1、,第四章 循環(huán)系統(tǒng)藥物 circulatory system agents,人民衛(wèi)生出版社,循環(huán)系統(tǒng)圖,維持生命最重要的系統(tǒng),循環(huán)系統(tǒng)藥物特點,種類繁多且更替快 作用機制復(fù)雜 作用靶點多 新型作用機制藥物不斷出現(xiàn) 涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)的問題特別復(fù)雜,按藥效分類,抗心絞痛藥 抗高血壓藥 抗心律失常藥 強心藥 抗血栓藥 調(diào)血脂藥 止血藥,按作用靶點分類,作用于受體（、Ang等）藥物 作用于離子通道（鈣、鈉、鉀、氯 等） 藥物 酶抑制劑（PDE、ACE、HMG-CoA還原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按藥效和作用機制分類,受體阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律失常） 鈣通道阻滯劑（高血壓、心絞痛、心律

2、失常） 鈉、鉀通道阻滯劑（心律失常） ACE抑制劑及Ang受體拮抗劑 （高血壓、心力衰竭） NO供體藥物（心絞痛、心力衰竭） 強心藥 調(diào)血脂藥 抗血栓藥 其他心血管藥物,第一節(jié) -受體阻滯劑 adrenergic receptor block agents,-受體的分布,主要分布： 1 - 受體 心臟 2 - 受體 血管和支氣管平滑肌 同一器官可同時存在不同亞型 心房 1： 2 為5：1 人的肺組織 1： 2 為3：7,b-受體阻滯劑分類,非選擇性b-受體阻滯劑：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛爾，納多洛爾，吲哚洛爾、艾多洛爾 選擇性b1受體阻滯劑：如普拉洛爾，美托洛

3、爾和阿替洛爾 非典型的b受體阻滯劑：對、都有阻滯作用如拉貝洛爾，卡維地洛,一、非選擇性b-受體阻滯劑,特點：同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用 代表藥物：普萘洛爾,鹽酸普萘洛爾結(jié)構(gòu)特點,發(fā)現(xiàn),1948年Ahlquist首次腎上腺素受體有和兩種亞型 20世紀(jì)Black提出對冠心病治療新思路 19561957年Black開始尋找和研究受體阻滯劑 3,4-二氯異丙腎上腺素（DCI）的發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn),1962年發(fā)現(xiàn)用碳橋代替兩個氯原子得芳氧乙醇胺類藥物丙萘洛爾 無內(nèi)在擬交感活性，但有致癌傾向 進一步在丙萘洛爾中引入一個氧亞甲基得芳氧丙醇胺類藥物普萘洛爾 無內(nèi)在擬交感活性，也無致癌傾向 196

4、4年正式用于臨床,普萘洛爾的合成路線,鹽酸普萘洛爾的臨床用途,心律失常（房性及室性早搏，竇性心動過速） 心絞痛（長期服用者，忌突然停藥，支氣管哮喘者忌用，變異型心絞痛不宜用。治心絞痛時多與硝酸酯類合用） 抗高血壓（過去常作一線藥物使用，現(xiàn)多被長效b-受體阻滯劑所代替）,結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物,優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用 艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）,吲哚洛爾Pindolol 每周只需服12次,波吲洛爾opindolol 可產(chǎn)生96h作用,納多洛爾Nadolol 每日只需服一次,普萘洛爾

5、的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼,前藥化,前藥化,b受體阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系,二、選擇性1受體阻滯劑,受體阻滯劑用于心律失常和高血壓時，可發(fā)生支氣管痙攣，并會延緩使用胰島素后低血糖的恢復(fù)，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。 發(fā)現(xiàn)第一個選擇性1受體阻滯劑普拉洛爾。,4-取代苯氧丙醇胺類化合物,選擇性1受體阻滯劑特點,氨基直接與芳環(huán)連接者都有微弱的部分激動作用 對位胺取代加上鄰位取代的藥物如醋丁洛爾也是專一性1受體阻滯劑,醋丁洛爾,代表藥物：酒石酸美托洛爾,治療高血壓、心絞痛 不會引起支氣管收縮的副作用,4-醚取代,體內(nèi)代謝,口服吸收完全，半衰期37h 主要以代謝物形式經(jīng)腎臟排出體外

6、 代謝途徑 脫甲基 去氨基 氧化,酒石酸美托洛爾的合成路線,三、非典型受體阻滯劑,單純-受體阻滯劑因血液動力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增高，致使肢端循環(huán)發(fā)生障礙，在治療高血壓時產(chǎn)生相互拮抗。 同時具1和受體阻滯作用藥物對降壓有協(xié)同作用 設(shè)計了使同一分子兼具1和受體阻滯作用的藥物 用于重癥高血壓和充血性心力衰竭,非典型受體阻滯劑,拉貝洛爾 卡維地洛 labetalol carvedilol,拉貝洛爾屬于苯乙醇胺類，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水楊酰胺，它對1和受體均有阻滯作用，對突觸前2受體無作用，是一個兼有血管擴張作用的受體阻滯劑?？捎糜谥卸雀哐獕?，或用于嗜鉻細胞瘤手術(shù)前和手術(shù)時控制血壓以及心律失

7、常。 卡維地洛屬于芳氧丙醇胺類，除可用于高血壓、不穩(wěn)定型心絞痛外，最近研究顯示，它在治療充血性心力衰竭方面優(yōu)于一般的選擇性受體阻滯劑。,第二節(jié) 鈣通道阻滯劑 calcium channel blockers,離子通道的生物學(xué)特性,是一類跨膜糖蛋白，能在細胞膜上形成親水性孔道，以轉(zhuǎn)運帶電離子。 通道蛋白通常是由多個亞基構(gòu)成的復(fù)合體。 通過其開放或關(guān)閉，來控制膜內(nèi)外各種帶電離子的流向和流量，從而改變膜內(nèi)外電位差（門控作用），以實現(xiàn)其產(chǎn)生和傳導(dǎo)電信號的生理功能。,離子通道的生物學(xué)特性,心肌、血管平滑、骨骼肌及神經(jīng)等細胞，都是通過電活動形式來實現(xiàn)其興奮性的發(fā)生和傳播。 許多化合物、金屬離子、動植物毒素

8、等都可作用于離子通道，影響可興奮細胞膜上沖動的產(chǎn)生和傳導(dǎo)。 出現(xiàn)異常，就會產(chǎn)生許多疾病，尤其是心血管系統(tǒng)疾病。 成為藥物尤其是心血管藥物設(shè)計的靶標(biāo)。,離子通道示意圖,離子通道的種類及其研究現(xiàn)狀,鈣離子通道 鈉離子通道 鉀離子通道 氯離子通道 鈣通道及其有關(guān)藥物研究得最成熟,鈣通道阻滯劑特點,有選擇性和非選擇性之分； 與存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)； L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑； 二氫吡啶類鈣拮抗劑對L-亞型鈣通道具有特殊選擇性。,鈣通道阻滯劑類藥物的分類,1. 選擇性鈣通道阻滯劑 二氫吡啶類: 硝苯地平 苯烷胺類: 維拉帕米

9、 苯并硫氮類: 地爾硫 2. 非選擇性鈣通道阻滯劑 氟桂利嗪類:桂利嗪 普尼拉明類:普尼拉明,一、1,4-二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,硝苯地平Nifedipine (代表藥物）,降壓，抗心絞痛，23次/天，副反應(yīng)發(fā)生率1740，主要為踝部水腫； 有較強的減弱心肌收縮及平滑肌松弛作用，對冠動脈平滑肌的作用強于心肌，對心絞痛有較好的療效，也用作降壓藥。,Nifedipine理化性質(zhì),光照和氧化劑存在下分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物,Nifedipine體內(nèi)代謝,口服經(jīng)胃腸道吸收完全，12h內(nèi)達到血藥濃度最大峰值 有效作用時間持續(xù)12h 經(jīng)肝代謝，80%由腎排泄，代謝物均無活性,二氫吡啶類藥物的特點,擴血管作

10、用強，不抑制心臟 適用于冠脈痙攣（變異型心絞痛） 也用于重癥高血壓 心肌梗死、心動過緩及心力衰竭等 可與b-受體阻滯劑、強心苷合用。,尼莫地平 C4為手性碳，藥品為消旋體。作用于腦血管平滑肌，治療缺血性腦血管疾病，開辟了腦血管疾病有效的新鈣通道阻滯劑。,尼卡地平 第二代DHP，選擇性作用于腦血管，稱為腦血管擴張藥，用于腦供血不足和老年癡呆。,其他二氫吡啶類鈣通道阻滯劑,氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降壓，抗心絞痛，t1/2：3550h，1次/天，用量小，活性大，起效較慢，但持續(xù)時間長，副作用輕。第三代DHP。 尼索地平：1990年上市，主要用于降壓和抗心絞痛，作用迅速。,氨氯地平 尼索地

11、平,二氫吡啶類鈣拮抗劑構(gòu)效關(guān)系,1,4-二氫吡啶環(huán)是必需結(jié)構(gòu)，吡啶或六氫吡啶環(huán)則無活性，1位N不被取代為佳。,2,6-位取代基應(yīng)為低級烷烴。,3,5-位取代基酯基是必要結(jié)構(gòu)，-COCH3，-CN活性降低，硝基則激活鈣通道。,若C4有手性，立體結(jié)構(gòu)有選擇作用。4位取代苯基上鄰、間位有吸電子基團時活性較佳。,地爾硫,用途：適用于缺血性心臟病、對硝酸酯類無效的絞痛常用顯著效果，也用于室性心動過速，無耐藥和明顯副作用。 治療輕中度高血壓優(yōu)于硝苯地平，有效率100，后者78。,二、苯并硫氮類鈣通道阻滯劑,鹽酸地爾硫的代謝途徑,苯并硫氮類藥物的構(gòu)效關(guān)系,三、苯烷基胺類鈣通道阻滯劑,人工合成的罌樹堿衍生物

12、通過N原子連接兩個烷基而成 臨床使用消旋體，其左旋體(-)是室上性心動過速的首選藥，右旋體(+)用于治療急慢性冠狀動脈功能不全引起的心絞痛，可預(yù)防心肌梗死，減少心絞痛的發(fā)作次數(shù)，還可預(yù)防陣發(fā)性室上性心動過速、早搏、心房顫動等。,鹽酸維拉帕米,維拉帕米的體內(nèi)代謝,口服吸收后，經(jīng)肝代謝，生物利用度為20% 主要代謝產(chǎn)物： N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，稱為降Verapamil，只有原藥20%的活性； O-去甲基成為無活性代謝物； 半衰期為48h。 人體內(nèi)代謝物與動物體內(nèi)代謝物相似。,應(yīng)用特點,陣發(fā)性室上性心動過速病人的首選藥。 能抑制心肌收縮，減少心肌耗氧量，用于心絞痛及心肌梗死

13、的預(yù)防。 抑制非血管平滑肌如胃腸道平滑肌，可引起便秘等副作用。,四、非選擇性鈣通道阻滯劑,氟桂利嗪類（二苯哌嗪類） 選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等 普尼拉名類 能擴外周及冠脈血管，用于心絞痛及心肌梗死等,桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名,第三節(jié) 鈉，鉀通道阻滯劑Sodium lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）; 對藥物的療效和作用機制進行了研究。,活性較強，副作用較低,毒性較低,洛伐他汀的理化性質(zhì),內(nèi)酯環(huán)能迅速水解 產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物 水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少,體內(nèi)活化,lovastatin是前藥 在體內(nèi)水解為-羥基酸衍生物，成為羥甲戊二酰輔酶A

14、還原酶的有效抑制劑,洛伐他汀的代謝,作用機制和臨床應(yīng)用,當(dāng)HMG-CoA還原酶被抑制后，甲羥戊酸形成受阻，使內(nèi)源性膽固醇不能合成。 細胞內(nèi)膽固醇濃度降低而發(fā)生代償性細胞膜上LDL受體數(shù)量增加和活性增強，大量LDL被攝取從而使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白濃度降低。 由于肝細胞膽固醇減少，極低密度脂蛋白的合成及釋放也相應(yīng)減少。 用于原發(fā)性高膽固醇血癥和冠心病的治療，也可用于預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化。,同類藥物阿托伐他汀 atorvastatin,多取代吡洛衍生物 全合成品，藥用其鈣鹽 輝瑞公司開發(fā)，1997年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首

15、。 首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥 。,他汀類藥物的不良反應(yīng),產(chǎn)生肌毒性，特別是當(dāng)與貝特類藥物合用時，致橫紋肌溶解的危險會增加。 他汀類藥物會產(chǎn)生肌毒性和肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高 同等劑量下，肌毒性順序：洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀 拜爾公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600萬人使用該產(chǎn)品，有40例死亡與其嚴(yán)重的肌損傷不良反應(yīng)有關(guān)。 2001年8月決定在全球暫停銷售西立伐他汀的所有制劑。,他汀類藥物的構(gòu)效關(guān)系,二、影響膽固醇和三酰甘油代謝藥物,按結(jié)構(gòu)可分為： 苯氧基烷酸類：吉非羅齊 煙酸類：煙酸 其他類,1. 苯氧基烷酸類,代表藥物：吉非貝齊 gemfibrozil 苯氧戊酸的衍生物 羧基 藥物降

16、脂活性作用的必要條件,發(fā)現(xiàn)-idea,膽固醇在體內(nèi)的生物合成以乙酸為起始原料。 設(shè)想以乙酸為先導(dǎo)物，利用其衍生物來干擾膽固醇的生物合成，以達到降低內(nèi)源性膽固醇含量的目的。 最終發(fā)現(xiàn)苯氧乙酸衍生物，對動物和人均有降低膽固醇合成作用 ，但作用較弱。,發(fā)現(xiàn)-clofibrate,1962年，發(fā)現(xiàn)氯貝丁酯（clofibrate），用于臨床的第一個苯氧基烷酸類藥物（乙酸衍生物）。 藥效學(xué)研究卻意外發(fā)現(xiàn)其主要能降TG。 不良反應(yīng)較多，長期使用后因膽固醇性膽結(jié)石造成的死亡率已超過使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。 現(xiàn)臨床已比較少用。,發(fā)現(xiàn)-gemfibrozil,評價了數(shù)以百計的結(jié)構(gòu)相似的苯氧基

17、烷酸類衍生物， 應(yīng)用于臨床的約30個。 gemfibrozil是其中的代表 非鹵代的苯氧戊酸衍生物， 能降低TG、VLDL、LDL的同時，還能升高HDL。,gemfibrozil的代謝,在體內(nèi)被廣泛代謝 尿中排泄的原形藥僅占5% 代謝物大都隨尿排出,苯氧基烷酸類同類藥物非諾貝特,口服生物利用度高，約90%被吸收， 能使三酰甘油降30%70%、總膽固醇降15%30%， 可用于各型高脂蛋白血癥，也可用于高脂血癥伴有糖尿病、高血壓的患者。,苯氧基烷酸類藥物的構(gòu)效關(guān)系,2. 煙酸類,煙酸Nicotinic acid（VB5 或 維生素PP） 1955年，發(fā)現(xiàn)大劑量煙酸可降低血漿中的TG和VLDL，升高

18、HDL； 降脂作用與其維生素作用無關(guān)。 羧基不良反應(yīng)較多，常用其前藥形式的衍生物。,煙酸衍生物,煙醇 Nicotinyl alcohol（生物前體前藥） 煙酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯類前藥）,降TG的煙酸類藥物作用機制,3. 其他類,依西咪貝 為-內(nèi)酰胺類化合物，第一個膽固醇吸收抑制劑，能抑制小腸刷狀緣對膽固醇的吸收。 右旋甲狀腺素 具有促進膽固醇分解代謝的作用，因激素樣作用很小，可作為降血脂藥使用。 考來烯胺 為強堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸結(jié)合，使膽酸排出量可比正常多315倍，間接促使膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，使血中膽固醇含量降低。,依西咪貝 右旋甲狀腺素 考來烯胺

19、 ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine,第八節(jié) 抗血栓藥 antithrombotic drugs,血栓的形成與分解,血栓性疾病的特點及危害,心血管疾病中的常見病和多發(fā)病。 主要表現(xiàn)為心肌梗死、缺血性腦梗死、靜脈血栓栓塞。 發(fā)病率0.10.3%。 中年人猝死、老年人死亡的首要原因。 預(yù)防血栓形成是有效措施。,導(dǎo)致血栓形成的主要因素,血小板在損傷血管壁表面上的黏附和聚集； 血流淤滯； 凝血因子的激活促使凝血酶的形成； 纖溶活性低下。,抗血栓藥分類,1,抗血小板藥,2,抗凝血藥,3,溶血栓藥,多以化學(xué)藥物為主，如氯吡格雷、阿司匹林、替羅非班,多以化學(xué)藥物

20、和生化藥物為主，如華法林、枸櫞酸鈉、肝素鈉等,多以生化藥物為主，如尿激酶鏈激酶等,一、抗血小板藥,氯吡格雷clopidogrel 屬噻吩并四氫吡啶類衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有兩個氫分別被鄰氯苯基和噻吩并四氫吡啶基取代，由此而產(chǎn)生了一個手性碳原子為S構(gòu)型，本品為手性藥物。 前藥，需在體內(nèi)代謝后才有活性。,氯吡格雷的應(yīng)用,選擇性不可逆地與血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受體結(jié)合，從而抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜表面纖維蛋白原受體（GPIIb/IIIa）活化，導(dǎo)致纖維蛋白原無法與該受體發(fā)生粘連而抑制血小板聚集。 預(yù)防缺血性腦卒中、心肌梗死及外周血管病等。 大規(guī)模臨床研究顯示，其

21、療效強于阿司匹林。,氯吡格雷的合成,阿司匹林 aspirin,老的解熱鎮(zhèn)痛藥，1954年發(fā)現(xiàn)其能延長出血時間. 1971年發(fā)現(xiàn)其能抑制環(huán)氧酶活性，進而抑制血栓素A2（TXA2）合成。 分子水平上對藥物作用靶點進行研究，推斷出可能的治療價值并經(jīng)過臨床確認(rèn)后，開發(fā)出老藥的一種新適應(yīng)證。,其他抗血小板藥物,奧扎格雷 普拉格雷 ozagrel prasugrel,替羅非班 tirofiba,二、抗凝血藥,華法林鈉 warfarin sodium，藥用為（）。 苯并吡喃-2-酮，香豆素類化合物。 結(jié)構(gòu)與維生素K結(jié)構(gòu)相似，為VK拮抗劑。 治療急性心肌梗死、肺栓塞及人工心臟瓣膜手術(shù)等發(fā)生的血栓栓塞性疾病。

22、治療血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用華法林維持治療。,華法林的注意事項,主要經(jīng)肝臟細胞色素P450（CYP）酶系代謝， 故能抑制CYP活性的藥物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奧美拉唑、氟康唑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑等藥物，均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長，抗凝作用增強。 使用華法林時應(yīng)特別注意與其他藥物的相互作用。,華法林的合成,其他抗凝血藥,戊聚糖鈉 戊糖的甲基化衍生物，新型合成類凝血酶抑制劑，生物利用度高、起效快、半衰期長、不良反應(yīng)少，2002年首次在美國上市，臨床用于預(yù)防靜脈血栓，特別是外科手術(shù)后靜脈血栓的形成。 阿加曲班 凝血酶直接抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中含有甘氨酸、精

23、氨酸的結(jié)構(gòu)片段和磺?；?，靜注該藥能產(chǎn)生較好的抗血栓作用，比使用肝素維持治療更有效。,戊聚糖鈉 阿加曲班 fondaparinux sodium argatroban,其他抗凝血藥,都是2008年首次上市的口服抗凝血藥，均可用于防治深靜脈血栓及和肺動脈血栓的形成。 利伐沙班 屬惡唑烷酮衍生物，為直接Xa因子抑制劑。 達比加群酯 屬苯并咪唑衍生物，為前體藥物，需在體內(nèi)水解成達比加群才能抑制凝血酶活性，體外、體內(nèi)實驗和臨床各項研究均顯示其具有良好的療效及藥動學(xué)特性。,利伐沙班 達比加群酯 rivaroxaban dabigatran etexilate,第九節(jié) 其他心血管系統(tǒng)藥物other misc

24、ellaneous circulatory system agents,其他心血管系統(tǒng)藥物,一、作用于腎上腺素受體的藥物,腎上腺素受體 突觸前2受體（中樞2受體） 興奮時，去甲腎上腺素釋放減少，引起心率減慢，血管平滑肌松弛，血壓下降。 突觸后1受體 被阻滯后，引起血管擴張，血壓下降。,1. 非選擇性受體拮抗劑,酚妥拉明 phentolamine 咪唑環(huán)通過氮原子與另二個取代苯環(huán)相連。 短效抗高血壓藥。 主要用于嗜鉻細胞瘤的診斷治療，特別適合于嗜鉻細胞瘤患者可能出現(xiàn)的高血壓危象及充血性心力衰竭的治療。,2. 選擇性1受體拮抗劑,哌唑嗪 prazosin 喹唑啉與取代哌嗪的一個氮原子相連。 專一性1受體拮抗劑，對2受體無影響， 產(chǎn)生降壓作用的同時，不引起心排出量增加， 還能降低心臟負(fù)荷，用