1、口服降糖藥治療,2型糖尿病的發(fā)生,胰島素分泌缺陷 胰島素生物作用障礙,胰島素抵抗,肝臟葡萄糖,胰島素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,Over diabetes,微血管并發(fā)癥,大血管并發(fā)癥,2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中各種病理生理異常的演變,糖尿病發(fā)生,NGT,口服降糖藥分類,促胰島素分泌劑 磺脲類藥物:格列吡嗪 非磺脲類藥物:瑞格列奈 增加胰島素敏感性 雙胍類藥物:二甲雙呱 胰島素增敏劑:羅格列酮 葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖,各類口服降糖藥的作用部位,格列奈類 磺脲類,胰腺,胰島素分泌受損,葡萄糖,葡萄糖苷

2、 酶抑制劑,腸道,高血糖,HGP,肝臟,葡萄糖攝取,肌肉脂肪,二甲雙胍 胰島素增敏劑,二甲雙胍 胰島素增敏劑,血漿葡萄糖（mmol/L ）空腹 4.4-6.17.0 7.0 非空腹 4.4-8.0 10.0 10.0 糖化血紅蛋白（%） 7.5 血壓（mmHg） 130/80- 140/90 體重指數(shù)（Kg/m） M1.1 1.1-0.9 4.5,2型糖尿病控制目標(biāo),良好 一般 不良,IDF/WPR2002,2型糖尿病的治療目的,控制24小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi) 減少尿糖排出量 控制餐后血糖 使HbA1C控制在理想范圍 降糖的同時(shí)，有降脂改善微循環(huán)作用 最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥。

3、,口服降糖藥適應(yīng)癥,用于治療2型糖尿病 飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者 2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療： 酮癥酸中毒 高滲性非酮癥性昏迷 合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù) 妊娠 使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者,（1）安全、有效（2）副作用?。?）依從性佳（4）降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖（5）降低HbA1C（6）無(wú)嚴(yán)重低血糖使用口服藥的注意要點(diǎn)（1）個(gè)體化（2）隨機(jī)性（3）選擇病人的合理性（4）告之病人口服降糖藥是非根治性,對(duì)口服藥的要求,磺脲類藥物作用機(jī)理,刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素 可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca+通道，細(xì)胞內(nèi)Ca+升高，促

4、使胰島素分泌 外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗,磺脲類藥物的副作用,磺脲類主要副作用為低血糖- 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害 可能的心血管不良反應(yīng)-有爭(zhēng)論 UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對(duì)缺血時(shí)的正常擴(kuò)張反應(yīng),去極化,K,+,關(guān)閉,ATP,ADP,瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn),磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn),瑞格列奈 的結(jié)合位點(diǎn),Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47,瑞格列奈藥代動(dòng)力學(xué),服藥后時(shí)間(分鐘),0,100,200,瑞格列奈濃度 (mg/l),25,20,15,10,5,

5、0,300,400,輕中度腎功能不全時(shí)， 瑞格列奈無(wú)蓄積作用,92% 經(jīng)糞膽途徑排出，無(wú)腎毒性作用 歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)認(rèn)定瑞格列奈是目前唯一可以在 “腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物,雙胍類藥物,種類 苯乙雙胍 二甲雙胍 作用機(jī)理尚未完全闡明，包括 減少肝臟葡萄糖的輸出 促進(jìn)外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換,雙胍類藥物的藥代動(dòng)力學(xué),攝取6小時(shí)內(nèi)，從小腸吸收 達(dá)峰時(shí)間為12小時(shí) 半衰期為48小時(shí) 從腎臟中清除,雙胍類藥物優(yōu)點(diǎn)（二甲雙胍）,降糖作用明顯，存在劑量效應(yīng)關(guān)系 最小有效劑量 0.5g ，最佳劑量 2.0g ，最大劑量 2.5g 治療劑

6、量?jī)?nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒 應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選 不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護(hù)細(xì)胞 具有調(diào)脂、抗凝作用,雙胍類藥物副作用,常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉 乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意 服用苯乙雙胍的患者相對(duì)多見,胰島素增敏劑,噻唑烷二酮類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu),匹格列酮,N,S,HCl,.,N,H3C,N,.,C4H4O4,N,S,S,CH3,N,N,O,O,O,O,O,O,O,O,O,O,CH3,CH3,H3C,HO,CH3,羅格列酮,曲格列酮,格列酮類的作用機(jī)制,格列酮類的作用機(jī)制,-細(xì)胞,胰島素分泌？,脂肪細(xì)胞

7、,噻唑烷 二酮類,肝臟,肝糖產(chǎn)生,葡萄糖攝取,肌肉,血漿FFA,胰島素敏感性=葡萄糖轉(zhuǎn)化 脂肪合成,脂肪分解和FFA排出,脂肪細(xì)胞數(shù)目 leptin 和 TNF-分泌(?),?,噻唑烷二酮類的作用機(jī)理(2),促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取,羅格列酮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位,de novo 合成,胰島素,羅格列酮顯著延長(zhǎng)GluT1, GluT4的mRNA半衰期而增加其表達(dá),轉(zhuǎn)位,葡萄糖,Young et al. Diabetes. 1995:44:1087-1092,TZD的代謝與排泄,Rosiglitazone Package Insert. Tr

8、oglitazone Package Insert.,兩者均能被廣泛的代謝,85%,23%,經(jīng)糞便排泄,64%,3%,經(jīng)尿液排泄,曲格列酮 羅格列酮,TZD的常用劑量,藥物常用劑量 羅格列酮4-8 mg (1-2次/天) 吡格列酮 1545mg(1-2次/天）,Rosiglitazone package insert,處方時(shí)應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用,噻唑烷二酮類藥物的副作用,頭痛、乏力、腹瀉 與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。 部分患者的體重增加。 可加重水腫 可引起貧血和紅細(xì)胞減少,-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理,-葡萄糖苷酶抑制劑,藥代動(dòng)力學(xué) 達(dá)峰時(shí)間：11.5小時(shí) 半衰期：2.7-9.

9、6小時(shí) 片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg,-葡萄糖苷酶抑制劑的副作用,主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉,口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用,聯(lián)合治療理論基礎(chǔ) 單一藥物治療療效逐年減退，長(zhǎng)期效果差 聯(lián)合治療的目的 改善糖代謝，長(zhǎng)期良好的血糖控制 保護(hù) 細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗 延緩、減少并發(fā)癥的發(fā)生和死亡,2型糖尿病聯(lián)合治療的意義,UKPDS：2型糖尿病治療的經(jīng)驗(yàn),UKPDS單一藥物長(zhǎng)程治療的效果 磺酰脲類(SU)、胰島素(Ins)、二甲雙胍類(MET) 第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)下降顯著 以后F

10、PG、HbA1c逐年回升 至第6年回復(fù)到開始治療前水平,UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效,單用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰島素(B)、二甲雙胍(肥胖)(C) HbA1c控制在7%以下病例 A(%) B(%) C(%) 3年504744 6年343734 9年242813,2型糖尿病聯(lián)合降糖療法的目的,改善糖代謝 改善細(xì)胞功能，延緩其衰退 減輕胰島素抵抗?fàn)顟B(tài) 降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率,2型糖尿病聯(lián)合降糖療法的原則,掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M意控制血糖 起病階段血糖即較高，HbA1c 7.5 % 聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物 發(fā)輝不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn) 避免/減輕不同類型藥物的不足之處 提高藥物療效和

11、安全性 一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物,合用胰島素的建議,繼續(xù)使用口服降糖藥物 晚10點(diǎn)后使用中效或長(zhǎng)效胰島素 初始劑量為0.2 units/kg 監(jiān)測(cè)血糖 3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4 units 空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個(gè)體化),治療程序,2型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者）,肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn),肥胖是胰島素抵抗的一個(gè)主要原因，約90的中心型肥胖患者會(huì)發(fā)生胰島素抵抗,亞洲 正常：BMI18.5-23kg/m2超重：BMI2325kg/m2肥胖：BMI25或腰圍90cm(男性) 80cm(女性),其他地區(qū)* 正常：BMI18.5-25kg/m2超重：BMI2530kg

12、/m2肥胖：BMI30或腰圍102cm(男性) 88cm(女性),*National Heart, Lung and Blood Institute(NHLB) of NIH published clinical guidelines on identification,evaluation and treatment of overweight and obesity in adults, 1998,治療程序,肥胖和超重2型糖尿病患者的治療程序,飲食 運(yùn)動(dòng) 體重控制,加雙胍類、格列酮類或糖苷酶抑制劑,合用或加用磺脲類、苯丙氨酸衍生物,加用或改用胰島素,失敗,失敗,失敗,*在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍舊無(wú)法改善血糖時(shí)，必須盡早進(jìn)行藥物治療,治療程序,非肥胖2型糖尿病患者的治療程序,飲食 運(yùn)動(dòng) 體重控制,加磺脲類、雙胍類、糖苷酶抑制劑或苯丙氨酸衍生物,(磺脲類/苯丙氨酸衍生物)(雙胍類/糖苷酶抑制劑/加用格列酮類),加用或改用胰島素,失敗,失敗,失敗,對(duì)于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡早使用格列酮類,*在飲食和運(yùn)動(dòng)控制仍