1、浙江金華康恩貝生物制藥有限公司 2012年6月,埃索美拉唑鈉（鎂）及其制劑的開發(fā),目錄,1、立項背景和意義 2、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢 3、主要研發(fā)內(nèi)容、技術關鍵及主要創(chuàng)新點 4、項目預期目標 5、項目實施方案、技術路線 6、計劃進度安排 7、目前進展情況 8、經(jīng)費概算,1、立 項 背 景 和 意 義,消化性潰瘍屬于全球性多發(fā)常見病，在我國的發(fā)病率約占人口總數(shù)的10%。從國內(nèi)外市場銷售的比例來看，質(zhì)子泵抑制劑(拉唑類產(chǎn)品)一直在市場上占有主導地位。 自從阿斯利康推出注射用埃索美拉唑鈉及埃索美拉唑鎂腸溶片后，市場增長率非?？?，預計該品種全球具有160億180億美元的銷售規(guī)模，是一個能替代奧美拉

2、唑的又一個重磅炸彈的品種，同時也能預計在我國市場上也有著較好的表現(xiàn)。 目前國內(nèi)上市的有埃索美拉唑鎂腸溶片及注射用埃索美拉唑鈉兩種劑型，為阿斯利康的專利產(chǎn)品，其專利至2014年5月到期，并已進入國家醫(yī)保目錄，市場容量逐漸增大，越來越被醫(yī)生和病患者所接受。,1、立 項 背 景 和 意 義,公司現(xiàn)有主打產(chǎn)品金奧康（奧美拉唑腸溶微丸膠囊，2011年銷售收入達1.65億元，是浙江省名牌產(chǎn)品）。 埃索美拉唑作為公司后續(xù)梯隊品種，在研發(fā)上可部分利用奧美拉唑現(xiàn)有的具有知識產(chǎn)權的先進技術，具有很強的開發(fā)價值。 通過本課題的實施有助于進一步提高公司的產(chǎn)品優(yōu)勢及品種結(jié)構提升，達到可持續(xù)性發(fā)展的目標。,2、國內(nèi)外研究

3、現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢,目前國內(nèi)上市的有埃索美拉唑鎂腸溶片及注射用埃索美拉唑鈉兩種劑型，由原研廠家阿斯利康于2002年10月在國內(nèi)批準上市，商品名為“耐信”為阿斯利康的專利產(chǎn)品，其專利至2014年5月到期，并已進入國家醫(yī)保目錄。 目前正在注冊申請埃索美拉唑鈉及注射用埃索美拉唑鈉國內(nèi)廠家僅2家，未見有埃索美拉唑鎂及腸溶片的注冊申請。公司通過產(chǎn)學研合作方式，預計年底或明年初申請注冊，在研發(fā)進度上占有一定的優(yōu)勢。,3、研發(fā)內(nèi)容、技術關鍵及主要創(chuàng)新點-主要研發(fā)內(nèi)容,（1）埃索美拉唑鈉（鎂）合成工藝研究，利用現(xiàn)有專利技術生產(chǎn)硫 醚，再進行不對稱氧化及后處理工藝研究； （2）埃索美拉唑鈉（鎂）制劑工藝研究，特別是

4、先將埃索美拉唑鎂 經(jīng)有關輔料混合制成一定粒度的腸溶微丸后再壓片包衣的關鍵 技術的研究； （3）建立埃索美拉唑鈉（鎂）及其中間體質(zhì)量標準及檢測方法，建 立埃索美拉唑鈉（鎂）制劑質(zhì)量標準及檢測方法，質(zhì)量符合現(xiàn) 行美國藥典及阿斯利康進口藥口注冊標準； （4）按要求完成生物等效研究工作，申報生產(chǎn)； （5）獲SFDA藥品注冊批件和新藥證書，批量生產(chǎn)。,3、研發(fā)內(nèi)容、技術關鍵及主要創(chuàng)新點-關鍵技術,（1）以公司擁有自主知識產(chǎn)權的發(fā)明專利技術（專利號：ZL200610020206.6），以2-巰基1H-苯并咪唑與2-氯甲基吡啶鹽酸鹽為起始原料，進行縮合反應生產(chǎn)高質(zhì)量的中間體硫醚。 通過不對稱氧化工藝技術，由

5、硫醚合成埃索美拉唑鈉及鎂鹽，同時通過工藝改進及質(zhì)量研究對比，使產(chǎn)品與美國藥典及阿斯利康進口藥品標準一致。,3、研發(fā)內(nèi)容、技術關鍵及主要創(chuàng)新點-關鍵技術,（2）注射用埃索美拉唑鈉：在調(diào)研原研產(chǎn)品處方工前提下進行優(yōu)化，與原研產(chǎn)品進行質(zhì)量研究對比確定處方工藝，經(jīng)無菌過濾，灌裝，凍干而得成品。 （3）埃索美拉唑鎂腸溶片：在調(diào)研原研產(chǎn)品處方、工藝的同時進行技術優(yōu)化，關鍵解決制成一定粒度的腸溶微丸后壓片，并確保微丸壓片后不破碎的工藝技術的研究，與原研產(chǎn)品進行質(zhì)量研究對比，確定處方、工藝。進行規(guī)?；墓に囼炞C，確保與原研產(chǎn)品質(zhì)量一致。,3、研發(fā)內(nèi)容、技術關鍵及主要創(chuàng)新點-主要創(chuàng)新點,（1）、通過公司擁有自主

6、知識產(chǎn)權的發(fā)明專利技術，以2-巰基1H-苯并 咪唑與2-氯甲基吡啶鹽酸鹽為起始原料，進行縮合反應生產(chǎn)高質(zhì)量的 埃索美拉唑中間體硫醚。 （2）、采用不對稱氧化技術并優(yōu)化工藝參數(shù)得到純度較高的埃索美拉 唑，特別是在不對稱氧化后的后處理工序有創(chuàng)新。 （3）成鹽析晶：本工藝的成鹽析晶收率高且穩(wěn)定，可達60%以上；產(chǎn) 品純度高，一般單雜可小于0.2%，含量%大于99.5%。 （4）解決了通過原料藥與輔料的混合，在一定條件下制成一定粒度腸溶 微丸，可直接壓片并在壓片過程中腸溶微丸不破碎的關鍵技術。,4、項目預期目標,1、獲SFDA頒發(fā)的藥品注冊批件和新藥證書。 2、埃索美拉唑鈉（鎂鹽）原料藥生產(chǎn)能力各2噸

7、/年。 埃索美拉唑鈉注射劑生產(chǎn)能力1500萬瓶/年。 埃索美拉唑鎂腸溶片生產(chǎn)能力1500萬片/年。 3、項目完成后， 年銷售收入1000萬元，上繳稅收120萬元，利潤120萬元。,4、項目預期目標,4、產(chǎn)品質(zhì)量指標 （1）、產(chǎn)品質(zhì)量符合質(zhì)量符合現(xiàn)行美國藥典及阿斯利康進口藥口注冊標準及申報生產(chǎn)藥品質(zhì)量標準的要求； （2）、埃索美拉唑鈉及埃索美拉唑鎂總雜小于0.5%，異構體小于0.2%，其它雜質(zhì)小于0.1%； （3）、注射用埃索美拉唑鈉標示含量為97.0-109.0%,埃索美拉唑鎂腸溶片標示含量為90.0-110.0%；,5、項目實施方案,項目現(xiàn)進行小試工藝優(yōu)化，產(chǎn)品質(zhì)量研究、制備穩(wěn)定性樣品，生產(chǎn)

8、工藝的優(yōu)化研究，并根據(jù)各項研究結(jié)果，按照國家食品藥品監(jiān)督管理局有關申報生產(chǎn)的要求，完成相關研究和資料整理，在2015年1月前取得藥品注冊批件，之后通過產(chǎn)業(yè)化工作及市場開拓，取得較好的社會和經(jīng)濟效益。,5、技術路線,1、其合成路線如下： （3）、腸溶片的制劑技術，通過制成一定粒度的腸溶微丸后壓片，并確保微丸壓片后不破碎的工藝技術得到高質(zhì)量的埃索美拉唑鎂腸溶片。 （4）、注射用粉針劑采用與阿斯利康相同的輔料，考察關鍵參數(shù)如PH；結(jié)合埃鎂索拉唑鈉的理化性質(zhì)，優(yōu)化凍干參數(shù)，得到高質(zhì)量粉針產(chǎn)品。,6、計劃進度安排,2012年3月2012年4月，制備穩(wěn)定性樣品； 2012年11月，完成穩(wěn)定性研究，整理申報

9、資料，申報生產(chǎn)； 2014年2月，取得臨床研究（生物等效）批件； 2014年3月-2014年6月，完成生物等效性研究； 2014年7月，申報生產(chǎn)； 2015年取得藥品注冊批件。組織埃索美拉唑鈉（鎂）及制劑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)， 2015年12月組織驗收。,7、項目目前進展情況,1、項目已進行埃索美拉唑鈉（鎂）及注射用埃索美拉唑鈉合成工藝研究、處方工藝的研究，完成了中試放大工作，產(chǎn)品質(zhì)量指標美國藥典及進口藥品的標準。 2、正在進行穩(wěn)定性的考察，至目前在為止，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。 3、已完成埃索美拉唑鎂腸溶片小試處方工藝的研究，近期將進行中試放大工作。樣品的質(zhì)量指標達到美國藥典的要求及進口品的質(zhì)量水平。,8、項目研發(fā)費用（總費用1400萬元）,1、研發(fā)活動直接消耗的材料、燃料和動力費用 120萬 2、參與研發(fā)活動人員的工資、津貼和資金等費用 90萬 3、科研設備購置、試制和租賃費用 150萬 4、相關的軟件、專利權、非專利技術無形資產(chǎn)攤銷費用 10萬 5、相關的儀器設備折舊費用 80萬 6、模具、工藝裝備開發(fā)、測試化驗加工等費用 80萬 7、與研發(fā)活動相關的論證、咨詢、驗收等費用 10萬 8、與研發(fā)活動相關的其它費用 30萬 9、委托