1、分子靶向抗腫瘤藥物，所謂靶向治療就是使藥物瞄準(zhǔn)腫瘤部位，長時(shí)間保持在相對(duì)較高的濃度，并提高其對(duì)腫瘤的致死性，但對(duì)正常組織和細(xì)胞的影響很小。分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學(xué)的基礎(chǔ)上，以腫瘤相關(guān)特異性分子為靶點(diǎn)。目前，腫瘤生物靶向治療有三個(gè)靶點(diǎn)：細(xì)胞生長因子受體、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和新生血管。分子靶向、細(xì)胞毒性分子靶向腫瘤藥物、2011、2013、格列衛(wèi)、易瑞沙、阿瓦斯丁、抗腫瘤藥物市場(chǎng)結(jié)構(gòu)及其變化趨勢(shì)、全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)結(jié)構(gòu)(2004年)、分子靶向藥物銷售額2010年為325億美元，2013年為485億美元，未來十年將增至60億美元。 腫瘤血管生成細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞周期的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，分子靶向抗腫瘤

2、藥物的主要分類，凋亡DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)的泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)的表觀遺傳修飾，腫瘤代謝的腫瘤疫苗，蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路MAPK信號(hào)通路，分子靶向藥物的靶向和作用環(huán)節(jié)，已上市的分子靶向藥物，1。 非小細(xì)胞肺癌：吉非替尼，埃羅替尼，恩多，貝伐單抗2。乳腺癌：赫賽汀3。結(jié)直腸癌：西妥昔單抗，帕尼替尼，尼妥珠單抗，Bevacizumab 4。胃腸道間質(zhì)瘤：伊馬替尼，舒尼替尼，埃羅替尼5。肝細(xì)胞癌：索拉非尼6。腎癌：舒尼替尼、索拉非尼、貝伐單抗等。7.胰腺癌：埃羅替尼，舒尼替尼8。頭頸部腫瘤：西妥昔單抗，尼妥珠單抗9。淋巴瘤：利妥昔單抗10。1.靶

3、向EGFR信號(hào)通路抑制劑吉非替尼、埃羅替尼、西妥昔單抗、帕尼替尼、尼莫通單抗2。靶向血管內(nèi)皮生長因子，血小板衍生生長因子受體途徑抑制劑索拉非尼，舒尼替尼，萬德他尼韋西珠單抗3。Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼，達(dá)沙替尼，尼洛替尼4。靶向CD20、CD52單克隆抗體：5。靶向HER-2抑制劑：赫賽汀6。mTOR途徑抑制劑：Texilomox，依維莫司，靶向治療藥物分類，靶向腫瘤新生血管形成的藥物，靶向生長因子或生長因子受體的藥物，靶向細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物，多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，1。針對(duì)腫瘤新生血管的藥物分類：抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移的抗血管內(nèi)皮生長因子抗體、抗血管內(nèi)皮生長因子受體抗體、內(nèi)皮

4、抑素和血管抑素是煙堿類衍生物。腫瘤壞死因子470作為血管抑制劑，抑制內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，尤其是血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長因子受體基因(F1t-l/KDR)的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管生成?；|(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)作用于血管基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，根據(jù)腫瘤新生血管藥物的特點(diǎn)，緩解期尚不明確；由于內(nèi)皮細(xì)胞基因的穩(wěn)定性，可反復(fù)治療多療程；抗血管生成治療可能對(duì)乳腺癌的所有階段都有效，但它最適合那些原發(fā)灶小或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移血供豐富的患者；使用多種抗血管生成藥物，使用優(yōu)化的給藥方案，從多方面抑制靶分子；結(jié)合傳統(tǒng)的放療和化療，可以達(dá)到最佳的治療效果。阿瓦斯丁(貝伐單抗)和阿瓦斯丁(貝伐單

5、抗，阿瓦斯丁)是重組人源化單克隆抗體。2004年2月26日被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，這是美國第一個(gè)批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。體內(nèi)和體外檢測(cè)系統(tǒng)證實(shí)，IgG1抗體可與人血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合并阻斷其生物活性。，ARTIST研究(BO20696)，阿瓦斯丁和伊立替康一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，隨機(jī)對(duì)照，開放多中心三期研究，評(píng)價(jià)阿瓦斯丁聯(lián)合伊立替康/5-氟尿嘧啶/葉酸和伊立替康/5-氟尿嘧啶/葉酸作為中國轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者一線治療的有效性和安全性。研究設(shè)計(jì)，先前未治療的mcrc (n=214)，mifl (n=72)，bvmifl (n=142)，PD，PD，mifl :伊立替康，125mg/m

6、2，靜脈滴注亞葉酸90分鐘，20mg/m2，靜脈注射靜脈滴注68小時(shí)qw4，每6周重復(fù)治療一次，直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展/死亡或不耐受的毒性反應(yīng)，BV: Avastin，5mg/kg，靜脈滴注，q2w，多中心，230主要療效終點(diǎn)：6個(gè)月無進(jìn)展生存率，次要療效終點(diǎn)：總生存期、13.4個(gè)月、18.7個(gè)月、BV MIFIL、MIFIL，次要療效終點(diǎn)：客觀緩解率、17.2%、35.3%，p=0.013，次要療效終點(diǎn)：緩解期、阿瓦斯丁聯(lián)合化療一線治療中國人群轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌：無進(jìn)展生存期顯著延長(8.3m vs 4.2m，p0.001)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低56%(HR=0.44)；6個(gè)月無進(jìn)展生存率顯著提高(

7、62.662.6%對(duì)25.0%，p 0.001)；)?？偞婊顣r(shí)間延長了5個(gè)月(18.7米對(duì)13.4米，P=0.014)。目標(biāo)緩解率增加了一倍(35.3%對(duì)17.2%，p=0.013)，已知的化療相關(guān)毒性略有增加，這可以部分解釋為聯(lián)合治療組的治療時(shí)間更長，化療累積劑量更高。對(duì)不良事件給予了特別關(guān)注，包括高血壓、蛋白尿、出血和動(dòng)脈/靜脈血栓栓塞的發(fā)病率增加，但三級(jí)及以上的不良事件很少，臨床上容易處理。胃腸道穿孔和瘺很少見，無傷口愈合并發(fā)癥，且充血性心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。恩度是一項(xiàng)治療非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)，并對(duì)兩組的療效進(jìn)行了比較(493例)。1.小分子酪氨酸激酶抑制劑(TK

8、I)蛋白酪氨酸激酶(TK)是一種蛋白酪氨酸殘基磷酸化酶。它能催化磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到許多重要的蛋白酪氨酸殘基上并使其磷酸化，從而激活各種底物酶，通過一系列生物學(xué)效應(yīng)影響細(xì)胞增殖和分化。TK的過度表達(dá)與腫瘤的形成有關(guān)。因此，TK已成為抗癌藥物最重要的靶點(diǎn)之一。靶向細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物(小分子化合物)、天然TK抑制劑、erbstatin、lavedustin(目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于腫瘤治療的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑):伊馬替尼(商品名：Gleevec、Glievec)2002年主要用于治療慢性粒細(xì)胞白血病和胃腸道間質(zhì)瘤。吉非替尼(IRESSA)是2003年發(fā)現(xiàn)的一種強(qiáng)效EGFR酪氨酸激酶抑制劑，主要用于治療晚期非小

9、細(xì)胞肺癌。二期研究對(duì)化療后耐藥的乳腺癌患者有一定的效果。伊洛替尼可以選擇性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶，減少EGFR自磷酸化，主要用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。蘇泰輝瑞，2006，TK抑制劑市場(chǎng)概述，GIST的基礎(chǔ)分子生物學(xué)，c-KIT原癌基因，轉(zhuǎn)錄，翻譯，c-KIT蛋白，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)底物的磷酸化過程，形成具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，刺激細(xì)胞增殖和提高細(xì)胞活力，格列衛(wèi)-伊馬替尼治療GIST，外科治療，放療，化療，伊馬替尼靶向治療，化學(xué)結(jié)構(gòu)式， 官方產(chǎn)品名稱：甲磺酸伊馬替尼化學(xué)名稱：4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶基-2-嘧啶基氨基-苯基-苯甲酰胺

10、甲烷磺酸鹽4-(4-甲基-1)-甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯胺甲烷磺酸商品名：Glivec，伊馬替尼治療晚期胃腸道間質(zhì)瘤的臨床研究，* 400毫克聯(lián)合800毫克，伊馬替尼的臨床研究一些消化道出血主要是由腫瘤壞死、吉非替尼(Iressa)、吉非替尼(Iressa)、抗凋亡、PI3-K、表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)、EGFR-TK、EGFR、配體、ras、RAF、SOS、grb2、PTEN、Akt、STAT3、MEK、基因轉(zhuǎn)錄、DNA、myc、myc、cyclind1、junfos、p、MAPK、PY、吉非替尼(Iressa)3360表皮生長因子受

11、體酪氨酸激酶(EGF)引起的日本2002年7月澳大利亞2003年4月美國2003年5月等超過80，000名患者在日本接受了易瑞沙治療。(截至2004年12月)主要用于晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的二線治療、易瑞沙和EGFR突變陽性患者(EGFR-TKI)的一線治療。目前，整個(gè)非小細(xì)胞肺癌的分類基礎(chǔ)已經(jīng)從腺癌和鱗狀細(xì)胞癌轉(zhuǎn)變?yōu)镋GFR突變型和EGFR野生型。整個(gè)治療策略也發(fā)生了變化。對(duì)于未來的一線非小細(xì)胞肺癌患者，應(yīng)盡快明確其EGFR基因突變狀況，而TKI是EGFR基因敏感突變患者的首選。易瑞沙是中國唯一具有非小細(xì)胞肺癌一線突變指征的EGFR-TKI地區(qū)，也已被世界上66個(gè)國家批準(zhǔn)用于治療EGF

12、R基因敏感突變的晚期非小細(xì)胞肺癌。IPASS的研究發(fā)表至今已有三年，其成果得到了一次又一次的證實(shí)。從WJOG3405到NEJ002，從OPTIMAL到EURATC，我們看到EGFR基因敏感突變的非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率可達(dá)70%左右，中位PFS可達(dá)10個(gè)月左右，中位OS超過20個(gè)月，這在以前單純化療時(shí)代從未出現(xiàn)過，EGFR基因突變真正走上了非小細(xì)胞肺癌治療的舞臺(tái)。盡管這些研究沒有發(fā)現(xiàn)，由于大量后續(xù)交叉治療的影響，將TKI用于突變患者的一線治療可以帶來顯著的生存益處，但ASCO和ESMO指南仍然推薦EGFR-TKI作為突變陽性患者的一線治療，考慮到TKI帶來的極好的緩解率以及PFS和生活質(zhì)量

13、的改善。自由酶：RAS成熟所必需的酶是激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中幾個(gè)關(guān)鍵蛋白所必需的，包括Ras (K -Ras，N -Ras和H -Ras)家族。Ras蛋白是許多信號(hào)通路中的關(guān)鍵信號(hào)分子，參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡。Ras的激活可以通過抑制FTase來阻斷，F(xiàn)Tase成為一個(gè)潛在的新的抗癌靶點(diǎn)。第二，用于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的藥物，tipifamib(商品名Zamestra)，美國急性髓性白血病和乳腺癌，以及其他3期臨床bna famib(sch-66336): 2期臨床，他莫司和依維莫司：Ser/Thr蛋白激酶mTOR的抑制劑靶向晚期腎細(xì)胞癌的PI3K-Akt-mTOR信號(hào)通路。4.硼替佐米可逆蛋白酶

14、體抑制劑抑制蛋白酶體26S亞單位多發(fā)性骨髓瘤。5.多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物vandetanib，ZD6474(ZactimaTM，Vandetanib)是一種口服小分子EGFR藥物。2006年2月，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)ZD6474為治療甲狀腺癌的快速通道藥物。臨床前和臨床研究表明，ZD6474對(duì)甲狀腺癌和非小細(xì)胞肺癌有良好的療效。舒尼替尼(舒尼替尼):舒尼替尼是一種可以選擇性靶向多種受體酪氨酸激酶的新藥。它結(jié)合了兩種機(jī)制，一種是通過阻斷腫瘤細(xì)胞的血液供應(yīng)來抑制血管生成，另一種是通過直接攻擊腫瘤細(xì)胞來抗腫瘤。乳腺癌二期研究的有效率為17%。索拉非尼可抑制多種細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面激酶，包括激酶、血管內(nèi)皮生

15、長因子受體(VEGFR-2)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、KIT和FLT-3?？梢娝骼悄峋哂须p重抗腫瘤作用。一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)通路直接抑制腫瘤生長；另一方面，通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體，可以阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長。拉帕替尼(Tyarbec)，拉帕替尼(Tyarbec)，N-3-氯-4-(3-氟芐基)氧苯基-6-5-(2(甲磺酰基)乙基)拉帕替尼二硫代酸酯，第一類靶向ErbB1和ErbB2的酪氨酸激酶的雙小分子口服抑制劑，屬于4-苯胺喹唑啉酪氨酸激酶抑制劑，其可逆地結(jié)合到激酶的細(xì)胞質(zhì)三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，從而防止受體磷酸化和活化作用于細(xì)胞，并用于晚期和轉(zhuǎn)移性乳腺腫瘤。拉帕替尼阻斷多受體結(jié)合的信號(hào)通路，阻斷ErbB1和ErbB2的同二聚體和異二聚體的信號(hào)通路，阻斷這些受體和其他ErbB家族成員之間的異二聚體的信號(hào)通路可能比單一靶向抑制劑更有效。下游信號(hào)級(jí)聯(lián)