1、抗惡性腫瘤藥合理應(yīng)用,廣州醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)教研室 Department of Pharmacology Guangzhou Medical College,張根水,概 述,惡性腫瘤：常見(jiàn)病，多發(fā)病。 病因、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)尚未闡明。 防治效果不理想，以綜合治療為主。 抗腫瘤藥對(duì)絨毛膜上皮癌、急性淋巴細(xì)胞白血病、睪丸腫瘤和惡性淋巴瘤等已取得較高療效。,抗惡性腫瘤藥作用部位示意圖:,嘌呤合成,嘧啶合成,核苷酸,脫氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白質(zhì),酶等,微管,6-巰嘌呤,5-FU,甲氨蝶呤,阿糖胞苷,博來(lái)霉素,烷化劑,順鉑,絲裂霉素,長(zhǎng)春新堿,三尖杉酯堿 L-門(mén)冬酰胺酶,放線菌素D,柔紅霉素,依托泊

2、,安吖啶,作用機(jī)制及分類(lèi),影響核酸（DNA、RNA）生物合成的藥物（抗代謝藥） (1)阻止二氫葉酸還原酶 甲氨蝶呤 (2)阻止嘧啶核苷酸形成 5-FU (3)阻止嘌呤核苷酸形成 巰嘌呤 (4)阻止核苷酸還原酶 羥基脲 (5)阻止DNA多聚酶 阿糖胞苷 直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能：烷化劑、博來(lái)霉素、絲裂霉素,作用機(jī)制及分類(lèi),干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止RNA合成：放線菌素D、柔紅霉素 影響蛋白質(zhì)合成 (1)影響紡錘絲形成和功能 紫杉醇 (2)干擾核蛋白體功能 三尖杉酯堿 (3)干擾氨基酸供應(yīng) L門(mén)冬酰胺酶 影響激素平衡：腎上腺皮質(zhì)激素等,細(xì)胞增殖周期動(dòng)力學(xué),藥物按對(duì)細(xì)胞周期作用不同，分二類(lèi) 周期非特異性藥：

3、主要?dú)缭鲋掣髌诩?xì)胞 烷化劑（氮芥） 抗癌抗生素（絲裂霉素） 周期特異性藥：僅殺滅某一期增殖細(xì)胞 S期甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷 M期長(zhǎng)春堿類(lèi) G2期和M期紫杉醇,細(xì)胞增殖周期及藥物作用示意圖,周期非特異性藥物,非增殖細(xì)胞群 腫瘤復(fù)發(fā)根源 對(duì)藥物不敏感,G2,M,G1,無(wú)增殖能力細(xì)胞,死亡,靜止期G0,S,增殖細(xì)胞群 使腫瘤增大 對(duì)藥物敏感,周期特異性藥物,烷化劑 抗癌 抗生素,抗代謝藥,長(zhǎng)春新堿類(lèi),抗腫瘤藥不良反應(yīng),胃腸道反應(yīng)：消化道上皮細(xì)胞增殖較快。 骨髓抑制：敏感性決定于血細(xì)胞半衰期長(zhǎng)短。 脫發(fā)：毛囊增殖活躍。 過(guò)敏反應(yīng)：多肽類(lèi)或蛋白質(zhì)類(lèi)。 局部刺激性。,共有不良反應(yīng),抗腫瘤藥不良反應(yīng),

4、神經(jīng)系統(tǒng)：長(zhǎng)春新堿 肺部毒性：甲氨喋呤、博來(lái)霉素 心臟毒性：蒽環(huán)類(lèi)抗生素 肝毒性：鬼臼毒素類(lèi) 泌尿系統(tǒng)毒性：環(huán)磷酰胺 皮膚反應(yīng)：博來(lái)霉素 眼部毒性：烷化劑、鉑類(lèi)、抗代謝藥。,特殊不良反應(yīng),第一節(jié)干擾核酸生物合成藥物,抗代謝藥 化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似。 主要作用于S期細(xì)胞,甲氨喋呤methotrexate MTX,機(jī)制：二氫葉酸還原酶抑制劑，使四氫葉酸不足，脫氧胸苷酸(dTMP)合成障礙，DNA合成受阻。抑制腫瘤細(xì)胞增殖。 應(yīng)用：主要用于急性白血病。,氟尿嘧啶fluorouracil 5-FU,機(jī)制：胸苷酸合成酶抑制劑，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）變成脫氧胸苷酸（dTMP），使DNA

5、合成受阻?；蛟隗w內(nèi)轉(zhuǎn)換成5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝物摻入RNA中，阻礙RNA和蛋白質(zhì)合成。,應(yīng)用：消化道癌，乳腺癌等。,尿嘧啶,氟尿嘧啶,巰嘌呤mercaptopurine 6-MP,機(jī)制：嘌呤核苷酸合成抑制劑，在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蚧≤账?，?jìng)爭(zhēng)性抑制肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B(niǎo)苷酸，干擾嘌呤代謝。 應(yīng)用：兒童急性淋巴白血病等。,腺嘌呤,巰嘌呤,羥基脲hydroxyurea HU,機(jī)制：核苷酸還原酶抑制劑，阻止胞苷酸還原為脫氧胞苷酸，從而抑制DNA合成，選擇性作用S期。 應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血病和黑色素瘤。,羥基脲,阿糖胞苷cytarabine Ara-C,機(jī)制：DNA多聚酶抑制劑，阻止DNA合成，也可摻入

6、DNA，干擾復(fù)制，此外還阻斷胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸。 應(yīng)用：急性粒細(xì)胞白血病或單核細(xì)胞白血病等。,胞嘧啶核苷,阿糖胞苷,第二節(jié)破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能藥物,烷化劑alkylating agents: 抗生素類(lèi)： 金屬化合物： 喜樹(shù)堿堿：,環(huán)磷酰胺cyclophosphamide CTX,機(jī)制：代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥與DNA發(fā)生烷化。非周期特異性藥物。本藥還有免疫抑制作用。 應(yīng)用：惡性淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。,磷酰胺氮芥,環(huán)磷酰胺,烷化劑,塞替派thiotepa TEPA,機(jī)制：三乙烯硫代磷酰胺與細(xì)胞內(nèi)DNA組成的堿基結(jié)合，抑制瘤細(xì)胞分裂。 特點(diǎn)與作用：刺激性小，對(duì)腫

7、瘤選擇性高，對(duì)多種癌瘤有效。,烷化劑,白消安busulfan BUS,機(jī)制：此藥屬甲烷磺酸酯類(lèi)，體內(nèi)解離后起烷化作用。抑制粒細(xì)胞生成。 應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞白血病。,烷化劑,亞硝脲類(lèi)nitrosoureas,本類(lèi)藥物以亞硝脲為基礎(chǔ)： N連接1或2個(gè)氯乙基。有：卡莫司汀BCNU；洛莫司汀CCNU；司莫司??；甲環(huán)亞硝脲。 特點(diǎn)與應(yīng)用：易透過(guò)血腦屏障。用于治療腦瘤、黑色素瘤及胃腸道瘤等。,烷化劑,博來(lái)霉素bleomycin BLM,機(jī)制：作用于G2期和M期，主要在腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）配對(duì)處與DNA結(jié)合，引起DNA單鏈或雙鏈斷裂。 應(yīng)用：鱗狀上皮癌。,抗生素,結(jié)構(gòu)包括幾種稀有氨基酸、糖、1個(gè)嘧啶環(huán)及

8、1個(gè)平面結(jié)構(gòu)的雙噻唑。第二代匹來(lái)霉素肺毒性小。利博霉素的肺毒性更小。,絲裂霉素mitomycin C MMC,機(jī)制：有烷化作用，能與DNA雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA復(fù)制，也能使部分DNA斷裂，周期非特異性藥物。 應(yīng)用：抗瘤譜廣，子宮頸癌，胃胰腺癌，肺癌，白血病，淋巴瘤。,抗生素,順鉑 卡鉑,機(jī)制：Cisplatin中二價(jià)鉑與DNA上的堿基鳥(niǎo)嘌呤、腺嘌呤和胞嘧啶形成交叉聯(lián)結(jié)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能。 應(yīng)用：廣譜，對(duì)多種實(shí)體腫瘤有效。 Carboplatin為第二代鉑類(lèi)抗腫瘤藥，作用相似，消化道、腎及耳毒性比順鉑低。,金屬化合物,卡鉑,順鉑,喜樹(shù)堿 羥喜樹(shù)堿,機(jī)制：兩藥能干擾DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶，破壞D

9、NA結(jié)構(gòu)，并抑制DNA的合成，為周期特異性藥物，主要作用于S期，延緩G2期向M期轉(zhuǎn)變。與常用抗腫瘤藥均無(wú)交叉耐藥性。 應(yīng)用：喜樹(shù)堿用于胃癌、腸癌、絨毛膜上皮癌和急、慢性粒細(xì)胞白血病。羥喜樹(shù)堿用于原發(fā)性肝癌、頭頸部癌和白血病。,喜樹(shù)堿類(lèi),喜樹(shù)堿類(lèi),第三節(jié)干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物,影響轉(zhuǎn)錄過(guò)程的藥物，主要是指一些能嵌入DNA中，干擾模板功能的藥物，它們包括放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素，光輝霉素等。,放線菌素Dactinomycin D,機(jī)制：能嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基對(duì)之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶（轉(zhuǎn)錄酶）的功能，抑制RNA合成。周期非特異性藥物。 應(yīng)用

10、：窄譜，腎母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、霍奇金病等。,肌氨酸,L脯氨酸,D纈氨酸,L蘇氨酸,L甲基 纈氨酸,色素環(huán),肽鏈,柔紅霉素 多柔比星,機(jī)制：均為蒽環(huán)類(lèi)抗生素，與DNA堿基對(duì)結(jié)合，破壞DNA模板功能，阻止轉(zhuǎn)錄。 應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病、急性粒細(xì)胞白血病。阿霉素還用于實(shí)體瘤,多柔比星,柔紅霉素,普卡霉素plicamycin,光輝霉素,mithramycin 機(jī)制：同柔紅霉素，還能阻斷甲狀旁腺激素對(duì)骨鈣的代謝，降低血鈣。,應(yīng)用：睪丸胚胎瘤,第四節(jié)干擾蛋白質(zhì)合成藥物,影響微管蛋白的藥物：秋水仙堿類(lèi)、長(zhǎng)春新堿類(lèi)（阻止微管蛋白聚合）；紫杉醇、紫杉特爾（阻止微管解聚藥）。 通過(guò)影響核糖體功能

11、：三尖杉酯堿類(lèi)。 通過(guò)影響原料供應(yīng)：L-門(mén)冬酰胺酶,長(zhǎng)春堿類(lèi),長(zhǎng)春堿VLB長(zhǎng)春新堿VCR 機(jī)制：有絲分裂停止于M期，干擾紡綞絲微管蛋白的合成。,應(yīng)用：VLB用于急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌；VCR用于兒童急性淋巴細(xì)胞白血病。,鬼臼毒素類(lèi),依托泊苷etoposide,VP-16 替尼泊苷teniposide,VH-26 機(jī)制：抑制DNA拓?fù)涿?應(yīng)用：VP-16用睪丸癌及肺小細(xì)胞癌，VH-26用于兒童白血病,紫杉醇,Paclitaxel 機(jī)制：促進(jìn)微管蛋白聚合并抑制其解聚，從而影響紡錘體的功能。 應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性卵巢癌和乳腺癌。,三尖杉酯堿,機(jī)制：使核蛋白體分解，抑制蛋白質(zhì)合成起始階段。抑制有

12、絲分裂。周期非特異性藥。 應(yīng)用：急性粒細(xì)胞白血病。,三尖杉酯堿 高三尖杉酯堿,homoharringtonine,harringtonine,門(mén)冬酰胺酶,L-asparaginase L-asp 機(jī)制：水解門(mén)冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞缺乏門(mén)冬酰胺供應(yīng)，抑制其生長(zhǎng)。 應(yīng)用：急性淋巴細(xì)胞白血病。,第五節(jié) 激素類(lèi),激素與腫瘤關(guān)系早已為人們所注意。在動(dòng)物身上，用激素可誘發(fā)某些腫瘤。當(dāng)應(yīng)用另一些激素或抗激素時(shí)，體內(nèi)的激素平衡受影響，使腫瘤生長(zhǎng)所依賴的條件發(fā)生變化，腫瘤生長(zhǎng)可因子受抑制。,糖皮質(zhì)激素,抑制淋巴組織，使淋巴細(xì)胞溶解，用于急性淋巴細(xì)胞白血病和惡性淋巴瘤。,抑制下丘腦及垂體，減少促間質(zhì)細(xì)胞激素分泌，從而雄激素分泌，尚可直接雄激素。用于前列腺癌等。,已烯雌酚,強(qiáng)的松,雌激素,雄激素,抑制垂