1、仿制藥一致性評價(jià)中的藥學(xué)研究,1,目錄,一、仿制藥一致性評價(jià) 二、藥學(xué)研究的目的 三、研究的主要內(nèi)容 四、晶型的研究 五、注意的問題,2,仿制藥一致性評價(jià),概念 仿制藥是指原研藥專利到期后上市的仿制品，又被稱為非專利藥。仿制藥是一項(xiàng)巨大的社會公共財(cái)富,與原研藥相比價(jià)格較低,具有提升醫(yī)療服務(wù)水平、降低醫(yī)療支出、維護(hù)更廣大公眾健康等良好的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。無論歐美制藥發(fā)達(dá)國家,還是亞洲的一些新興市場國家,仿制藥均是藥品消費(fèi)的主流。 仿制藥一致性評價(jià)是指將仿制藥與參比制劑展開全面比對研究,確保與參比制劑在內(nèi)在物質(zhì)和臨床療效上具有一致性,以保障仿制藥品質(zhì)與原研藥在安全性、有效性和質(zhì)量方面的一致,切實(shí)

2、達(dá)到仿制藥在臨床上與參比制劑相互替代的目的。,3,我國仿制藥存在的問題,1.在仿制藥品許可中,其生物利用度是指仿制藥品經(jīng)測試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的20%，因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證。 2. “很多仿制藥品成份中含不同添加劑及內(nèi)在成份物質(zhì),此有別于原研發(fā)藥廠的藥物,故認(rèn)為不具有生物等效性。”仿制藥只是復(fù)制了原研發(fā)藥的主要成份的分子結(jié)構(gòu),而原研發(fā)藥中其他成份的添加與仿制藥不同,由此兩者有療效差異。 3.對于危急患者、危急時(shí)所需的藥物、危急疾病,仿制藥品均不可作強(qiáng)迫性的替換。,4,仿制藥一致性評價(jià)提出過程,2012年1月20日國務(wù)院印發(fā)了國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知,通知

3、中重點(diǎn)要求全面提高仿制藥質(zhì)量,對于2007年之前批準(zhǔn)生產(chǎn)的仿制藥如未能通過一致性評價(jià)將不于再注冊,注銷其批準(zhǔn)文號。 2013年2月16日,國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價(jià)工作的通知”,公布了一致性評價(jià)的工作方案,一致性評價(jià)工作由此展開。 2015年以來,國家食品藥品監(jiān)督管理總局陸續(xù)公開了參比制劑選擇、生物等效性實(shí)驗(yàn)、一次性進(jìn)口等相關(guān)規(guī)章制度和指導(dǎo)原則,仿制藥生產(chǎn)企業(yè)按照公布的指導(dǎo)原則正在進(jìn)行參比制劑備案等工作,開展對比研究的預(yù)實(shí)驗(yàn)。,5,6,7,印度仿制藥,印度仿制藥之所以大放異彩，得益于該國的專利強(qiáng)制許可制度。印度法律規(guī)定因公共利益、國家安全、

4、印度傳統(tǒng)、公共健康等原因，國家可以對專利實(shí)施強(qiáng)制許可。既然是公共利益為目的，那么當(dāng)然是不能出口盈利的，所以從印度進(jìn)口這些仿制藥屬于走私行為。在專利強(qiáng)制許可制度下，印度藥廠可以在未獲得專利方許可的情況下，合法地生產(chǎn)和以較低價(jià)格銷售仿制藥。在專利藥的專利被授予三年后，印度仿制藥廠可向印度專利管理局提交強(qiáng)制許可申請。當(dāng)然，并非所有藥品都能獲批強(qiáng)仿，需要滿足三個(gè)條件：一是專利方未向印度公眾提供產(chǎn)品；二是印度公眾無法以合理價(jià)格獲得產(chǎn)品；三是專利未在印度實(shí)施。,8,印度的制藥業(yè)非常的發(fā)達(dá)，生產(chǎn)了全世界仿制藥的三分之一，在第三世界國家擁有廣闊的市場，被稱為發(fā)展中國家中最發(fā)達(dá)的制藥國家了。 作為多年來的“世界

5、藥房”，仿制藥出口對于印度制藥的意義不言而喻。根據(jù)印度商務(wù)部數(shù)據(jù)，在印度制藥業(yè)銷售市場中，國內(nèi)市場與出口市場幾乎平分份額，國內(nèi)市場占51%，出口市場占49%。根據(jù)印度政府官網(wǎng)數(shù)據(jù)，出口市場中，三個(gè)主要出口目的國就占據(jù)七成份額，其中美國占38%，南非占20%，歐洲占12%，其他地區(qū)僅占據(jù)三成（包括中國）。目前，在印度仿制藥出口中，有數(shù)據(jù)顯示其出口中國的份額僅為1%。,9,藥學(xué)研究的目的,在于原研藥一致性評價(jià)過程中，包括藥學(xué)等效和生物等效兩部分，即質(zhì)量相同和臨床可替代。 藥品質(zhì)量是衡量藥品優(yōu)劣的物質(zhì)基礎(chǔ)，開展深入的藥學(xué)研究是仿制藥一致性評價(jià)中很重要的一部分工作。 藥學(xué)研究的目的是保證產(chǎn)品質(zhì)量的一致

6、性。包括： 仿制藥與參比制劑的質(zhì)量一致性 仿制藥自身的一致性,10,藥學(xué)研究的目的,上市后的仿制藥，當(dāng)工藝處方調(diào)整后，研究其變更對仿制藥質(zhì)量的影響，是否出現(xiàn)新的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，對于新的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)如何進(jìn)行掌控，以保證藥物的質(zhì)量一致性和可控性？無工藝處方改動(dòng)的，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)能否控制產(chǎn)品的質(zhì)量，藥學(xué)研究是否到位？,11,主要研究的內(nèi)容,一、劑型與處方組成 明確藥品的具體劑型、單位劑量藥品處方組成 特別關(guān)注劑型合理性問題，與原研藥劑型是否一致，對于“三改”（改規(guī)格、改劑型、改鹽基）品種來說，改變是否合理，是否會產(chǎn)生一定風(fēng)險(xiǎn)。（如包衣片改膠囊、顆粒劑等） 關(guān)注輔料對API的影響，發(fā)生性質(zhì)改變而產(chǎn)生降解雜質(zhì)，輔料對崩解溶

7、出的影響等。,12,主要研究的內(nèi)容,關(guān)注藥品外觀和包裝，當(dāng)藥品的外觀存在差異時(shí)（顏色、尺寸），可能影響患者對治療方法的接受，即通常所說的依從性，最終導(dǎo)致藥物的質(zhì)量效果。 包裝材料在很大程度上會影響藥品的穩(wěn)定性。如吸濕、受潮、避光性能或相互作用等，這些情況在一致性評價(jià)的研究中均應(yīng)給以關(guān)注。,13,主要研究內(nèi)容,二、有關(guān)物質(zhì)研究 有關(guān)物質(zhì)是藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一，對藥品安全性和質(zhì)量可控性有著重要影響。在研究過程中需要對一系列雜質(zhì)譜進(jìn)行分析比較。雜質(zhì)譜的研究對工藝的穩(wěn)定至關(guān)重要。,14,主要研究內(nèi)容,藥品中有關(guān)物質(zhì)的來源主要有三個(gè)方面： 1、合成過程中引進(jìn)的雜質(zhì) 2、原料藥與輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì) 3

8、、原料藥本身降解產(chǎn)生的雜質(zhì) 雜質(zhì)來源與原料藥的結(jié)構(gòu)特征有必然聯(lián)系，因此對原料藥結(jié)構(gòu)特征進(jìn)行分析研究是關(guān)鍵。,15,主要研究內(nèi)容,在一致性評價(jià)中應(yīng)對哪些雜質(zhì)進(jìn)行研究？ 主要應(yīng)包括： 1、仿制制劑與參比制劑的雜質(zhì)譜 2、二者穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)后的雜質(zhì)譜 3、仿制制劑工藝處方變更前后雜質(zhì)譜 4、原料藥與制劑雜質(zhì)譜,16,主要研究內(nèi)容,通過雜質(zhì)譜研究可以得到的信息： 1、與參比制劑相比，仿制制劑是否出現(xiàn)新的雜質(zhì)？ 2、哪些雜質(zhì)與原料有關(guān)，哪些雜質(zhì)與輔料有關(guān)？ 3、哪些雜質(zhì)與關(guān)鍵工藝參數(shù)有關(guān)？ 4、輔料是否對穩(wěn)定性有影響？,17,主要研究內(nèi)容,對于已知雜質(zhì)的控制限度應(yīng)與原研產(chǎn)品要求一致；對于未知雜質(zhì)的控

9、制，根據(jù)每日服用劑量應(yīng)滿足ICH對雜質(zhì)的限度要求。 對雜質(zhì)分析的方法要專屬，必要時(shí)要對未知雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)的確證。通過結(jié)構(gòu)確證可以分析雜質(zhì)來源，從而盡量控制其產(chǎn)生。 ICH：人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議,18,主要研究內(nèi)容,通過對雜質(zhì)譜研究，明確對原料藥、輔料質(zhì)量和藥品生產(chǎn)關(guān)鍵工藝參數(shù)的要求，對雜質(zhì)從源頭進(jìn)行控制，確保藥品安全和質(zhì)量的可控。,19,主要研究內(nèi)容,三、體外釋放/溶出實(shí)驗(yàn) 體外溶出是仿制藥質(zhì)量控制的重要手段。通常情況下，同一個(gè)化合物，其在生物體內(nèi)的分布、代謝、排泄過程是相同的，是由其結(jié)構(gòu)本身決定的；而藥品在體內(nèi)的崩解釋放則會因制劑種類的不同，如片劑或膠囊，或制劑雖然相同但生產(chǎn)工藝不

10、同而有所差異。因此，可以通過體外模擬體中釋放，比較仿制藥和原研藥的體外釋放特征。,20,主要研究內(nèi)容,溶出方法的建立： 根據(jù)藥物的溶解度、滲透性、酸堿常數(shù)等理化性質(zhì)，在參考相關(guān)文獻(xiàn)和考察試驗(yàn)條件后，建立具有能客觀反映制劑特點(diǎn)和區(qū)分不同質(zhì)量制劑的溶出方法。通過此方法可以監(jiān)測出仿制藥與原研藥在原輔料及生產(chǎn)工藝方面的差異，也可以通過批內(nèi)批間溶出結(jié)果差異的大小，考察制劑質(zhì)量的穩(wěn)定性，因此溶出度是產(chǎn)品的重要質(zhì)控指標(biāo)之一。,21,主要研究內(nèi)容,體外溶出曲線 方法（含多個(gè)溶出介質(zhì)）建立后需進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。若能建立藥物體內(nèi)外相關(guān)性，其體外溶出試驗(yàn)就有可能預(yù)測體內(nèi)溶出行為，即可僅通過體外溶出試驗(yàn)來判斷藥物

11、是否合格，而減少人體試驗(yàn)，將節(jié)省大量的人力物力，但能夠真正建立準(zhǔn)確體內(nèi)外相關(guān)性的藥物很少。,22,晶型的研究,一、研究的目的 藥物的晶型狀態(tài)對療效的影響在20世紀(jì)五六十年代就已被認(rèn)識到，但由于種種原因沒有受到重視，尤其是在我國仿制藥物的研發(fā)過程中，由于技術(shù)和條件的限制，亦未受到重視。 多晶型現(xiàn)象：一個(gè)化合物能以兩種或者兩種以上不同的晶體結(jié)構(gòu)存在的現(xiàn)在。,23,事實(shí)上，晶型是影響藥品療效的重要因素。 臨床上使用的化學(xué)口服固體藥物其中原料藥大多存在同質(zhì)異晶現(xiàn)象，有的甚至具有十幾種不同的晶型。 小分子藥物普遍存在多晶型現(xiàn)象，歐洲藥典808個(gè)小分子有機(jī)藥物統(tǒng)計(jì)，57%的藥物存在多晶型或溶劑化物。,24

12、,晶型不同，會造成藥物的物理化學(xué)性質(zhì)不同： 化學(xué)活性、生物活性 表觀溶解度和溶出率 熔點(diǎn)和物理性能 光學(xué)和機(jī)械性能、蒸氣壓和密度 直接影響藥物的制備加工性能，引起藥物溶解性能、穩(wěn)定性和體內(nèi)吸收程度的改變，最終導(dǎo)致藥物在人體內(nèi)的生物利用度存在差異。,25,國外晶型研究現(xiàn)狀 晶型專利可形成壟斷性保護(hù) 國外藥企高度重視多晶型研究 晶體篩選技術(shù)不斷創(chuàng)新 晶型專利層出不窮 我國晶型研究處于起步階段 研究的基礎(chǔ)和技術(shù)手段薄弱 晶型專利意識仍需加強(qiáng) 新藥和仿制藥迫切需要晶型研究,26,三、晶型研究的針對性,對于新藥研究： 1、盡早確定優(yōu)選晶型進(jìn)行開發(fā) 2、盡量多地發(fā)現(xiàn)新晶型并專利保護(hù) 3、按照藥監(jiān)部門對于晶

13、型藥物的要求進(jìn)行質(zhì)量研究 4、藥物生命周期的管理,27,對于仿制藥研究 1、獲得新的晶型 2、規(guī)避專利的保護(hù) 3、物理化學(xué)性能穩(wěn)定，成藥性好的晶型藥物，盡快加工 4、滿足開發(fā)過程中獨(dú)特的穩(wěn)定性、PK曲線、或配方要求,28,四、我國對于多晶型研究的監(jiān)管要求 晶型：許多藥物具有多晶型現(xiàn)象。因物質(zhì)的晶型不同，并可能對生物利用度和穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，故應(yīng)對結(jié)晶性藥物的晶型進(jìn)行研究，確定是否存在多晶型現(xiàn)象；尤其對難溶性藥物，其晶型如果可能影響藥物的有效性、安全性及穩(wěn)定性時(shí)，則必須進(jìn)行晶型的研究。 對于具有多晶型現(xiàn)象，且為晶型選型性藥物，應(yīng)確定其有效晶型，并對無效晶型進(jìn)行控制。,29,藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的晶型問題

14、,1、符合以下條件的原料藥要建立晶型標(biāo)準(zhǔn) 難溶性化合物 存在多晶型現(xiàn)象 不同晶型具有明顯不同的表觀溶解度 2、對于制劑，一般不需要建立晶型標(biāo)準(zhǔn)，除非： 制劑中的晶型在生產(chǎn)和儲存過程中發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化 該變化影響到藥物的安全、有效性 常規(guī)試驗(yàn)又無法檢測,30,基于風(fēng)險(xiǎn)評估的晶型篩選設(shè)計(jì),31,晶型的研究,對于存在多種晶型的藥物來說，晶型可能是影響藥物療效的重要因素，如果已明確存在有效晶型和無效晶型的藥物，在其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)增加對晶型的控制。如利福平，2015版紅外鑒別增加了對晶型的要求。,32,注意的問題,一、根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)選擇正確的評價(jià)方法。 1、根據(jù)品種特性、劑型的不同，選擇正確的方法開展評價(jià)，要