1、SAPHO綜合征,中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院風濕免疫科 王嘉凱,1986年Chamot等總結(jié)了85例病例后首次 提出SAPHO（滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎）綜合征(synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteomyelitis syndrome)的概念。SAPHO綜合征是一種少見的累及皮膚和骨關(guān)節(jié)的慢性無菌性炎癥。主要表現(xiàn)為滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥厚、骨炎。,概述,多為青年或中年發(fā)病。 男女比例接近，女性略多于男性患者。 大部分病例為自限性，疾病平均持續(xù)約4-5年。 本病國外報道較多，國內(nèi)報道少見。確切發(fā)病率不詳，約為1/10000。,流行病學

2、,SAPHO綜合征的皮膚病變發(fā)病率為20%-60% 主要表現(xiàn)為銀屑病、重度痤瘡及化膿性汗腺炎。 特征性的病變是掌跖膿皰病、爆發(fā)性痤瘡和膿皰性銀屑病等。,臨床表現(xiàn)-皮膚病變,銀屑?。耗摪捫糟y屑病及掌跖膿皰病 痤瘡：聚合性痤瘡、爆發(fā)性痤瘡及毛囊閉塞三聯(lián)征。 化膿性汗腺炎。,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),男性患者中痤瘡發(fā)生率高，而女性患者以掌跖膿皰病較為常見。 兒童的皮膚病較成年人少見。 不到1/4的病例骨關(guān)節(jié)病變與皮膚病變同時發(fā)生，約60%的病例骨關(guān)節(jié)病變早于皮膚病變，時限一般2年，甚至相差20-38年。,掌跖膿皰病,掌跖膿皰病,臨床表現(xiàn)-骨關(guān)節(jié)病變,90%的SAPHO綜合征患者出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)病， 多表現(xiàn)為肌肉

3、和骨骼疼痛及活動受限，可 累及中軸骨及外周骨，主要表現(xiàn)為滑膜炎 、骨肥厚和骨炎。 骨炎常累及骨皮質(zhì)、骨髓腔或者同時累及 兩者，但是典型病變是累及胸骨上端，鎖 骨內(nèi)端及第一對肋軟骨的骨質(zhì)硬化和骨肥 厚。,臨床表現(xiàn),成人受累骨主要是肋胸鎖骨，其次是脊柱、骨盆、長骨，骼骨和下頜骨少見。 兒童最易累及長骨干髓端，其次是前上胸壁和脊柱。 有的患者會出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)炎，但與血清性脊椎關(guān)節(jié)病不同的是，患者常單側(cè)發(fā)病。,（1）慢性復發(fā)性多發(fā)性骨髓炎(CRMO) 該類型約占50%，好轉(zhuǎn)和惡化交替而無緩解，病程在2.520年。 特征性病變部位包括鎖骨、胸骨、層狀骨、盆骨、脊柱。 尤以鎖骨的原發(fā)性慢性骨髓炎具其特征性，

4、通常為單灶性損害。 一半以上的患者表現(xiàn)為前胸壁(ACW)綜合征，即胸骨和周圍關(guān)節(jié)炎癥。 骨盆病變可導致髖關(guān)節(jié)疼痛和活動障礙。 中軸型CRMO為累及一個或多個椎體無菌性脊柱炎，其次是椎間盤炎。骨旁和椎骨周圍軟組織炎癥水腫可引起并發(fā)癥。脊柱炎可引起骨折。 下頜骨也可能受累，表現(xiàn)為損毀性面容伴腫脹，可為單灶性。,臨床亞型,（1）慢性復發(fā)性多發(fā)性骨髓炎(CRMO) 皮膚病變可表現(xiàn)為掌跖膿皰病、痤瘡。前者在成年人較為多見，兒童、少年少見;后者絕大多數(shù)出現(xiàn)在青少年。,臨床亞型,（2）膿皰性骨肥厚脊柱關(guān)節(jié)病(PPHS) 該類型約占25%，多發(fā)生于成人人群，HLA-B27陽性率不高。 以骨質(zhì)附近結(jié)締組織炎癥為

5、特征。 該病病程持久、慢性化，青春期后疾病可能明顯活動、進展，活動期可持續(xù)數(shù)十年，活動期過后可能自愈。 可遺有畸形及功能障礙。 鑒于存在中軸關(guān)節(jié)、骶髂關(guān)節(jié)受累，與血清陰件脊柱關(guān)節(jié)病有類似之處。但其病變特點仍在于胸骨、鎖骨、肋骨的改變及皮膚膿皰瘡。,臨床亞型,（2）膿皰性骨肥厚脊柱關(guān)節(jié)病(PPHS) 骨關(guān)節(jié)病變主要累及胸骨、鎖骨、肋骨、脊柱、骶髂關(guān)節(jié)。 皮膚膿皰病主要表現(xiàn)在掌跖部，可能與骶髂關(guān)節(jié)炎相關(guān)。 胸肋鎖骨：局部疼痛、軟組織腫脹，鎖骨增大，肋鎖韌帶的骨化，漸出現(xiàn)鎖骨、胸骨各關(guān)節(jié)間隙變窄乃至骨性融合。上部肋軟骨明顯骨化，病變的范圍逐漸擴大。可壓迫周圍神經(jīng)、鎖骨下靜脈。脊柱及骶髂關(guān)節(jié)：主要表現(xiàn)

6、為脊柱韌帶或脊柱旁韌帶骨化，椎體終板侵蝕、硬化，椎間隙變窄，椎體楔形變。骶髂關(guān)節(jié)多為單側(cè)受累，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)破壞，關(guān)節(jié)間隙變窄、消失，鄰近的髂骨有硬化，影響關(guān)節(jié)功能，造成疼痛、步態(tài)異常、步行困難等。 皮膚病變以膿皰瘡為主。可見巨大的水皰樣皮損。內(nèi)充滿液體，以手掌、足底最具特征性，病變部位伴表皮脫落和脫屑。,臨床亞型,（3）CRMO和PPHS不完全型 約占SAPHO綜合征的20%，具有CRMO、PPHS的部分表現(xiàn)，但變現(xiàn)不如前二者典型，可能處于疾病的早期，或?qū)儆诩膊〉念D挫型。 a）前胸壁綜合征(ACW)是CRMO的未分化型。 b）胸肋鎖骨肥厚癥(SCCH)綜合征是PPHS的未分化型。 c）痤瘡-脊柱

7、關(guān)節(jié)炎。 d）痤瘡-CRMO。,臨床亞型,（4）腸病變異型 與慢性炎癥性腸病(Crohn病或潰瘍性結(jié)腸炎)同時存在，表現(xiàn)與炎癥腸病性脊柱關(guān)節(jié)病相似。,臨床亞型,發(fā)病機制,遺傳學 感染 免疫學,遺傳學,HLA-B27：既往研究提示SAPHO中HLA-B27陽性率略高，但因與SPA診斷標準重疊，因此也有些研究提示與HLA-B27無相關(guān)性。 HLA-39/HLA-61有報道可能相關(guān) 易感基因位于18號染色體（LPIN2及NOD2）： LPIN2編碼脂質(zhì)2，參與調(diào)控多形核白細胞凋亡。 NOD2基因突變導致促炎性核轉(zhuǎn)錄因子-B對于細菌肽聚糖通路活性的異常免疫反應。,從病變骨骼樣本及膿皰疹中可分離低致病性

8、病原微生物，例如：金黃色葡萄球菌、副流感嗜血桿菌、蒼白螺旋體，特別是痤瘡丙酸桿菌，常被文獻提及，但陽性率不高。 細菌培養(yǎng)陽性患者血清IgA升高亦支持感染存在。 細菌培養(yǎng)陽性者抗生素治療有效。,感染,體液免疫反應亢進或低下 細胞免疫功能正?；蚩哼M IL-8及IL-18水平升高 尚未發(fā)現(xiàn)自身抗體包括RF,CCP及ANA 痤瘡丙酸桿菌感染影響體內(nèi)促炎癥反應，導致單核細胞、角化細胞、皮脂腺細胞及樹突細胞分泌IL-1、IL-8、IL-18、TNF-增多。,免疫學,實驗室檢查,尚無具有診斷意義的實驗室檢查指標。 ESR、CRP、補體C3C4正?；蛏?。 堿性磷酸酶正?；蛏?。 可出現(xiàn)血白細胞升高及貧血。

9、免疫球蛋白正常或升高（IgA）。 尚未找到特異性抗體。 30%抗核抗體輕度升高，RF多陰性。 4%-30%HLA-B27陽性（混入 SPA）。,病理檢查顯示，在急性期，病變以中性 粒細胞浸潤為主，骨和皮膚呈非特異性 炎癥，隨著病情發(fā)展，病變表現(xiàn)為淋巴 細胞為主的炎癥，而疾病中后期時，病 變則表現(xiàn)出明顯的骨髓纖維化。,病理,影像學表現(xiàn),SAHPO綜合征的影像學表現(xiàn)主要包括溶骨性骨炎、 骨質(zhì)增生、骨硬化。 溶骨性骨炎通常表現(xiàn)為伴有纖維化的骨硬化。 骨質(zhì)增生是本病的特征性變化，特點是慢性骨膜反 應和皮質(zhì)增厚，最終導致骨性肥大。 原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎或相鄰骨的骨關(guān)節(jié)炎常常導致關(guān)節(jié) 侵蝕性改變。 脊柱、骶髂關(guān)

10、節(jié)等部位可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞，關(guān)節(jié)間隙 變狹窄。,X線片（頸胸腰DR正側(cè)位、骨盆DR） CT平掃（頸胸腰椎體CT、骶髂關(guān)節(jié)CT） 3D-CT（胸鎖關(guān)節(jié)、下頜3D-CT） 核磁共振（骶髂關(guān)節(jié)MRI） 同位素骨掃描（骨ECT） 18F-FDG PET/CT,影像學檢查,早期病變，X線片可僅表現(xiàn)為正?；蚶哝i韌帶骨 化或其附著點處骨破壞及軟組織腫脹；疾病晚期 ，X線片可出現(xiàn)肋軟骨骨化，肋鎖骨骨肥厚等。 CT及磁共振檢查對本病滑膜炎和骨炎的早期診斷 優(yōu)于X線片檢查，有助于定位病灶及早期發(fā)現(xiàn)周圍 軟組織病變，卻不能將SAPHO綜合征與骨髓炎及 惡性腫瘤骨病變相鑒別。,影像學檢查,同位素骨掃描對SAPHO綜合征診

11、斷尤為重要，可以早期探測受累骨組織,“飛燕征”或“牛頭征”（同位素示蹤劑在胸肋鎖骨雙側(cè)較對稱區(qū)域放射性濃聚）可提示胸肋鎖骨骨代謝活躍，是本病影像學特征性改變。 （敏感性高，特異性低）,影像學檢查,氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射型計算機 斷層掃描（18F-FDG PET/CT）全身 顯像同樣顯示胸肋鎖骨區(qū)域或骶骼關(guān) 節(jié)部位放射性濃聚，提示病變區(qū)域葡 萄糖代謝亦增高。,影像學檢查,骨顯像因其高靈敏度的特點，易于發(fā)現(xiàn)其他影 像學檢查，包括PET-CT檢查陰性的病灶。 PET-CT有助于半定量分析炎癥反應的程度。 檢測ESR及CRP水平可對病灶進行動態(tài)監(jiān)測。 因此認為，PET-CT聯(lián)合骨顯像可作為SAPHO

12、 綜合征的可靠、無創(chuàng)的診斷方法，并可監(jiān)測疾 病的活度及早期療效評。,PET-CT聯(lián)合骨顯像,診斷標準,最常用：The criteria made by Kahn（Table 2） and the other by Benhamou(Table 4) 最準確：The criteria made by Kahn （Table 2） and modified in 2003(Table 3),Osteomyelitis Lymphoma Osteosarcoma Metastatic cancer Psoriatic arthritis Pagets disease Tietzes syndrome

13、 Sweets syndrome Only in children DIRA Majeed syndrome Ewings sarcoma Histiocytosis,鑒別診斷,治療,癥狀多樣，病因不明，病例稀少。 治療仍是挑戰(zhàn)，治療效果往往不佳，特別是皮膚病變。 無RCT等高等級循證醫(yī)學證據(jù)。,藥物治療 手術(shù) 中醫(yī)中藥,治療,藥物治療,NSAIDs（一線治療推薦） 抗感染治療（活檢組織培養(yǎng)陽性者有效：阿奇霉素、強力霉素、新諾明） 秋水仙堿 糖皮質(zhì)激素（局部注射或口服） 二膦酸鹽（唑來膦酸注射液） DMARDs（甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶：足量NSAIDs4周無效后加用） 以上治療對皮膚病變無效（口

14、服激素除外）,皮膚病變治療： 外用激素 補骨脂素+A段紫外線光化學療法 維甲素,藥物治療,Biological Treatments Anti-TNF agents Anti-IL-1 agents Anti-IL-12/23 p40 antibody Anti-IL-6 receptor antibody,藥物治療,Data for this review up to March 2014,Data for this review up to March 2014,infliximab,大多數(shù)報道有效，無論是骨骼或是皮膚受累，偶有PPP治療無效報告。 減量或延長應用間隔不能長期維持疾病緩解。 某些報告可能導致皮損加重。 adalimumab，etanercept，Anakinra均為有效的替代治療。,手術(shù)治療,大范圍切除手術(shù)（近端鎖骨/胸鎖關(guān)節(jié)切