1、頭頸部惡性腫瘤的規(guī)范化療,1,概述 鎖骨以上顱骨以外上皮來源的惡性腫瘤系頭頸部惡性腫瘤。頭頸部腫瘤的年均發(fā)病率為15.22/10萬， 頭頸部腫瘤是一組異質(zhì)性疾病，90%以上為鱗狀細(xì)胞癌，對放化療敏感。發(fā)病與煙、酒、EB/HPV感染關(guān)系密切，預(yù)后相對較好，治療需要兼顧保護(hù)器官及功能要求。 治療方案包括外科治療、放射治療、化學(xué)治療、分子靶向治療和其他治療，應(yīng)以綜合治療為主。,2,概述 頭頸部癌占全部惡性腫瘤的20-30%(國內(nèi))， 以鼻咽癌為常見，其次鼻腔及副鼻竇癌，喉癌占第三位 來源絕大多數(shù)是上皮源性，其中鱗癌約占80-90%，其次為腺 癌、肉瘤 頭頸部癌治愈率40%左右，治療效果以甲狀腺癌、腮

2、腺癌、 喉癌、鼻咽癌等治療效果好， 口咽癌、喉咽（下咽癌）最差,3,概述 規(guī)范化治療的概念：符合治療標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)范的治療叫做規(guī)范化治療。其主要依據(jù)：國家的相關(guān)法律、法規(guī)、醫(yī)學(xué)倫理；核心管理制度；政府管理部門或行業(yè)管理機(jī)構(gòu)制定的診療規(guī)范；藥物說明書、教科書、權(quán)威專著；權(quán)威指南；詢證醫(yī)學(xué)依據(jù)。,4,概述 規(guī)范化化療需要：1.病理診斷；2.知情同意；3.化療方案制定過程規(guī)范；4.方案選擇、藥物選擇和劑量規(guī)范，特別是適應(yīng)癥用藥；5.實(shí)施過程規(guī)范；6.療效評估規(guī)范；7.隨訪。,5,概述 對于頭頸部的惡性腫瘤的規(guī)范化療：強(qiáng)調(diào)多學(xué)科綜合治療，化療在其綜合治療中起非常重要的作用。不同的治療模式和化療方案效果不同，

3、應(yīng)根據(jù)情況選擇正確的治療。同步放化療在局部晚期頭頸部鱗癌的治療中有明顯優(yōu)勢，順鉑單藥或含順鉑方案是公認(rèn)有效方案，化療結(jié)合分子靶向治療有更好的前景。規(guī)范化療是保障其治療獲益和安全的基礎(chǔ)。,6,治療策略 綜合治療(手術(shù)、放療、化療) 近20年，手術(shù)、放射技術(shù)有很大提高，但所有頭頸部癌的 長期生存率沒有明顯改善 原因診斷時(shí)絕大多數(shù)（70-80%）屬晚期，手術(shù)和放療仍有 50-60%局部復(fù)發(fā)，20-30%遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 因此應(yīng)用有效的全身治療將是改善頭頸部癌的重要策略,7,治療原則（一） 1 . 根據(jù)腫瘤的病理類型，原發(fā)部位、臨床分期以及 全身狀況確定治療原則，目的在于提高治愈率的 同時(shí)改善生活質(zhì)量 2 .

4、 早期病人采用手術(shù)或放療，盡可能保留器官及其 功能，進(jìn)行必要的修補(bǔ)術(shù) 3 . 中晚期病人應(yīng)進(jìn)行多學(xué)科綜合治療，如放射加手 術(shù)加化療，晚期病人以全身治療為主，必 要時(shí)采用放療或手術(shù)減癥治療,8,治療原則 (二) 4 . 局部晚期頭頸部癌采用術(shù)前或放療前化療，待腫瘤縮小后 進(jìn)行局部治療 5 . 生物治療包括干擾素和白介素-2等處于實(shí)驗(yàn)和臨床研究階 段，對某些腫瘤有效 6 . 對癥支持治療，頭頸部器官腔道密集，易于發(fā)生感染和 道阻塞，及時(shí)處理有利于改善病人生活質(zhì)量,9,化療適應(yīng)癥 1 . 局部晚期術(shù)前或放療前治療 2 . 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移頭頸部癌 3 . 低分化或未分化鱗癌、腺癌、分化度 差的肉瘤類的術(shù)后或

5、放療后的輔助治療,10,方 法 1 . 全身治療 2 . 介入治療 用于局部晚期病人， 經(jīng)頸動(dòng)脈注入化療藥,11,姑息化療 頭頸鱗癌 手術(shù)、放療等局部治療后，5年內(nèi)有 約30-50% 死于復(fù)發(fā)，20-40%死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。 復(fù)發(fā) 、轉(zhuǎn)移的晚期 患者不治療中位生存大 約6個(gè)月，若化療達(dá)CR生存可能延長1倍左右,12,單藥治療（一） 5-FU 、MTX （甲氨蝶呤）、BLM （博萊霉素）CTX（ 環(huán)磷酰氮）、ADM （阿霉素）、VLB （長春堿）、DDP （順鉑）、CBP（卡鉑） 有效率15-30% CR率5% 緩解期短 中位緩解期3-5個(gè)月 中位生存6個(gè)月,13,單藥治療（二） DDP 為最有效的

6、藥物 有效率27-40%，緩解期6個(gè)月 CBP可替代DDP 有效率14-28% 中位緩解期3-5個(gè)月 90年代新藥 IFO Taxol 泰素帝 NVB 健擇 Topotecan,14,Single Agents in Recurrent Cancer Agent No of Evaluable Patients Overall Response Methotrexate 988 31 Bleomycin 347 21 Cisplatin 288 28 5-Flurouracil 118 15,15,單藥治療（三） 新藥 NVB : 30 mg/m2 RR16-32% 中位緩解期5.8月。 Ta

7、xol: 250mg/m2 滴注 24 小時(shí)+G-GSF RR37%-40% 中位緩解期4.5月 中位生存期9月 一年生存率33%,16,單藥治療（四） 新藥: Docetaxel: Docetaxel 100 mg/m2 每3周重復(fù)一次 RR32%-45%（CR率 5%-14%） 中位緩解期 5-6.5月 Gemcitabine: 800mg/m2 或1250 mg/m2 RR 13% IFO: 8g/m2 + Mensa RR 25-33%,17,聯(lián)合化療（一） 主要是含DDP和不含DDP的方案 含DDP的方案優(yōu)于不含DDP的方案 最常用聯(lián)合化療方案為DDP+5FU DDP+5FU持續(xù)滴注

8、 RR32% CR 5%-15% 中位生存期6個(gè)月 1年生存率20%,18,聯(lián)合化療（二） DDP+5FU(PF)持續(xù)滴注有效率高于DDP+5FU bolus給藥 DDP+5FU+CF(PFL)較PF毒性增高，但RR和生 存率無區(qū)別 DDP+5FU+IFN亦未提高RR和生存率,19,聯(lián)合化療（三） DDP可用CBP替代，但DDP+5FU VS CBP+5FU RR為32% VS 21% 不含DDP的方案主要以MTX、BLM為基礎(chǔ)，也 可聯(lián)合IFO等藥物，療效不明顯優(yōu)于單藥，生存 期不延長,20,聯(lián)合化療（四） Taxol Taxol 200mg/m2 +DDP 75mg/m2 或135mg/m

9、2+DDP 75mg/m2 RR 34-44%, 1年生存率分別為28%和29%。 MD。Anderson: 一組52/53 另一組 50/56 Recurrent or metastatic 1. Taxol 175mg/m2 d1+IFO 1000mg/m2 d1-3+DDP 60mg/m2 d1 3-4周重復(fù) CR 17% RR58% 中位緩解期4.9 月, 中位生存期 8.8月, 1、2 年生存率分別為42%和18%. ANC 減少 3-4度 90%。 2. Taxol 175mg/m2 d1+IFO 1000mg/m2 d1-3+CBP AUC 6 d1 3-4周重復(fù) CR 16%

10、RR58% 比較 MD。Anderson 報(bào)道的 DDP+ 5FU CR 4-7% RR29-41% TIP和TIC 具前景，正嘗試用于局晚的新輔助化療,21,聯(lián)合化療（五） Docetaxel : EORTC 報(bào)道 n=44 locally advanced unresectable and/or metastatic Docetaxel 75mg/m2 + DDP 75mg/m2 CR 15% PR 39% RR 54% 1999 歐洲會(huì)議的一組報(bào)道 n=48/53 locally advanced Docetaxel 75mg/m2 d1+5FU 750mg/m2 CIV d1-5 +

11、DDP 75mg/m2或 100mg/m2 RR 71%,22,聯(lián)合化療（六） NVB NVB+ DDP +5FU 聯(lián)合治療 51例 局部晚期初治 RR 75%、 CR 23%。 Gebbia et al : DDP 80mg/m2 d1+5FU 600mg/m2 d2-5 + NVB 25mg/m2 d2 、8 n=80例 Recurrent or metastatic CR 13%， PR 42% ， RR 55% 效果略優(yōu)于DDP+5FU的聯(lián)合化療方案,23,聯(lián)合化療（七） Gemcitabine Gemcitabine+DDP+Taxol 21例 CR1例（5%）， PR4例（19%）

12、 RR24%,24,聯(lián)合化療（八） 美國東部頭頸癌協(xié)作組采用三組治療晚期頭頸部腫瘤 DDP+MTX+BLM+VCR DDP+5FU 單劑DDP 顯示聯(lián)合組比單劑DDP有效率明顯高，但毒性亦正增加， 且無生存益處,25,Bio-Chemotherapy DDP + 5FU + IL-2 RR 35-55 % 意大利研究報(bào)道 （head and neck April 2001) DDP 100mg/m2 d1+5FU 1000mg/m2 Ci 96h IL-2 SQ 4.5 MIU d8-12 d15-19 every 3 weeks CR 26.6% RR53.3% CR中位緩解期 16.2月

13、PR 13.3月 總14月,26,綜合治療 1. 誘導(dǎo)化療或新輔助化療 2. 輔助化療 3. 同步化放療 4. 交替化放療,27,誘導(dǎo)化療(一) 優(yōu)點(diǎn) 1 . 手術(shù)或放療前腫瘤血液供應(yīng)和局部解剖尚未改變，從而可提 高藥物進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，增加療效。 2 . 清除微小轉(zhuǎn)移灶。 3 . 縮小腫瘤負(fù)荷，并降低分期，從而減少乏氧細(xì)胞數(shù)目，提高 腫瘤對放射敏感性，爭取到手術(shù)切除機(jī)會(huì)，甚至縮小手術(shù)范 圍可保留某些器官功能，以提高生活質(zhì)量。 4 . 初治，一般狀況好，從而可提高化療的療效，而且對化療有 較好的依從性和耐受性。,28,誘導(dǎo)化療(二) 缺點(diǎn) 1 . 化療延長了整個(gè)治療時(shí)間 2 費(fèi)用昂貴 3 . 取

14、得成功化療后，病人拒絕進(jìn)一步局部治療 4 . 影響后期姑息化療的療效 5 . 在一些隨機(jī)試驗(yàn)中誘導(dǎo)化療對生存率沒有影響,29,誘導(dǎo)化療(三) 頭頸癌誘導(dǎo)化療方案 DDP 25mg/m2/d IV d1-5 5-FU 800mg/m2/d IV d2-5 CF 500mg/m2/d IV d1-6 28天一周期 共三周 90例 CR57% RR80% （Paul M.B. et al. Head and Neck. 1993;15:5）,30,誘導(dǎo)化療(四) Phase II studies with induction chemotherapy Drug dose and No of % Re

15、sponse Duration of schedule Patients rate(CR) survival DDP 100mg/m2d1 42III 80(31) 37%3years 5FU 1000mg/m2CId1-5 76IV DDP 25mg/m2d1-4 19III 78(49) 61%24months 5FU1000mg/m2d1-4 60IV DDP100mg/m2d1 31III-IV 3(31) larynx44% BLM15u/m2CId1-3 hypopharynx 28% 5FU1000mg/m2CId1-4 oropharynx 22% DDP25mg/m2CId1

16、-5 12III 80(57) NS 5FU800mg/m2CId2-6 78I CF500mg/m2CId2-6,31,誘導(dǎo)化療(五) Veteran Affairo Laryngeal 研究組報(bào)道： 可切除的喉癌332例隨機(jī)分為2組 1. 誘導(dǎo)化療+放療或手術(shù)。 2. 手術(shù)+放療。 結(jié)果：2周期誘導(dǎo)化療后有效率86%（CR31%。PR54%） 兩組2年生存率均為68%，化療組顯示高局部復(fù)發(fā) 率和低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,喉保護(hù)率為64%。,32,誘導(dǎo)化療(六) Paccagnella reported: 237 pt 先前未治 III and IV 隨機(jī)分為：1. 化療-手術(shù)-放療(或手術(shù)或放療)

17、2 . 手術(shù)-放療(或手術(shù)或放療) 化療方案: DDP 100mg/m2 d1 5FU 1000mg/m2 d1-5 iv CI 21d重復(fù) 共4周期 結(jié)果: 3 年總無病生存率無不同分別為29%和30% 但不能手術(shù)病人: 化療-放療vs單放療 局部控制率為44%vs33%(P0.05) 3年無病生存率為24%vs10%(P0.05) 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為14vs38%(P0.05),33,誘導(dǎo)化療(七) Veterans Affair Laryngeal cancer study group報(bào)告 （Radiother Oncol:43(1) 1997） 461例頭頸部惡性腫瘤隨機(jī)分為： 1. 放療或

18、手術(shù)加放療（標(biāo)準(zhǔn)治療組） 2. 誘導(dǎo)化療隨后放療或手術(shù)加放療（誘導(dǎo)化療組） 誘導(dǎo)化療采用 DDP 100mg/m2 d1 5Fu 1g/m2/d 持續(xù)120小時(shí)輸注 結(jié)果:誘導(dǎo)化療組和標(biāo)準(zhǔn)組有效率分別為71%和60% （P0.05） 誘導(dǎo)化療未能改善長期生存。,34,誘導(dǎo)化療 (八) 新的誘導(dǎo)化療方案 Seminars in oncology 27 4 suppl 8 2000 pp 13-24 US Posner MR et al: TPF-5 方案 TPF-4 方案 T 25-60mg/m2 d1 T 60mg/m2 d1 P 25mg/m2 d1-5 P 31. 25mg/m2 d1-4

19、 F 700mg/m2 CIV d2-5 F 700mg/m2 CIV d2-5 28天重復(fù) 21天重復(fù)TPF-5 方案 TPF 方案 T 75mg/m2 d1 P 75mg/m2 或 100mg/m2 d1 F 1000mg/m2 CIV d1-4 21天重復(fù),35,RR TPF TPF-4 TPF-5 PFL n=23 n=30 n=40 CR(%) 14(61) 19(63) 17(40) PR(%) 9(39) 9(30) 22(53) CR+PR(%) 23(100) 28(93) 40(93) CR at primary site(%) 86 72 69 Overall survi

20、val 78(3-yr) 83(2-yr) 52(5-yr) Disease free survival(%) 78(3-yr) 53(2-yr) 51(5-yr) 結(jié)論: TPF較 PF或PFL 療效更高且毒性相當(dāng), 頗具前途,36,誘導(dǎo)化療(九) 綜合多組誘導(dǎo)化療的結(jié)果顯示： RR可達(dá)60-100%，CR可達(dá)31-63% PF或PFL方案可考慮作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案，TPF或TPFL方案 是否優(yōu)于PF或PFL方案尚需進(jìn)一步研究。 有作者認(rèn)為誘導(dǎo)化療對于喉及下咽癌具有明顯的保留發(fā)音， 吞咽等正常功能，給病人比較滿意的生存質(zhì)量的作用， 但多組隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果均顯示誘導(dǎo)化療與單用外科和放療 的標(biāo)準(zhǔn)治療所

21、達(dá)到的生存率相比并無改變。 對不可切除病例是否改善生存亦尚待進(jìn)一步的研究。,37,輔助化療（一） 適應(yīng)癥: 高危病人 高危: 切緣陽性或腫瘤周圍切除不足 二個(gè)或二個(gè)以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 包膜外浸潤 方案: DDP+5FU 組合 輔助化療頭頸部惡性腫瘤中其確實(shí)作用尚有待于進(jìn)一步證實(shí),38,輔助化療（二） 美國學(xué)者報(bào)告： 448例術(shù)后病人 隨機(jī)分為： 術(shù)后放療組 術(shù)后化療放療組 結(jié)果：隨訪4年，顯示高危組病人（包括切緣不凈， 多發(fā)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和包膜外侵犯）術(shù)后化療局部 控制率及生存率均明顯提高， 而對低危組病 術(shù)后輔助化療無益處。,39,同步化放療（一） 目的：提高局部控制率，降低放射野外的微小轉(zhuǎn)移

22、， 同步化療中化療能減少放射局域內(nèi)腫瘤細(xì)胞的 數(shù)目，改善血液供應(yīng)，減少乏氧細(xì)胞，增加 放射敏感性。,40,同步化放療（二） 1. 放療同步進(jìn)行的單一藥物有DDP、5Fu、MTX、HU、BLM 和新藥Taxol、Taxotere、NVB。 2. 化放療同時(shí)進(jìn)行有增加毒副作用危險(xiǎn)，需減少化療藥 物劑量或采用分段放療 3. 對于可切除的喉及下咽癌，同時(shí)化放療可作為保護(hù)喉 功能的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，而對不能切除的喉及下咽癌， 予同時(shí)化放療可改善局部控制率和總生存率。,41,同步化放療（三） 1單藥化療+放療 Sanchiz等報(bào)道 N=577例局部晚期頭頸癌病人 隨機(jī)對比 5-FU+放療VS單用放療 兩組無疾

23、病進(jìn)展生存率分別為37%和17% （P0.001） 總生存率分別為42%和17%（P0.001）,42,同步化放療（四） 1單藥化療+放療 美國放射腫瘤治療組 124例 不能手術(shù)的頭頸部惡性腫瘤 放療+DDP100mg/m2 第1、22、24天 靜脈輸注 CR率71% 4年生存率43%， 局部控制率和總生存率較歷史對照組明顯改善,43,同步化放療（五） 2 聯(lián)合化療 德國Wendt等 277例 不能切除的晚期頭頸癌 隨機(jī)分別采用單用放療 VS 放療+聯(lián)合化療 DDP60mg/m2+5Fu350mg/m2/d+CF100mg/m2/d， 所有藥物均96小時(shí)持續(xù)靜脈滴注 結(jié)果： 聯(lián)合組 VS 單放

24、組 3年總生存率 48% 24% （P0.0003） 局部控制率 36% 17% （P0.004）,44,同步化放療（六） 法國J.Bonillet和美國 D.C.Hsiung-Stripp進(jìn)行了相似的臨床研究 局部晚期不能手術(shù) 泰素+卡鉑誘導(dǎo)化療2個(gè)周期然后泰素每周應(yīng)用1-2次 同時(shí)進(jìn)行經(jīng)典的每周5天的放療 結(jié)果：放化療的主要毒性是粘膜炎（2-3度100%） 病理CR72%（法國），CR率（T4、T2-3）分別為60%和96%（美 國） 18個(gè)月生存率45%（法國） 無病生存率（T4、T2-3）分別為47%和88%（美國） 以上結(jié)果均顯示局部晚期頭頸部癌同時(shí)化放療 可改善局部控制率和總生存率

25、。,45,同步化放療（七） 結(jié)論: 同時(shí)化放療治療局部晚期不能手術(shù)的頭頸部癌的近期有效率可達(dá)75%- 100%,2年生存率35%-45%. 多數(shù)方案具有較好耐受性,雖然最佳的化療方案和劑量還不清楚,尚無標(biāo)準(zhǔn)的化放療方案,但是以泰素為主的方案和一些新藥方案都顯示很高的療效. 同時(shí)放療中多藥聯(lián)合化療較單藥化療有明顯益處. 同時(shí)化放療可改善局部控制率和總生存率,有明顯的生存益處,46,交替化放療(一) 已有一些臨床試驗(yàn)對于交替化放療與單用放 的效果進(jìn)行了對比研究。 Merlano對157例和期頭頸部腫瘤 采用放療與化療（5Fu+DDP）交替治療， 顯示交替治療較單一放療能增加局部控制率和 延長1倍的

26、生存期。,47,交替化放療(二) 一組報(bào)告:采用連續(xù)靜脈輸注5Fu200mg/m2/天+DDP20mg/m2/天 和放療交替與單獨(dú)放療對比研究， 結(jié)果：交替組3年生存率41%，單放組23%（P0.05） CR率交替組34%，單放組17%（P0.05） 局部失敗率亦顯示單放組明顯高。,48,2000 Lancet 355 March 18 949-955 總結(jié) 1965-1993 年 63 randomised trial meta-analysis 10741 病人 Trial category A bsolute benefit At 2yr At 5 yr p值 Adjuvant 1% 1

27、% 0.35 Neoadjuvant 2% 2% 0.38 Concomitant 7% 8 % 0.0001 Total 4% 4% 0.0001,49,結(jié)論: 同時(shí)放療中多藥聯(lián)合化療較單藥化療有明顯益處 另外 尚無標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)化放療方案被確定 輔助化療和新輔助化療不推薦作為臨床研究外的常規(guī)治療,50,動(dòng)脈灌注化療(一) 動(dòng)脈灌注常用的藥物有MTX、5Fu、MMC、ADM和DDP，可 單一用藥，亦可聯(lián)合用藥，聯(lián)合用藥常有更重的毒性。 Carter等回顧了連續(xù)動(dòng)脈灌注MTX的文獻(xiàn)，在全部340例中，RR53%，與全身用藥療效相似，并不優(yōu)于全身化療。,51,動(dòng)脈灌注化療(二) Imai報(bào)道: 治療

28、26例， 采用DDP50mg/m2+ CBDCA300mg/m2動(dòng)脈灌注第1-5天/每4周， 顯示總有效率96%（CR50%+PR46%） 無嚴(yán)重不良反應(yīng)。,52,動(dòng)脈灌注化療(三) Weisman報(bào)告 采用高劑量DDP150mg/m2/4周動(dòng)脈灌注與同時(shí)放療 治療22例N2和N3頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的頭頸部腫瘤 顯示 原發(fā)部位CR21/22（95.4%） 頸淋巴結(jié)CR17/22(77.3%),PR4/22(18.1%) 3年總生存率76.2%9.3% 5年總生存率49.4%14%,53,鼻咽癌(一) 90%為低分化鱗癌和未分化癌 主要治療手段是放射治療，外科治療對初治的鼻咽癌患者是不適宜的 單純放射治療的5年生存率為50-60%，5年累積復(fù)發(fā)率20-30%，5年累積 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率20-25%。 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的鼻咽癌聯(lián)合化療有較高的緩解率，DDP+5FU RR為 50-91%。 運(yùn)用多種綜合治療方法，已顯示部分轉(zhuǎn)移的鼻咽癌能長期生存， 1.62-9%.,54,鼻咽癌(二) 轉(zhuǎn)移鼻咽癌的綜合治療可采用以下原則: 轉(zhuǎn)移鼻咽癌 - 聯(lián)合化療-緩解 -少部分骨轉(zhuǎn)移-轉(zhuǎn)移