸性粉塵,15m可吸入性粉塵,15m非吸入性粉塵,沉積在肺泡內(nèi)的顆粒物的歸宿： 吸收進(jìn)入血液； 隨粘液咳出； 進(jìn)入淋巴系統(tǒng)； 長期存留在肺泡肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。,2020/7/29,37,3.經(jīng)皮膚吸收,穿透階段：外源化學(xué)物穿透皮膚表皮（角質(zhì)層）的階段。 吸收階段：由角質(zhì)層進(jìn)入乳頭層和真皮，并被吸收入血。,吸收方式：主要是簡單擴散

12、。,2020/7/29,38,1)化學(xué)物的理化性質(zhì)。 脂水分配系數(shù)接近于1的化學(xué)物易于通過皮膚吸收。 2)皮膚完整性：皮膚的角質(zhì)層是其限速屏障。 3)人體不同部位：由于人體不同的不部位其角質(zhì)層厚度不同，因此其吸收速度不同。 陰囊腹部額部手掌足底,經(jīng)皮吸收的影響因素,2020/7/29,39,(二)外源化學(xué)物的分布及其影響因素,外源化學(xué)物外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血液和體液后，隨血流和淋巴液分散到全身各組織的過程稱為分布 。,組織或器官的血流量和對外源化學(xué)物的親和力是影響化學(xué)物分布的最關(guān)鍵因素。,2020/7/29,40,1.不易通過細(xì)胞膜的，分布受限，僅存在 血液中； 2.能迅速通過細(xì)胞膜的，分布全身

13、； 3.某些能與蛋白結(jié)合、主動轉(zhuǎn)運或高脂溶 性，在機體某部位蓄積。,化學(xué)物分布后的結(jié)局,2020/7/29,41,1.外源化學(xué)物在組織器官中的貯存,蓄積（accumulation） ： 外源化學(xué)物以相對高的濃度穩(wěn)定地分布在某些組織器官的現(xiàn)象。,2020/7/29,42,貯存庫（storage depot）,蓄積部位也可稱為貯存庫。,非靶器官貯存可減輕急性毒性，但形成或增加慢性毒性。 多個組織器官可成為貯存庫：血漿蛋白貯存庫最重要。,2020/7/29,43,體內(nèi)貯存庫,1）血漿蛋白 2）肝和腎 3)脂肪組織 4)骨骼組織,2020/7/29,44,(1)血漿蛋白作為貯存庫,結(jié)合后的外源化學(xué)物由

14、于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運，暫無生物效應(yīng)，不被代謝排泄，可延緩消除過程和延長化學(xué)物的毒作用。,2020/7/29,45,外源化學(xué)物與血漿蛋白結(jié)合是可逆的，與血漿中游離型外源化學(xué)物形成動態(tài)平衡。游離型外源化學(xué)物轉(zhuǎn)運到靶部位產(chǎn)生毒作用，游離型外源化學(xué)物濃度與毒作用強度相關(guān)。,2020/7/29,46,不同的外源化學(xué)物與血漿蛋白的結(jié)合是有競爭性的，結(jié)合力更強的外源化學(xué)物可取代已被結(jié)合的化學(xué)毒物，使之成為游離態(tài)而顯示毒性。 例如DDE（DDT的代謝產(chǎn)物）能競爭性置換已與清蛋白結(jié)合的膽紅素，使其在血中游離出現(xiàn)黃疸。,2020/7/29,47,（2）肝腎組織作為貯存庫,如肝細(xì)胞中有一種配體蛋白能和許多有機

15、酸結(jié)合，而且還能與一些有機陰離子、偶氮染料致癌物和皮質(zhì)類固醇結(jié)合，使這些物質(zhì)進(jìn)入肝臟。,這些組織細(xì)胞中含有一些特殊的結(jié)合蛋白,2020/7/29,48,肝、腎還有一種可誘導(dǎo)蛋白即金屬硫蛋白能與鎘、汞、鋅及鉛結(jié)合。,肝、腎既是一些外來外源化學(xué)物貯存的場所，又是體內(nèi)有毒物質(zhì)轉(zhuǎn)化和排泄的重要器官。,如鉛單次染毒后僅30min，肝臟中鉛的濃度就比血漿中濃度高出50倍。,2020/7/29,49,（ 3）脂肪組織作為貯存庫,但當(dāng)脂肪迅速動用時，可使血中濃度突然增高而引起中毒。,具有高脂溶性的有機毒物，易于分布和蓄積在脂肪中，它們對脂肪組織無生物活性，可降低靶器官中的毒物濃度，對機體有一定的保護作用。,2

16、020/7/29,50,由于骨骼組織中某些成分與某些化學(xué)毒物有特殊親和力，因此這些物質(zhì)在骨骼中的濃度很高。,（4）骨骼作為貯存庫,2020/7/29,51,外源化學(xué)物在骨中的沉積和貯存是否有損害作用，取決于外源化學(xué)物的性質(zhì)。 如鉛對骨并無毒性，但骨氟增加可引起氟骨癥，放射性銀可致骨肉瘤及其他腫瘤，故骨骼也是氟和銀的靶組織。,2020/7/29,52,屏障：是阻止或減少外源化學(xué)物由血液進(jìn)入某種組織器官的一種生理保護機制。 主要的屏障有血-腦屏障和血-睪屏障等,特殊屏障,2020/7/29,53,1）血-腦屏障,血-腦屏障的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的緊密結(jié)合和星形膠質(zhì)細(xì)胞的突起

17、對這些內(nèi)皮細(xì)胞的嚴(yán)密包裹，從而阻止許多化學(xué)物進(jìn)入中樞神經(jīng)組織。 屏障作用較強，脂溶性高者易透過。 例如單質(zhì)或離子狀態(tài)的鉛和汞不能通過血腦屏障，但其烷基化產(chǎn)物如四乙基鉛和甲基汞等脂溶性較強的化合物則能通過血-腦屏障進(jìn)入腦組織，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用,2020/7/29,54,2）血-睪屏障,它可防止有害物質(zhì)進(jìn)入生精管干擾精子發(fā)生和損害已形成的精子，以保證精子發(fā)生有一個正常的微環(huán)境。 一般認(rèn)為血-睪屏障對生精系統(tǒng)的“絕緣”作用很強，但極少數(shù)化學(xué)物（如棉酚、甲基磺酸甲酯、環(huán)磷酰胺、甲基卞肼等）可通過這一屏障從而損傷精原細(xì)胞、導(dǎo)致精子數(shù)量減少。,2020/7/29,55,外源化學(xué)物及其代謝物向

18、體外轉(zhuǎn)運的過程，是機體物質(zhì)代謝全部過程的最后一個環(huán)節(jié)。,（三）外源化學(xué)物的排泄及其影響因素,2020/7/29,56,1、經(jīng)腎臟隨尿排出，是最重要的途徑。 2、經(jīng)膽汁排泄 。 3、經(jīng)呼出氣排泄 。 4、其他。隨各種分泌物，如汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁。,化學(xué)物排泄途徑,2020/7/29,57,腎臟是排泄外源化學(xué)物最重要的器官。 腎小球濾過（主要） 腎小管主動排泌,經(jīng)腎臟隨尿排泄,2020/7/29,58,腎小球濾過,因此分子量在6.9萬道爾頓以下的物質(zhì)皆可濾過。,去路： 隨尿液排出：水溶性高 腎小管重吸收：脂/水分配系數(shù)高,弱酸弱堿性物質(zhì)的命運取決于尿液的PH值，弱酸性物質(zhì)在PH較高

19、的尿液中多數(shù)處于解離狀態(tài)，可被大量排出體外。,2020/7/29,60,腎小管主動排泌,腎小管主動排泌的系統(tǒng)有二：其一為有機陰離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)；另一為有機陽離子轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。,2020/7/29,61,外源化學(xué)物從膽汁進(jìn)入小腸后有兩條出路： 一部分隨糞便排出體外 另一部分（易被吸收的外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物）可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，之后經(jīng)肝細(xì)胞代謝后重新排泌入膽汁并隨之進(jìn)入腸道，如此反復(fù)，這一過程即為腸肝循環(huán)。,經(jīng)膽汁排泄：,毒理學(xué)意義：排泄速度減慢；半減期延長；毒作用時間延長。,2020/7/29,62,許多氣態(tài)化學(xué)物可經(jīng)呼吸道排出體外，如一氧化碳、某些醇類和揮發(fā)性有機化合物。其

20、主要轉(zhuǎn)運方式是簡單擴散，而排泄的速度主要決定于氣體在血液中的溶解度。,經(jīng)呼出氣排泄 ：,2020/7/29,63,腦脊液、汗液、指甲、月經(jīng)、唾液、淚水和乳汁 經(jīng)乳汁排泄具有特殊的毒理學(xué)意義，哺乳期婦女若長期接觸相應(yīng)的毒物，后者可濃集于乳汁，導(dǎo)致對嬰兒的毒性作用 。,其他排泄途徑,2020/7/29,64,外源 化學(xué)物,接觸,皮膚 肺,吸收,血液循環(huán) 白蛋白結(jié)合型 游離型,分布,靶器官（損害）,器官組織（貯存）,腎,肺,分泌腺,尿,呼氣,乳汁 汗,排泄,肝,代謝,消化道,吸收,再吸收,膽汁,糞便,排泄,外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)過程,生物膜性屏障,2020/7/29,65,第二節(jié)外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化

21、,2020/7/29,66,一、生物轉(zhuǎn)化及其反應(yīng)類型,生物轉(zhuǎn)化（biotransformation） 外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化或稱代謝，是其進(jìn)入機體后發(fā)生一系列化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化從而形成一些代謝（產(chǎn)）物的過程。 生物轉(zhuǎn)化是機體對外源化學(xué)物處置的重要的環(huán)節(jié)，是機體維持穩(wěn)態(tài)的主要機制。,2020/7/29,67,相反應(yīng) 相反應(yīng) （結(jié)合反應(yīng)）,生物轉(zhuǎn)化過程分為兩個階段：,水解反應(yīng) 還原反應(yīng) 氧化反應(yīng),葡萄糖醛酸化 硫酸化 乙?；?與谷胱甘肽結(jié)合 與氨基酸結(jié)合,增加或暴露化學(xué)物的功能基團如-OH、-COOH、-NH2、-SH等；使之易于進(jìn)行II相反應(yīng)，水溶性也有所增加,水溶性顯著增加，加速排泄。但乙?；Ｊ顾?/p>

22、溶性降低,2020/7/29,68,（一）相反應(yīng)及其相關(guān)酶,2020/7/29,69,1.氧化反應(yīng)（oxidation）,外源化學(xué)物在體內(nèi)發(fā)生加氧或脫氫反應(yīng)即為氧化反應(yīng)。其中加單氧作用形成羥基的反應(yīng)又稱為羥化反應(yīng)，它是外源化學(xué)物在生物轉(zhuǎn)化酶作用下發(fā)生的氧化反應(yīng)中最常見的類型。,2020/7/29,70,（1）微粒體混合功能氧化酶（細(xì)胞色素P450酶系） （2）黃素單加氧酶 （3）醇脫氫酶、醛脫氫酶 （4）胺類氧化酶包括單胺氧化酶和二胺氧化酶,氧化反應(yīng)酶系,2020/7/29,71,（1）細(xì)胞色素P450酶系,因細(xì)胞色素P450含有的血紅素鐵在還原態(tài)時與CO結(jié)合形成的復(fù)合體在光譜450nm處有最

23、大的吸收峰而得名，又稱為混合功能氧化酶（MFO）。,2020/7/29,72,血紅素蛋白類（細(xì)胞色素 P450和細(xì)胞色素 b5） 黃素蛋白類（NADPH細(xì)胞色素450還原酶和 NADH細(xì)胞色素b5還原酶）傳遞電子 磷脂類（磷脂酰膽堿）固定,組成,2020/7/29,73,細(xì)胞色素P450超家族命名原則,相同氨基酸序列低于40%的，劃分為不同的基因家族； 40%以上的，劃分為不同的亞族； 高于55%的則屬于同一亞族成員。,2020/7/29,74,細(xì)胞色素P450超家族命名方法,用斜體字CYP代表除小鼠和果蠅（Cyp）外所有物種的細(xì)胞色素P450基因； 其后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因族； 再后的大寫英

24、文字母代表基因亞族（小鼠和果蠅用小寫英文字母表示）； 字母后的阿拉伯?dāng)?shù)字代表基因亞族的一個基因。,2020/7/29,75,CYP1A1,細(xì)胞色素P450的第1基因族A亞族第1基因,細(xì)胞色素P450超家族命名方法,2020/7/29,76,細(xì)胞色素P450基因表達(dá)產(chǎn)物命名方法,基因表達(dá)產(chǎn)物（酶、mRNA、cDNA、蛋白）的命名與基因相同，只是將全部斜體字改為正體字，全部小寫改為大寫。,2020/7/29,77,P450催化的基本反應(yīng)單加氧反應(yīng),底物（RH）+O2+NADPH+H+產(chǎn)物（ROH）+H2O+NADP+,2020/7/29,78,P450催化的反應(yīng)機制,P450(Fe3)-RH復(fù)合物

25、(Fe2)-RH復(fù)合物 (Fe2)-O2-RH復(fù)合物(Fe2)-OOH-RH復(fù)合物裂解歧化ROH （ 7 步循環(huán)反應(yīng)，加單氧，形成羥化物）,2020/7/29,79,P450催化的主要反應(yīng)類型,表2-1 CYP酶系催化的各種反應(yīng)類型的底物和反應(yīng)產(chǎn)物,2020/7/29,80,（2）黃素單加氧酶 （flavin-containing monooxygenase,FMO）,是一組結(jié)合有核黃素輔因子的、催化外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的酶蛋白。 位于肝、腎、小腸、腦和肺組織的微粒體，以FAD(黃素腺嘌呤二核苷酸)為輔酶，催化反應(yīng)是需要NADPH和O2 催化S、N、P 雜原子的氧化，但不能在碳位上催化氧化反

26、應(yīng)。 有5種亞型，具有物種或組織特異性。,2020/7/29,81,FMO催化的反應(yīng)與P450有交叉和重疊，但作用機制不同。,2020/7/29,82,醇脫氫酶:存在于肝、腎、肺等組織的胞漿，以氧化型輔酶（NAD+）為輔因子，催化甲醇、乙醇分別轉(zhuǎn)化為甲醛、乙醛，或者含三個以上碳原子的醇轉(zhuǎn)化為酮 ; 醛脫氫酶:存在于多種組織的線粒體和胞漿（在肝細(xì)胞中含量最高），可被某些底物（如乙醇的氧化產(chǎn)物乙醛）誘導(dǎo)；它也是以NAD+為輔因子催化醛類轉(zhuǎn)化為羧酸 .,（3）醇脫氫酶、醛脫氫酶,（4）胺類氧化酶,包括單胺氧化酶( MAO）和二胺氧化酶（DAO）分別存在于多種組織的線粒體外膜和胞液；這兩種酶分子均含銅

27、。它們催化單胺、二胺及組胺分子的氧化脫氨基反應(yīng)，生成醛類產(chǎn)物。其底物的氨基可以是伯胺、仲胺或叔胺。,2020/7/29,84,2.還原反應(yīng)(reduction),外源化學(xué)物在還原酶的作用下可以發(fā)生還原反應(yīng)，但這樣的反應(yīng)在哺乳動物和人體內(nèi)的活動水平較低，而在腸道細(xì)菌這種酶的活性較高,2020/7/29,85,還原反應(yīng),（1）偶氮和硝基還原：偶氮還原和硝基還原可在腸道下段寄生細(xì)菌的作用下進(jìn)行（缺氧環(huán)境有利于此反應(yīng)進(jìn)行），結(jié)果是偶氮化合物被還原裂解成芳香胺類物質(zhì)，而硝基化合物（如硝酸鹽）則被還原為亞硝基化合物（如亞硝酸鹽） 。 （2）羰基還原： 醇脫氫酶催化可逆的反應(yīng)，可以使醛類還原為伯醇；而羰基還

28、原酶則催化酮類還原為仲醇，該兩種酶都以NADPH為輔酶。 （3）醌還原：單電子還原產(chǎn)生半醌自由基等，引發(fā)脂質(zhì)過氧化,是醌類化合物（例如常用的農(nóng)藥百草枯）對機體毒性作用的一種重要機制。,2020/7/29,86,3.水解反應(yīng)和水化反應(yīng) （1）水解反應(yīng): 化合物的水解反應(yīng)是與水發(fā)生化學(xué)反應(yīng)而導(dǎo)致化合物分解的反應(yīng)類型。在反應(yīng)過程中，由水解離出的H+和OH-分別與化合物的即將分解的兩部分結(jié)合，進(jìn)而形成兩個分解產(chǎn)物。 毒理學(xué)上常見的發(fā)生水解反應(yīng)的外源化學(xué)物包括：酯類化合物（由各種酯酶催化水解反應(yīng)，產(chǎn)物為帶羧基的化合物和醇類）、酰胺類化合物（由酰胺酶催化，產(chǎn)物為羧酸和胺類）等。,2020/7/29,87,

29、（2）環(huán)氧化物水化反應(yīng) 該水化反應(yīng)的底物是環(huán)氧化物，催化反應(yīng)的酶是環(huán)氧化物水化酶（epoxide hydrolase, EH），反應(yīng)產(chǎn)物是具有反式構(gòu)型的鄰位二醇。由于許多環(huán)氧化物是親電子劑，具有進(jìn)攻DNA和蛋白質(zhì)等生物大分子的作用，故EH一般認(rèn)為是一種解毒酶。,2020/7/29,88,相反應(yīng)中，指化學(xué)毒物原有的或經(jīng)相反應(yīng)后引入或暴露出來的羥基、氨基、羧基、巰基和環(huán)氧基等基團與內(nèi)源性輔因子之間發(fā)生的生物合成反應(yīng) 。 結(jié)果：水溶性增加（甲基化和乙酰化除外），排泄增加，但也可引起代謝活化。 結(jié)合反應(yīng)主要在肝臟進(jìn)行。,（二）相反應(yīng)及其相關(guān)酶,2020/7/29,89,是相反應(yīng)中最主要的一種，由UDP

30、葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化對毒物的代謝（解毒和活化）具有重要的作用。 輔因子是尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA） 凡是本身含有或經(jīng)代謝生成-OH、-COOH、-NH2、-SH等功能基團都可發(fā)生該反應(yīng)。,1.葡萄糖醛酸基結(jié)合反應(yīng),2020/7/29,90,硫酸結(jié)合反應(yīng)的輔因子是 3磷酸腺苷5磷酸硫酸（PAPS）在磺基轉(zhuǎn)移酶作用下，生成硫酸酯。 這一反應(yīng)是在化學(xué)物含O及S的官能團上結(jié)合磺酸基,底物主要是含有-OH的毒物，含有-NH2、-SH基團都也發(fā)生該反應(yīng),2.硫酸基結(jié)合反應(yīng),2020/7/29,91,從乙酰輔酶A將乙?；D(zhuǎn)移到含伯胺、羥基或巰基的毒物。 催化反應(yīng)的酶是N乙酰轉(zhuǎn)移酶，肝是N乙?；饔玫闹?/p>

31、要器官。 是具有芳香胺或肼基團的化學(xué)毒物的代謝途徑。 水溶性降低,3. 乙?；Y(jié)合反應(yīng),2020/7/29,92,這一反應(yīng)是羧酸和芳香羥胺的主要代謝途徑。含有羧酸基團的化合物需要首先在?；o酶A合成酶的催化下與乙酰輔酶A合成酰基輔酶A硫酯（這一步屬于活化反應(yīng)），然后才能在N-?；D(zhuǎn)移酶（N-acyltransferase）作用下在?；恢媒Y(jié)合上甘氨酸、谷氨酰胺或?；撬岬陌被纬砂被峤Y(jié)合產(chǎn)物。,4. 氨基酸結(jié)合反應(yīng),5. 谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng),谷胱甘肽結(jié)合反應(yīng)由谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化，以還原型谷胱甘肽（GSH）作為輔因子。,催化親電子劑底物中的C、N、S、O等原子 （均具親電子性）與G

32、SH的親核性巰基間發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，形成無毒的、水溶性增高的結(jié)合物， 易于隨膽汁或尿液排泄。 因此這一反應(yīng)途徑一般認(rèn)為是作為親電子劑的外源化學(xué)物或其活性代謝物解毒的重要途徑。,2020/7/29,94,表 結(jié)合作用的主要類型及結(jié)合酶定位,二、代謝滅活與代謝活化,多數(shù)外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后水溶性增高、毒性減低，易于經(jīng)尿液、膽汁及汗液等途徑排泄至體外。這一方面的作用在毒理學(xué)上的意義即為代謝滅活（metabolic inactivation）（或稱為代謝解毒）及促進(jìn)排泄。,相當(dāng)一部分外源化學(xué)物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化其代謝物毒性增強，更有典型者其外源化學(xué)物本身并沒有生物學(xué)活性或毒性，而正是生物轉(zhuǎn)化賦予其代謝物生物反應(yīng)

33、性和毒性。這樣的代謝物稱為活性代謝物（active metabolite），而這種導(dǎo)致化學(xué)毒物毒性增加或從無到有的生物轉(zhuǎn)化過程依其毒理學(xué)意義可稱為代謝活化（metabolic activation）。,2020/7/29,97,三、外源化學(xué)物代謝的影響因素,（一）生物物種、品系、性別、年齡等因素 各種生物轉(zhuǎn)化酶（包括其亞型）在不同物種的生物間可存在同源酶蛋白，但其氨基酸序列存在大小不等的差異，從而導(dǎo)致酶的底物選擇性、催化活性及酶促動力學(xué)特征的不一致；這種差別有時在很大程度上決定了毒物的物種選擇性。,（二）毒物代謝酶的多態(tài)性 遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）是指某個生物群體

34、（例如人群）中出現(xiàn)了總頻率超過1%的有別于野生型編碼基因的一種或多種的等位基因形式。許多生物轉(zhuǎn)化酶也存在遺傳多態(tài)性，其可能的后果是影響生物轉(zhuǎn)化酶的底物特異性和催化效率，從而使某些外源化學(xué)物的代謝速率發(fā)生變化，最終對其代謝滅活或代謝活化產(chǎn)生影響。,一個典型的例子就是醛脫氫酶的遺傳多態(tài)性。醛脫氫酶活性的缺乏是導(dǎo)致對酒精耐受性低的關(guān)鍵因素，而這個酶的遺傳多態(tài)性在東亞地區(qū)包括中國、日本、越南及南北朝鮮等國家的人群表現(xiàn)得尤其明顯：約一半的人因點突變（Glu497Lys497）而缺乏醛脫氫酶活性，這部分人特別不能耐受酒精。,（三）生物轉(zhuǎn)化酶的誘導(dǎo)與抑制 生物轉(zhuǎn)化酶的誘導(dǎo)和抑制的毒理學(xué)意義在于酶所催化的反應(yīng)是對機體有利還是有害，而不是酶的誘導(dǎo)或抑制。如果一個生物轉(zhuǎn)化酶催化機體接觸的某化學(xué)物的反應(yīng)是代謝滅活，則該酶的誘導(dǎo)有利機體，抑制就對機體有害；如它催化的反應(yīng)是代謝活化，酶的誘導(dǎo)即有害，而抑制才有利。,1.毒物排泄的主要途徑是： （D） A.唾液 B.母乳 C.胃腸道 D.腎臟 E.汗液,2.分子量小的親水性化學(xué)物通過生物膜的方式： （ C ） A.簡單擴散 B.易化擴散 C.濾過 D.膜動運動 E.主動轉(zhuǎn)運,3.主動轉(zhuǎn)運的主要特點不包括: （E）