1、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院感染性疾病科劉 進(jìn),碳青霉烯類抗生素 臨 床 應(yīng) 用 特 點(diǎn),抗菌藥物發(fā)展通史,一、碳青霉烯藥物發(fā)展史,第一代 亞胺培南/西司他?。?987年） 泰 能 帕尼培南/倍他米?。?993年） 克貝寧 第二代 美洛培南（1995年） 美 平 厄他培南（2002年） 怡萬之 第三代 抗銅綠假單胞菌活性增強(qiáng) 比阿培南 抗 MRSA 口服劑型,碳青霉烯類抗生素的分類,* Shah PM 52:538-542,二、碳青霉烯的共同特點(diǎn), 廣譜和強(qiáng)大的抗菌活性（、和厭氧菌）； 迅速殺菌和減少內(nèi)毒素的釋放； 對(duì)臨床常見內(nèi)酰胺酶（ESBL、AmpC、SSPL、2br） 高度穩(wěn)定； 對(duì)腸桿菌

2、科細(xì)菌（大腸、肺克、腸桿菌）高度敏感； 對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌極罕見； 接種物反應(yīng)極??； 臨床療效肯定； 安全性和耐受性良好。,2007全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)臨床分離細(xì)菌的數(shù)量,本年度共收集臨床分離 108137 株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測結(jié)果， 其中： 革蘭陽性菌33278株，占 30.8% 革蘭陰性菌74859株，占 69.2%,Mohnarin,革蘭陰性菌中分離量前 4 位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動(dòng)桿菌（10.2%）,全國網(wǎng) 74859 株革蘭陰性菌分布,Mohnarin,2007 年浙江省 59 家醫(yī)院 131590 臨床分離菌

3、珠總況,陰性菌：76.4% 陽性菌：23.6%,全國大腸、肺克 ESBLs 陽性率,Mohnarin,2007年浙江省不同地區(qū)醫(yī)院ESBLs檢測情況（）,SSBL（ESBLAmpC）發(fā)生率,醫(yī) 院 ESBL(%) SSBL in ESBL(%) 北京協(xié)和醫(yī)院 大腸41.93.6 肺克31.119.7 北京大學(xué)3院 大腸27.32.0 肺克17.310.1 廣州中山 大腸 40.310 肺克44.940,各醫(yī)院多重耐藥株和泛耐藥株的檢出率（）,*MDR：多重耐藥株 ；腸桿菌科： CTX、CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN； 銅綠假單胞菌菌：CAZ、CFP、FEP、CIP、AMK、GEN 鮑曼

4、不動(dòng)桿菌：CAZ、FEP、CIP、AMK、GEN *PDR：泛耐藥株 ；CAZ、FEP、CIP、AMK、IMP、MEM、CFP-SUL、PIP-TAZ,美羅培南對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,抗生素對(duì)不同 - 內(nèi)酰胺酶的敏感性對(duì)照 SSBL ESBL AmpC Carbapenemases Ampicillin R R R R Pip/Taz R S/R R R 3rd G.C. R R/S R R 4th G.C. R R/S S R Aztreonum R R R/S S Carbapenem S S S R,碳青霉烯類對(duì)多種內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,三代頭孢菌素 + + 頭孢吡肟 + 喹諾酮類 +/ +/

5、 哌拉西林/他唑巴坦 +/ + 碳青霉烯類 ,抗菌藥物,AmpC,ESBLs,：對(duì)酶極不穩(wěn)定，不能選擇 ：對(duì)酶穩(wěn)定，可以選擇,對(duì)產(chǎn) ESBL 和 AmpC 酶菌株 藥敏監(jiān)測提示抗生素選用要點(diǎn),汪復(fù). 中國抗感染與化療雜志. 2008；8(1)：1-9.,大腸埃希菌的 ESBLs檢出率為51.7,研究設(shè)計(jì)： 中國9所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI 2006版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。,耐 藥 率 (%),2006

6、年中國CHINET6072株大腸埃希菌對(duì)常用抗菌藥的耐藥率,肺炎克雷伯菌的 ESBLs檢出率45.2,汪復(fù). 中國抗感染與化療雜志. 2008；8(1)：1-9.,研究設(shè)計(jì)： 中國9所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI 2006版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。,耐 藥 率 (%),2006年中國CHINET3272株肺炎克雷伯菌對(duì)常用抗菌藥的耐藥率,三、碳青霉烯的不同特點(diǎn),肺炎克雷伯菌,粘質(zhì)沙雷菌,MIC90 (g/m

7、L),卡他莫拉菌,大腸埃希菌,銅綠假單胞菌,弗勞地枸櫞酸菌,陰溝腸桿菌,產(chǎn)氣腸桿菌,雷極普洛威登菌,摩氏摩根菌,產(chǎn)酸克雷伯菌,普通變形桿菌,奇異變形桿菌,流感嗜血桿菌 S e,-內(nèi)酰胺酶陰性氨芐 西林耐藥的流感嗜血桿菌,MSSA,MRSA,PRSP,糞腸球菌,MSSE,MRSE,化膿性鏈球菌,無乳鏈球菌,PISP,PSSP,溶血性鏈球菌,屎腸球菌,亞胺培南,美羅培南,帕尼培南,致病菌,革蘭陽性菌,革蘭陰性菌,致病菌,常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比較,2006年中國CHINET 2968株不動(dòng)桿菌屬對(duì)常用抗菌藥的敏感率,美羅培南,頭孢哌酮/舒巴坦,亞胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,頭孢吡肟,環(huán)丙沙星,

8、敏 感 率 (%),汪復(fù). 中國抗感染與化療雜志. 2008；8(1)：1-9.,研究設(shè)計(jì)： 中國9所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI 2006版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。,2006年中國CHINET 4752株銅綠假單胞菌對(duì)常用抗菌藥的敏感率,美羅培南,頭孢哌酮/舒巴坦,亞胺培南,哌拉西林/三唑巴坦,頭孢吡肟,環(huán)丙沙星,敏 感 率 (%),汪復(fù). 中國抗感染與化療雜志. 2008；8(1)：1-9.,研究設(shè)計(jì)：

9、 中國9所教學(xué)醫(yī)院組成的CHINET耐藥監(jiān)測網(wǎng)，2006年1月1日至12月31日共收集33945株臨床分離株，其中革蘭陽性菌10749株，革蘭陰性菌23062株。按統(tǒng)一方案、統(tǒng)一方法(Kirby-Bauer法）和判斷標(biāo)準(zhǔn)(CLSI 2006版）進(jìn)行細(xì)菌耐藥性監(jiān)測。,亞胺培南 美羅培南 帕尼培南 厄他培南 G+ + + + + 腸桿菌科 + + + + 綠膿桿菌 + + + 鮑曼不動(dòng)桿菌 + + + 厭氧菌 + + + +,常用碳青霉烯抗生素抗菌活性比較, 對(duì)大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌（包括ESBL、SSBL菌株） 美羅培南幾乎100%敏感； 對(duì)腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌屬（包括產(chǎn)AmpC菌株） 美羅培

10、南幾乎100%敏感； 對(duì)銅綠假單胞菌 美羅培南、亞胺培南、帕尼培南； 對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌 亞羅培南、美洛培南、帕尼培南； 抗葡萄球菌、腸球菌等活性 帕尼培南、亞胺培南、美羅培南,4 種國內(nèi)上市品種其他特點(diǎn)比較,四、美羅培南與重癥感染抗生素治療策略,大腸桿菌 肺炎克雷伯桿菌 腸桿菌屬 銅綠假單胞菌 鮑曼不動(dòng)桿菌 葡萄球菌 厭氧菌,嚴(yán)重或混合或 多耐藥菌感染,選何抗生素、用何方法作為初始的經(jīng)驗(yàn)治療是合理的 ？,ESBL、AmpC,MDR、PDR,MRSA,Mortality of disease state,ICU起始不適當(dāng)治療的重癥HAP或敗血癥患者的死亡率,Luna, 1997,Ibrahim,

11、2000*,Kollef, 1998,Harbarth, 2003*,Rello, 1997,Alvarez-Lerma, 1996*,起始適當(dāng)治療,起始不適當(dāng)治療,*死亡率是指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者 Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685. Rello J et al. Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200. Kollef MH et

12、 al. Chest 1998;113:412-420. Ibrahim EH at al. Chest 2000;118:146-155. Harbarth S et al. Am J Med 2003;115:529-535. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率,Valles, 2003*,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性抗菌治療有效降低膿毒血癥死亡率,死亡率 (% ),10,20,30,40,50,60,70,

13、80,61.9,28.9,90,膿毒血癥1,社區(qū)獲得性膿毒血癥2,69.4,37,P 0.05,P 0.001,不適當(dāng)?shù)目咕委?正確的抗菌治療,不適當(dāng)初始治療使死亡率上升 研究顯示， 不適當(dāng)治療是病死率高的 重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素1-2 不適當(dāng)?shù)目咕幨怯绊懟颊忒熜У囊蛩?,不適當(dāng)初始治療定義為： 分離到的病原菌對(duì) 所使用的藥物不敏感3,1.Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155.2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med.

14、2005;171:388-416.,治療影響敗血癥患者的死亡率: 三種干預(yù)方法,*“是” 意味著患者接受了此項(xiàng)干預(yù)療法 “否” 意味著他們沒有接受此項(xiàng)干預(yù) 1. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率%,活化的蛋白C1,氫化可的松 2,適當(dāng)抗生素治療3,否是,31%,25%,63%,53%,63%,31%,*,哪些患者能夠從中受益？,具有嚴(yán)重感染的危重病患者

15、，如患下列感染的患者： 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎（VAP） 醫(yī)院獲得性肺炎（HAP） 血行性感染（特別是粒細(xì)胞減少或缺乏） 膿毒血癥 （Sepsis） 重度社區(qū)獲得性肺炎 腦膜炎,一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，立即開始應(yīng)用廣譜抗生素進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性治療。選擇的抗生素要確保覆蓋所有可能的致病菌。,重癥感染抗生素經(jīng)驗(yàn)性適當(dāng)治療治療策略的含義,全面覆蓋（微生物學(xué) ）Microbiology 特別要考慮影響耐藥的危險(xiǎn)因素 Risk of influencing resistance 合理劑量和用法（藥代/藥效動(dòng)力學(xué) ）PK/PD 毒性 （ 肝腎功能、老年、MODS） Toxicity 時(shí)機(jī)（46h 內(nèi)） Timing 降階

16、梯策略 De-escalation strategies 短療程 Hit hard and stop early,Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474. Michel F et al. Chest 2005;127:588-597,本 醫(yī) 院 藥 敏 監(jiān) 測,本 地 區(qū) 藥 敏 監(jiān) 測,本 科 室 藥 敏 監(jiān) 測,國 內(nèi) 藥 敏 監(jiān) 測,國際藥敏監(jiān)測,經(jīng)驗(yàn)性選擇：根據(jù)當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)依據(jù)選擇抗生素,指南,1. 病原體廣覆蓋抗生素選擇原則,根據(jù)當(dāng)?shù)匚?/p>

17、生物學(xué)數(shù)據(jù)、最近兩周內(nèi)患者曾用過的抗生素種類，醫(yī)療費(fèi)用、設(shè)施條件和處方限制等因素選擇具體藥物 是否具有多藥耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素 對(duì)于具備任何一項(xiàng)或多項(xiàng) MDR 致病菌感染危險(xiǎn)因素的患者，初始治療應(yīng)包括對(duì) MRSA和銅綠假單胞菌敏感的抗生素 初始治療應(yīng)選廣譜抗生素或者聯(lián)合治療 首先應(yīng)選擇殺菌作用強(qiáng)，抗菌譜廣的抗生素，能有效覆蓋最常見感染病原菌 考慮抗生素毒性以及“附加損害”,Diagnosis and Treatment of Ventilator-Associated Pneumonia Ilana Porzecanski, and David L. Bowton, Chest 2006; 1

18、30; 597-604 Guidelines for the Management of Adults with Hospital-acquired, Ventilator-associated, and Healthcare-associated Pneumonia. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine: 2005, 171(4): 388-416,晚發(fā)、MDR危險(xiǎn)因素和所有重癥 HAP 經(jīng)驗(yàn)選擇,2005 ATS,抗微生物治療指南：熱病 37版,The Sanford Guide to Antimicrobi

19、al Therapy 2007-2008(Thirty-Seventh Edition),Despoina Koulenti and Jordi Rello. Gram-negative bacterial pneumonia: aetiology and management. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2006, 12:198204,針對(duì)性選擇依據(jù)病原菌種類,Tumbarello et al, Antimicrob Agents Chemother 51: 1987 94, 2007,大腸、肺克、奇異引起的菌血癥 21天病死率,最初經(jīng)驗(yàn)性抗

20、生素靜脈給藥劑量,2005 ATS,2. 使用合理劑量，以保證最大療效,良好的 PK/PD，在肺組織中迅速起效,重視肺組織穿透性,REVIEWS OF ANTI-INFECTIVE AGENTS CID 2006:42 (15 June) 1764-71,The correct application of pharmacokinetic-pharmacodynamic principles may surely improve appropriate antimicrobial use, but this might not suffice for optimal cure of pneum

21、onia, if appropriate exposure is not also ensured at the infection site as well as in plasma. 最近對(duì)PK/PD理論的正確應(yīng)用改進(jìn)了抗生素的合理應(yīng)用，但是如果沒有充分考慮到在感染部位的抗生素濃度，這樣的肺炎治療仍然不是優(yōu)化的！,美洛培南的細(xì)菌學(xué)達(dá)標(biāo)率（70% T MIC）,根據(jù) 5000 個(gè)病人的藥代動(dòng)力學(xué)資料和 MIC 值，采用蒙特卡羅（Monte Carlo）模擬法計(jì)算不同暴露條件下抗生素殺菌效果的范圍（% t MIC） 引起醫(yī)院內(nèi)血行性感染的病原菌株中排除腸球菌,對(duì)于殺菌效果反應(yīng)的目標(biāo)達(dá)到率 （7

22、0% T MIC） 美羅培南1g q8h 87.6% 哌拉西林/他唑巴坦4,5 g q8h61.4%,Maglio D et al. Clin Therapeut 2005; 27: 1032,病理生理學(xué)或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝,Pea D, Viale P. Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71,延遲治療也是不適當(dāng)治療 單中心VAP研究結(jié)果：,在獲得細(xì)菌學(xué)資料前早期進(jìn)行適當(dāng)治療能夠改善預(yù)后,ATB=抗生素; BAL=支氣管肺泡灌洗 Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,

23、% 死亡率,70%,91%,38%,71%,p0.01,p=NS,3. 早期及時(shí)抗生素治療的重要性,對(duì)于107名VAP患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)* 30.8%的患者（33/107）沒有起始適當(dāng)抗生素治療 其中75.8%是由于抗生素醫(yī)囑的延誤 沒有起始適當(dāng)抗生素治療患者住院病死率為 69.7% 進(jìn)行起始適當(dāng)抗生素治療患者住院病死率為 28.4% 針對(duì)14069名患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究的發(fā)現(xiàn)* 入院8小時(shí)內(nèi)開始應(yīng)用抗生素，應(yīng)用抗生素前留取血培 養(yǎng)，可以改善病死率,*Iregui M et al. Chest 2002;122:262-268. *Meehan TP et al. JAMA 1997

24、;278:2080-2084., In a retrospective cohort study of pneumonia in 18,209 patients： Administering antibiotics within 4 h of hospital arrival was associated with improved survival. Intravenous antibiotic therapy should be started within 1st h of recognition of severe sepsis, after appropriate cultures

25、have been obtained,Houck PM et al. Arch Intern Med. 2004, 164: 637644 Guidelines for sepsis. Intensive Care Med 2004, 30: 536-555,臨床反應(yīng)良好的起始適當(dāng)治療 確定致病菌，并了解其敏感性； 根據(jù)致病菌的藥敏報(bào)告評(píng)估并修正起始的抗生素治療方案 根據(jù)患者病情改善的情況和自身因素，對(duì)起始的治療方案是否進(jìn)行調(diào)整作出判斷,Singh N et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;162:505-511. Dennesen PJW et al.

26、Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1371-1375. Ibrahim EH et al. Chest 2000;118:146-155. Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.,4. 考慮“降級(jí)”方案時(shí)的一般原則,由廣譜改為窄普 由聯(lián)合用藥改為單一用藥 由每日多次給藥改為每日一次 由靜脈給藥改為口服 由昂貴改為價(jià)廉 ,“降級(jí)” 換用抗生素時(shí)可選的藥物,恰當(dāng)?shù)某跏冀?jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)努力將療程從傳統(tǒng)的1421d縮短至710d，只要證明病原體不是PA，而且具有良好治療反應(yīng)通?？股刂委?如果癥狀和體征持續(xù)，療程可長于7天： 發(fā)熱

27、38C 白細(xì)胞增多 10000/ L 肺炎胸片沒有改善 持續(xù)膿性分泌物 在確保療效的前提下，盡可能縮短療程。,Marin H Kollef. Appropriate Empiric Antimicrobial Therapy of Nosocomial Pneumonia: The Role of the Carbapenems. Respiratory Care, 2004, 49(12): 1530-1541,5. 恰當(dāng)?shù)寞煶?兩組患者病死率、肺部感染復(fù)發(fā)率無顯著性差異 抗生素短程治療方案并沒有增加病死率和復(fù)發(fā)率,Jean Chastre, Michel Wolff, Jean-Yves Fagon, et al. JAMA, 2003; 290(19): 2588-2598.,比較 VAP 接受 8 天和 15 天抗生素治療的療效 病死率與感染復(fù)發(fā)率,體溫 38.3 白細(xì)胞 10109/L PaO2/FiO2 比值 250,抗生素短程治療縮短療程的臨床指標(biāo),使用抗生素治療6天內(nèi)出現(xiàn),Thea de Jesus Chuaa and