1、小兒肺高壓的診斷和治療進(jìn)展,廣東省人民醫(yī)院心兒科 張 旭,正常肺循環(huán)的壓力和阻力,正常肺循環(huán)處于低壓低阻狀態(tài)，正常肺動(dòng)脈收縮壓為15-30 mmHg，平均壓為10-20 mmHg，肺血管阻力 160 dynscm-5（2 Wood單位）。,肺高壓的定義,傳統(tǒng)定義： 肺動(dòng)脈收縮壓（systolic Pulmonary Arterial Pressure，sPAP） 30 mmHg 肺動(dòng)脈平均壓（mean Pulmonary Arterial Pressure，mPAP） 20 mmHg 肺動(dòng)脈舒張壓（diastolic Pulmonary Arterial Pressure，dPAP） 15 m

2、mHg,肺高壓的定義,WHO定義： mPAP在安靜狀態(tài)下 25 mmHg，在活動(dòng)時(shí) 30 mmHg；如診斷為肺動(dòng)脈高壓，則還需要：肺毛細(xì)血管楔壓（Pulmonary Capillary Wedge Pressure，PCWP） 15 mmHg，以及肺血管阻力（Pulmonary Vascular Resistance，PVR） 240 dynscm-5。該定義適用于成人和兒童。 兒科患者：肺動(dòng)脈收縮壓與體循環(huán)收縮壓之比（Pp/Ps） 0.3。,肺高壓的程度表達(dá),以sPAP評(píng)價(jià)： 輕度：30 mmHg 0.75,肺血管阻力（PVR）的評(píng)估,肺小動(dòng)脈阻力：能比較準(zhǔn)確的反應(yīng)肺血管阻力，是最常用的反映

3、肺血管床狀況的參數(shù)。 正常：47-160 dynscm-5（0.6-2 Wood單位） 輕度升高：160-400 dynscm-5（2-5 Wood單位） 中-重度升高： 400 dynscm-5（5 Wood單位）,肺血管阻力（PVR）的評(píng)估,全肺阻力：也是反映肺血管阻力和肺血管床狀況的指標(biāo)之一，未考慮肺毛細(xì)血管楔壓的高低，精確性不如肺小動(dòng)脈阻力。 正常：200-300 dynscm-5（2.5-3.7 Wood單位） 輕度升高：300-440 dynscm-5（3.7-5.5 Wood單位） 中-重度升高： 450 dynscm-5（5.6 Wood單位）,肺血管阻力（PVR）的評(píng)估,肺循

4、環(huán)阻力與體循環(huán)阻力之比（Rp/Rs）： 正常：Rp/Rs 0.25 輕度升高：0.25 Rp/Rs 0.5 中度升高：0.5 Rp/Rs 0.75 重度升高：0.75 Rp/Rs 1.0 極重度升高：Rp/Rs 1.0,肺高壓的WHO分類(lèi),1998年依云會(huì)議分類(lèi) 2003年威尼斯會(huì)議修改,肺高壓的WHO分類(lèi),肺動(dòng)脈高壓（PAH） 左心疾病合并的PH 肺部疾病和/或低氧血癥相關(guān)性PH 慢性血栓栓塞性疾病相關(guān)性PH（CTEPH） 其他,肺動(dòng)脈高壓（PAH）,特發(fā)性PAH（IPAH） 家族性PAH（FPAH） 疾病相關(guān)性PAH（APAH） 1.結(jié)締組織病相關(guān)性PAH 2.先天性體-肺分流性心臟病相關(guān)

5、性PAH 3.門(mén)靜脈高壓相關(guān)性PAH 4.HIV感染相關(guān)性PAH 5.各種藥物或毒物相關(guān)性PAH 6.其他疾病相關(guān)性PAH:甲狀腺疾病，糖原累積病，戈謝病，遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥，血紅蛋白病，骨髓增生性疾病，脾切除后等 嚴(yán)重肺靜脈或肺毛細(xì)血管疾病相關(guān)性PAH 1.肺靜脈梗阻性疾?。≒VOD） 2.多發(fā)性肺毛細(xì)血管瘤病（PCH） 新生兒持續(xù)肺高壓（PPHN）,左心疾病合并的PH,左心房或左心室疾病 左側(cè)瓣膜性心臟病,肺部疾病/低氧血癥相關(guān)性PH,慢性阻塞性肺疾病 間質(zhì)性肺疾病 睡眠呼吸性疾病 肺泡低通氣疾病 長(zhǎng)期高海拔暴露 肺部發(fā)育異常,其他,結(jié)節(jié)病 朗格罕氏細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥 淋巴管瘤病

6、肺血管受壓： 腺病，腫瘤，纖維性縱隔炎等,慢性肺血栓栓塞性疾病相關(guān)性PH（CTEPH）,近端肺動(dòng)脈的血栓栓塞性梗阻 遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈的血栓栓塞性梗阻 非血栓性肺栓塞： 腫瘤，寄生蟲(chóng)，異物等,兒科肺高壓的病因分類(lèi),新生兒期：新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（PPHN），呼吸窘迫綜合征（可發(fā)展為慢性肺疾?。?，感染，結(jié)構(gòu)疾?。ㄈ缦忍煨噪躔薜龋?先天性心臟病相關(guān)性肺高壓 結(jié)締組織病相關(guān)性肺高壓 慢性缺氧相關(guān)性：囊性纖維化，高緯度 結(jié)構(gòu)相關(guān)性：脊柱側(cè)彎，氣道梗阻（扁桃體肥大，氣管狹窄） 血管炎 特發(fā)性肺高壓和家族性肺高壓,可引起PH的先天性心臟病,肺血增加的CHD： 1.體-肺分流性CHD： 室間隔缺損（VSD），房間隔

7、缺損（ASD），動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA），房室隔缺損（AVSD），主肺動(dòng)脈隔缺損（APW）等 2.不伴有右室流出道梗阻的發(fā)紺型CHD： 伴有室間隔缺損的大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位（TGA/VSD），單心室（SV），永存動(dòng)脈干（PTA）等,可引起PH的先天性心臟病,其他發(fā)紺型CHD 室間隔完整的大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位（TGA/IVS） 肺動(dòng)脈閉鎖伴室間隔缺損和巨大主肺側(cè)支血管所致 （PA/VSD 342(5):340 2. Oya H,Am Heart J. 2002;143:739 744,.,在小肺動(dòng)脈和細(xì)動(dòng)脈中，中層肥厚、內(nèi)膜細(xì)胞增生和纖維化導(dǎo)致管腔狹窄或閉塞。進(jìn)一步發(fā)展成為不可逆的叢樣病變和纖維樣壞死，這和特發(fā)性肺動(dòng)

8、脈高壓病理表現(xiàn)是相同的。 Brickner ME. NEJM 2000;342:334,Eisenmenger 病理學(xué),PH的臨床表現(xiàn),癥狀：PH本身沒(méi)有特異性的癥狀。 氣促是最常見(jiàn)的癥狀，而不合并與氣促程度相一致的心臟或肺部疾病?；顒?dòng)能力下降、胸痛、疲乏、腹脹、暈厥等也是常見(jiàn)的癥狀。 PH病因相關(guān)性的癥狀。 體征： 右心隆起，P2亢進(jìn)，三尖瓣區(qū)全收縮期雜音，肺動(dòng)脈瓣區(qū)舒張期雜音，重癥患者可聽(tīng)到肺動(dòng)脈喀喇音和第二心音寬分裂；右心室第三心音，頸靜脈擴(kuò)張，肝大，全身浮腫，腹水，肢端循環(huán)不良等右心功能不全表現(xiàn)；中心性紫紺等。,WHO功能分級(jí)（FC）,I級(jí)：PH患者沒(méi)有體力活動(dòng)的限制，日常體力活動(dòng)不會(huì)

9、引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥前兆 II級(jí)：體力活動(dòng)輕度受限的PH患者，休息時(shí)沒(méi)有不適，日常體力活動(dòng)會(huì)引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥前兆 III級(jí)：體力活動(dòng)明顯受限的PH患者，休息時(shí)沒(méi)有不適，低于日常量的體力活動(dòng)會(huì)引起呼吸困難、疲乏、胸痛或暈厥前兆 IV級(jí)：患者不能完成任何體力活動(dòng)，休息時(shí)有呼吸困難、疲乏以及右心衰竭的征象，任何程度的體力活動(dòng)都會(huì)癥狀加重,活動(dòng)耐量評(píng)估,6分鐘步行距離（6MWD）測(cè)定,PH的輔助檢查,胸部X線片 ECG 多普勒超聲心動(dòng)圖 心導(dǎo)管檢查及心血管造影 急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn) 各種病因的鑒別診斷：肺功能，血?dú)夥治?，肝功能，肝炎?biāo)志物，凝血功能，免疫指標(biāo)，HIV，肺核素掃描，

10、腹部超聲，胸部CT/MRI,胸部X線片表現(xiàn),心腔增大 肺動(dòng)脈段增寬 肺野低灌注表現(xiàn) 肺間質(zhì)改變,ECG,右房、右室肥大表現(xiàn),多普勒超聲心動(dòng)圖,最有價(jià)值的無(wú)創(chuàng)性檢查手段 PH表現(xiàn)： 右房、右室增大 主肺動(dòng)脈擴(kuò)張 三尖瓣返流 肺動(dòng)脈瓣返流 可通過(guò)三尖瓣返流等估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓,心導(dǎo)管檢查及心血管造影,右心導(dǎo)管檢查是診斷PH的金標(biāo)準(zhǔn)，PCWP的測(cè)定可以排除肺靜脈梗阻性疾病，可確定心血管系統(tǒng)的解剖異常，并可以通過(guò)血流動(dòng)力學(xué)資料的獲取評(píng)估肺血管阻力的高低。 肺小動(dòng)脈楔入造影有助于評(píng)價(jià)肺血管床的病變程度。肺小動(dòng)脈迂曲、變細(xì)、數(shù)量減少、肺毛細(xì)血管充盈速度及排空速度減慢，可見(jiàn)到“殘根征”或“鼠尾征”，均是肺血管

11、床晚期病變的特征。,急性肺血管反應(yīng)試驗(yàn),應(yīng)用短效血管擴(kuò)張藥物來(lái)檢驗(yàn)肺血管的“反應(yīng)性”。 試驗(yàn)藥物：酚妥拉明，妥拉唑林，異丙腎上腺素，一氧化氮，腺甘，前列環(huán)素及其衍生物等 “反應(yīng)陽(yáng)性”的標(biāo)準(zhǔn)：mPAP和PVR下降而心輸出量增加或不變。 意義：急性血管反應(yīng)試驗(yàn)對(duì)預(yù)后判斷和治療選擇具有指導(dǎo)作用?！俺掷m(xù)反應(yīng)陽(yáng)性”患者對(duì)鈣拮抗劑治療反應(yīng)良好，預(yù)后佳。,治療,病因治療 生活方式的改變 常規(guī)治療 靶向特異性治療,病因治療,小兒最常見(jiàn)的PH是先天性心臟病相關(guān)性PH，早期手術(shù)矯治解剖畸形是避免肺血管床發(fā)生不可逆病變的根本方法。 其他病因治療,生活方式的改變,可耐受的輕度有氧運(yùn)動(dòng) 避免暴露于高緯度環(huán)境 低鹽膳食

12、避免感染 主動(dòng)免疫 避免懷孕、分娩 仔細(xì)衡量擇期手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和受益,常規(guī)治療,對(duì)癥支持治療 正性肌力藥物 血管擴(kuò)張藥物 利尿藥：右心衰時(shí)減少容量負(fù)荷 吸氧：減少缺氧性肺血管收縮，維持SaO290% 鈣拮抗劑 抗凝,正性肌力藥物：洋地黃類(lèi),循證依據(jù)： 在17名肺動(dòng)脈高壓伴右心衰竭患者中進(jìn)行的非對(duì)照性單劑量研究，發(fā)現(xiàn)心輸出量輕度改善； 根據(jù)慢性心力衰竭患者洋地黃研究的觀察結(jié)果推斷,利尿藥,常用袢利尿劑（速尿）和醛固酮拮抗劑（安體舒通） 適應(yīng)證：PH合并右心衰時(shí)減少容量負(fù)荷 循證依據(jù)：沒(méi)有對(duì)照研究數(shù)據(jù)；從慢性心力衰竭患者的觀察中推斷。,吸氧：維持SaO290%,循證依據(jù)：沒(méi)有對(duì)照研究數(shù)據(jù) 肺動(dòng)脈高壓不

13、是一種肺實(shí)質(zhì)性疾病，而是由于肺臟的血液灌注減少導(dǎo)致癥狀產(chǎn)生，補(bǔ)充氧氣對(duì)于肺動(dòng)脈高壓患者的氧飽和度影響非常?。êＦ矫妫?，但對(duì)于居住在海拔較高地方的人群可能有一定幫助 減少缺氧性肺血管收縮 幫助緩解癥狀，尤其是對(duì)于疾病晚期患者,鈣拮抗劑,適應(yīng)證：急性血管反應(yīng)試驗(yàn)陽(yáng)性的患者 可選藥物：長(zhǎng)效硝苯地平、地爾硫卓、氨氯地平等，維拉帕米由于具有較強(qiáng)的負(fù)性肌力作用而不推薦使用 作用機(jī)制:抑制Ca2+內(nèi)流入血管平滑肌細(xì)胞，導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管舒張；必須有可作用的平滑肌細(xì)胞(“可擴(kuò)張的”)；不清楚在PH中有無(wú)疾病修正作用 劑量：大劑量，逐步個(gè)體化加量（心絞痛的劑量），可能增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)(肺水腫,系統(tǒng)性低血壓,右心室

14、衰竭) 循證依據(jù)：2個(gè)非對(duì)照研究，1個(gè)回顧性研究,抗凝治療,推薦藥物：華法林 作用機(jī)制：抑制維生素K依賴(lài)性凝血因子的合成，也可能有直接的抗血小板作用，可防止已經(jīng)存在肺臟小動(dòng)脈中的血栓形成或擴(kuò)大，對(duì)已經(jīng)形成的血栓的溶解沒(méi)有直接作用，也不會(huì)逆轉(zhuǎn)已經(jīng)存在的損傷。 治療目標(biāo)：INR 2.0-2.5 副反應(yīng)：出血 循證依據(jù)：華法林改善IPAH患者的生存率（小規(guī)模、非控制的前瞻性和回顧性研究）,靶向特異性治療,NO PDE-5抑制劑 PGI2及其衍生物 內(nèi)皮素受體拮抗劑（Endothelin-1 Receptor Antagonist，ETRA）,NO,吸入途徑給藥 劑量易掌控 在IPAH和CHD相關(guān)PH

15、，吸入NO改善氣體交換，選擇性降低肺血管阻力 長(zhǎng)期給藥：負(fù)反饋引起NO耐受，撤藥反應(yīng),PDE-5抑制劑西地那非（sildenafil）,優(yōu)點(diǎn)：擴(kuò)張肺血管，不增加PCWP；增強(qiáng)吸入性NO的效果；NO撤藥過(guò)程中預(yù)防PH反跳 缺點(diǎn)：有下調(diào)效應(yīng)，長(zhǎng)期使用尚待評(píng)估 副反應(yīng)：頭痛、面色潮紅、消化不良、鼻出血 循證依據(jù)：SUPER試驗(yàn),SUPER試驗(yàn),Sildenafil Use in Pulmonary Hypertension 隨機(jī)雙盲安慰劑控制 對(duì)象：IPAH,CTD相關(guān)PAH,CHD術(shù)后的PAH 時(shí)間：12周 劑量：20-80mg tid 結(jié)論：改善6MWD、FC、血流動(dòng)力學(xué),前列環(huán)素及其衍生物,前

16、列環(huán)素依前列醇（epoprostenol） 衍生物： 貝前列素（beraprost） 曲前列素（treprostinil） 伊洛前列素（iloprost）,依前列醇,與NO有協(xié)同效應(yīng)，NO無(wú)效時(shí)可能有效 可應(yīng)用于NO撤藥過(guò)程中 給藥方法：中心靜脈置管持續(xù)給藥 劑量：起始2ng/kg/min,逐漸增加至25-40ng/kg/min 副反應(yīng)：面色潮紅、惡心腹瀉、皮疹、頭痛、下頜痛、骨骼肌肉痛,依前列醇的循證依據(jù),IPAH： 開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)試驗(yàn) 改善FC、6MWD、血流動(dòng)力學(xué)、生存率 CTD相關(guān)性PAH： 多中心、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)試驗(yàn) 顯著改善6MWD和血流動(dòng)力學(xué)，不增加死亡率 CHD、HIV、門(mén)脈高

17、壓相關(guān)性PAH： 觀察性研究,貝前列素,口服前列環(huán)素衍生物 循證依據(jù)： 隨機(jī)、雙盲、安慰劑控制試驗(yàn) 3-6個(gè)月改善6MWD，9-12個(gè)月無(wú)明顯改善,曲前列素,給藥途徑：皮下注射、靜脈注射 副反應(yīng)：注射部位疼痛或紅斑、頭痛、惡心、腹瀉,曲前列素的循證依據(jù),12周多中心、隨機(jī)、安慰劑控制試驗(yàn) 對(duì)象：IPAH、CTD或CHD相關(guān)性PAH 輕度增加6MWD，劑量相關(guān)性 另一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的研究 改善6MWD和血流動(dòng)力學(xué)(mPAP,PVR,CI),伊洛前列素,吸入途徑給藥 每天給藥6-9次 副反應(yīng)：咳嗽、面色潮紅、頭痛、下頜痛 長(zhǎng)期應(yīng)用效果尚不確切 單藥治療下，IPAH患者1、2、3年無(wú)病存活率分別為53、

18、29、20%,伊洛前列素的循證依據(jù),多中心、隨機(jī)、安慰劑控制的試驗(yàn)（AIR） 時(shí)間：12周 對(duì)象：IPAH，CTD、食欲抑制劑或無(wú)法手術(shù)的慢性肺血栓栓塞癥相關(guān)性PH 結(jié)論：改善6MWD和FC，不伴有臨床狀況的惡化,ETRA,非選擇性ETRA：波生坦（bosentan） 選擇性ETRA：sitaxsentan，ambrisentan,波生坦適應(yīng)證和禁忌證,適應(yīng)證： WHO FC III-IV級(jí)的IPAH患者或硬皮病相關(guān)性PAH患者 禁忌證： 中重度肝損害（轉(zhuǎn)氨酶3ULN） 孕婦 12歲以下兒童 禁忌與CsA或格列本脲聯(lián)用,波生坦用法用量,成人：起始62.5mg bid，4周后125mg bid 兒童： 10-20kg：起始31.25mg qd，4周后31.25mg bid 20-40kg：起始31.25mg bid，4周后62.5mg bid 40kg以上同成人 12歲以下兒童用藥經(jīng)驗(yàn)不足 無(wú)3歲以下兒童用藥經(jīng)驗(yàn),波生坦副反應(yīng),肝功能損害（11） 頭痛 面色潮紅 下肢水腫 貧血 致畸性,循證依據(jù)：BREATHE系列試驗(yàn),BREATHE：Bosentan Randomized trial of Endothelin rec