1、謝沐風(fēng) 上海市食品藥品檢驗(yàn)所 ,對(duì)仿制藥研發(fā)“兩座大山的深入解析,溶出度/釋放度部分,請(qǐng)大家將手機(jī)調(diào)至“振動(dòng)”檔！(包括鬧鐘、叫醒、工作安排、約會(huì)等) 謝謝您的配合！,工 作 簡(jiǎn) 歷, 1998年至今 在本所化藥室工作 經(jīng)歷了“1998年2002年強(qiáng)仿期”和“20032006仿制藥瘋狂期” 具有豐富的一線工作經(jīng)驗(yàn)、曾經(jīng)，深諳行業(yè)現(xiàn)狀！ 2003年8月 2004年2月 赴日本國(guó)立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國(guó)中檢所化藥室）進(jìn)修，其時(shí)恰逢該國(guó)藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程如火如荼開展，師從該項(xiàng)工程技術(shù)負(fù)責(zé)人，全面系統(tǒng)地學(xué)習(xí)了溶出度理念與技術(shù)。同時(shí)，還翻閱了日本仿制藥與創(chuàng)新藥申報(bào)資料，掌握了技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)

2、與評(píng)價(jià)指標(biāo)。, 回國(guó)后發(fā)表了多篇溶出度與有關(guān)物質(zhì)文章，引起業(yè)內(nèi)矚目與同仁共鳴。 2008年11月 2009年1月 借調(diào)至中檢所起草2010年版藥典溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)原則（新增） 2009年伊始、在國(guó)內(nèi)知名藥學(xué)網(wǎng)站 丁香園“藥物分析版”上創(chuàng)立“溶出度研究”子版。,作為專家參與了“2009年全國(guó)評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)工作”，指導(dǎo)了各藥檢所“如何采用體外多條溶出曲線評(píng)價(jià)口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)”。學(xué)以致用、結(jié)果喜人?。ㄅe例） 引起國(guó)家新藥審評(píng)中心的重視，在現(xiàn)今仿制藥審評(píng)中已全面引入體外溶出曲線評(píng)價(jià)模式，且本人正參與到其中更為詳盡的指導(dǎo)原則制訂中,本 人 體 會(huì), 工作中一定要注重思考，帶著問(wèn)題去學(xué)習(xí)、有的放矢地去攻讀，

3、多查文獻(xiàn)、多領(lǐng)會(huì)，日積月累、潛移默化之中就會(huì)水到渠成、瓜熟蒂落！ 思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。 研發(fā)人員的思路與方向極為重要。大量的交流令我深感：由于方向性錯(cuò)誤、固有概念性錯(cuò)誤、固有思維的局限，導(dǎo)致許多人力、物力、財(cái)力與時(shí)間的浪費(fèi)！,我們已經(jīng)走得太遠(yuǎn)，以至于忘記了為什么而出發(fā)。 黎巴嫩著名詩(shī)人紀(jì)伯倫（18831931）,工 作 感 悟,十分高興有這樣一個(gè)機(jī)會(huì) 與在座的各位同仁進(jìn)行交流、研討！,寄望大家在這半天時(shí)間里，多思考、多提問(wèn)！,目前國(guó)內(nèi)用藥現(xiàn)狀 某些固體制劑國(guó)產(chǎn)藥與進(jìn)口原研藥相比、臨床療效相距甚遠(yuǎn)、價(jià)格也相差懸殊！ 為什么不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一廠家生產(chǎn)的

4、不同批號(hào)，病人服用后也會(huì)有不同療效？ 大量低水平的仿制藥存在，惡性、低價(jià)競(jìng)爭(zhēng)！國(guó)產(chǎn)制劑（包括固體制劑）出路何在？ 液體制劑的濫用！ 不遠(yuǎn)將來(lái)、勢(shì)必會(huì)回歸正途 固體制劑為主！,對(duì)固體制劑的關(guān)注點(diǎn)與著眼點(diǎn)：, 療效才是硬道理 即生物利用度 ！客觀看待安全性 ！,對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析, 含量（均勻度）沒(méi)有任何技術(shù)含量。 深入講述制劑生產(chǎn)過(guò)程 僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。 闡述含量與生物利用度幾近無(wú)關(guān)的根據(jù)所在。 一定牢固樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”的科學(xué)理念！,對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)的深入剖析, 有關(guān)物質(zhì)與毒副作用的關(guān)系 能夠建立起準(zhǔn)確測(cè)定雜質(zhì)的檢驗(yàn)方法固然重要

5、，但與主藥在體內(nèi)吸收的重要性相比就顯得無(wú)足輕重了。因?yàn)槿绻魉幧袩o(wú)有效吸收、主體吸收，即便有12%雜質(zhì)存在也無(wú)關(guān)痛癢了！除非一些明確的、毒性較強(qiáng)的雜質(zhì)。 毒副作用的引起往往由低劣輔料所致！,只有溶出度/釋放度才是, 這里所指的溶出度/釋放度是指：在多pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線的測(cè)定，絕非一個(gè)介質(zhì)、一個(gè)時(shí)間點(diǎn)、一個(gè)限度的測(cè)定！ 該測(cè)定已成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一種擘肌分理、抽絲剝繭的重要手段；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外在的一種“表象”、“映射”與“載體”。,“固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的靈魂與核心所在”！,“多條溶出/釋放曲線的測(cè)定”,(1) 可用于評(píng)價(jià)不同來(lái)源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差距，從而

6、為彼此間臨床療效差距提供佐證，國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)就采用了該理念（效仿日本作法）。(2) 可用于固體制劑藥物研發(fā)與質(zhì)量評(píng)價(jià)。(3) 可用于生物等效性試驗(yàn)的前期預(yù)測(cè)。(4) 可用于各類變更的評(píng)價(jià)。(5) 可用于與口服固體制劑內(nèi)在品質(zhì)相關(guān)的所有環(huán)節(jié)。,溶出度核心理念 多條溶出曲線是 口服固體制劑的 “指紋圖譜”！ ,不同來(lái)源的同一藥品間生物利用度差異,A 藥廠 / 原研制劑,療效差,B 藥廠 / 仿制制劑,療效好,制藥行業(yè)作為高科技行業(yè)的體現(xiàn)在哪里？,兩者為什么會(huì)有差異? 兩者血藥濃度為什么不一致?,仿制藥研發(fā)的瓶頸在哪里？,藥品療效的優(yōu)劣主要表現(xiàn)在 一個(gè)高品質(zhì)藥品（如原研制劑），患有該疾病的任何人群服

7、用都會(huì)有一定的療效和作用，即有效性廣。 一個(gè)低品質(zhì)藥品（如仿制制劑），可能只會(huì)對(duì)患有該疾病的某一部分人群有效（如體內(nèi)環(huán)境正常者），而對(duì)另一部分病人療效甚微（如胃酸缺乏者、年老體弱者），即有效性低。,體外溶出度試驗(yàn),體內(nèi)消化道,生物利用度與體外溶出度試驗(yàn)的相關(guān)性，這一點(diǎn)已被人們所知！,療 效 的 優(yōu) 劣,體內(nèi)生物利用度的差異,體外溶出曲線的不同,制劑的優(yōu)劣,關(guān)鍵、核心,如何將原料制成（固體）制劑,即如何科學(xué)、有效地進(jìn)行 制劑工藝/處方/輔料的篩選,主要評(píng)價(jià)：溶出度試驗(yàn),溶出度試驗(yàn)的重要意義,消化道,Tablet,到達(dá)作用部位,崩解,溶 液,溶出,環(huán)境（用pH 值表達(dá)） 蠕動(dòng)強(qiáng)度（雖年齡增長(zhǎng)、減弱

8、）,人體消化道中最為關(guān)鍵的兩個(gè)參數(shù),人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍,消化道各器官,變化范圍,胃,pH,1.2 - 7.6,表面張力 (dyne/cm2),35 - 50,胃液體積 (ml),5 - 200,十二指腸,pH,3.1 - 6.7,收縮壓 (mmHg),3 - 30,小腸,pH,5.2 - 6.0,膽汁酸(mM),0 - 17,液體流速 (ml/min),0 - 2,胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表 （日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)）,0,20,40,60,80,10,20,30,40,50,60,70,年 齡,胃酸缺乏者的比例 (%),1984,1989-1994,1995-1999,從專業(yè)角

9、度看：療效的優(yōu)劣，即藥物在體內(nèi)吸收的多寡，是與生物利用度緊密相關(guān)的。 優(yōu)質(zhì)藥品，可在任何體內(nèi)環(huán)境下（即pH值的寬范圍內(nèi)）都有一定的崩解、溶出，即對(duì)任何人群均有較高的生物利用度。 劣質(zhì)藥品，可能只在一種體內(nèi)環(huán)境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他體內(nèi)環(huán)境下可能崩解、溶出就會(huì)很差，生物利用度也就很低。,如果某制劑，僅在pH 1.2條件下體外溶出較好，在pH 6.8條件下體外溶出較差，結(jié)果也許只能保證對(duì)于胃酸正常的患者吸收良好，而對(duì)胃酸缺乏的患者可能就會(huì)很差了。,溶出度試驗(yàn)裝置/轉(zhuǎn)速與消化道蠕動(dòng)的關(guān)系 一個(gè)優(yōu)質(zhì)藥品，在采用一定的裝置與轉(zhuǎn)速條件下（通常認(rèn)為槳板法/50轉(zhuǎn)最接近中老人人群），

10、應(yīng)在pH值的寬范圍內(nèi)（即多種溶出介質(zhì)中）盡可能均有一定溶出與釋放，這樣就可保證該藥品用于人體時(shí)，可在各種體內(nèi)環(huán)境下，對(duì)任何體質(zhì)患者均有一定療效！,溶出度試驗(yàn)中的“轉(zhuǎn)速”與生物利用度的相關(guān)性,槳板法 100轉(zhuǎn),槳板法 50轉(zhuǎn),0,500,1000,1500,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc (ng/ml),A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,0,20,40,60,80,100,0,2,4,6,8,10,12,Time (h),% dissolved,身體機(jī)能良好者體內(nèi),0,200,400,600,800,0,2,4,6,8,10,Time (h),Conc. (ng/ml),身體機(jī)能虛弱

11、者體內(nèi),不相關(guān),100 轉(zhuǎn),0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,50 轉(zhuǎn),0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,Time (min),% dissolved,A,B,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,2,4,6,8,Time (h),Concentration (ug/ml),Capsule A,Capsule B,具體實(shí)例： 兩吲哚美辛膠囊溶出度 與生物利用度的相關(guān)性,不相關(guān),相 關(guān),在身體機(jī)能虛弱者體內(nèi),100,中年婦女,0.6,A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,0,50,0.2,0.4

12、,老年患者,年輕小伙,不同制劑的溶出度試驗(yàn)曲線與 不同患者體內(nèi)生物利用度的關(guān)系 引申至轉(zhuǎn)速比較,溶出度 試 驗(yàn),不同患者體內(nèi)生物利用度,槳板法、50轉(zhuǎn),槳板法、75轉(zhuǎn),槳板法、100轉(zhuǎn),彼此間就不相關(guān)了！,由此可見(jiàn)，溶出度（釋放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲線的測(cè)定。 機(jī)械參數(shù)的選擇一定要具有區(qū)分力。如設(shè)定得寬松（如槳板法/100轉(zhuǎn)、加高濃度表面活性劑、甚至有機(jī)溶劑），則于體內(nèi)的評(píng)價(jià)可能就會(huì)失去意義，建立不起體內(nèi)外相關(guān)性，也無(wú)法評(píng)價(jià)生物等效性了！,對(duì)于仿制藥、為提高生物等效性試驗(yàn)的成功 率、如何確定體外溶出度試驗(yàn)條件與參數(shù)呢？ 如無(wú)原研緩控釋制劑、不建議自行開發(fā)！且該 原研品最好為ICH

13、組織內(nèi)國(guó)家出品。,至關(guān)重要,溶出度/釋放度應(yīng)用（一）： 對(duì)于仿制藥的研發(fā), 如何提高BE試驗(yàn)成功率？ 不可能試驗(yàn)一個(gè)處方、進(jìn)行一次生物等效性試驗(yàn)！ 體內(nèi)外相關(guān)性理解()： 體外一致 體內(nèi)多數(shù)一致、BE試驗(yàn)成功率高！ 何謂“體外一致”？,均能夠具有相似 的溶出曲線,生物等效,大多數(shù)藥物,極少數(shù)藥物,生物不等效,體外溶出度試驗(yàn)，在各種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）,生物等效性試驗(yàn),這樣就大大提高了生物等效性(BE)試驗(yàn)的成功率！但并不能替代BE試驗(yàn)！,仿制藥研發(fā)的必由之路 “殊途同歸”,pH = 1.0,pH = 4.0,pH = 7.0,0,20,40,60,80,100,0,20,

14、40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,2,4,6,Time (h),A,B,溶出曲線,體內(nèi)血藥濃度,A,B,A,B,日本仿制藥申報(bào)要求，體外至少四條溶出曲線與原研制劑一致，方可申報(bào)。并根據(jù)藥物特性，如BE試驗(yàn)需分別進(jìn)行“進(jìn)食”和“禁食”兩種狀態(tài)，則體外溶出研究還需針對(duì)性進(jìn)行加消化酶溶出介質(zhì)中的比對(duì)試驗(yàn)。 世界衛(wèi)生組織、美國(guó)與歐盟要求皆雷同日本。 我國(guó)新藥審評(píng)中心2010年9月發(fā)布了“關(guān)于仿制藥通用技術(shù)文件

15、（簡(jiǎn)稱:CTD）申報(bào)資料提交要求征求意見(jiàn)的通知”，其中明確規(guī)定“需進(jìn)行多溶出介質(zhì)中的比對(duì)研究”?。▽?duì)不起！正是）,各國(guó)對(duì)仿制藥申報(bào)要求,仿制藥藥學(xué)研究主要信息匯總表中寫到： 需提供自研產(chǎn)品與已上市對(duì)照藥品在處方開發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果，例如： (1) 口服固體制劑溶出度：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；溶出條件，取樣點(diǎn)；說(shuō)明自研產(chǎn)品與對(duì)照藥品在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結(jié)果，推薦采用f2相似因子比較方式。 (2) 有關(guān)物質(zhì)：樣品批號(hào)、對(duì)照藥品批號(hào)和生產(chǎn)廠；測(cè)定及計(jì)算方法；比較結(jié)果。,國(guó)家新藥審評(píng)中心 2011年4月12日最新發(fā)布,體外不一致 體內(nèi)多數(shù)不一致、 BE試驗(yàn)成功率低

16、！ 日本藥品品質(zhì)再評(píng)價(jià)工程就是充分利用了該點(diǎn)。 再評(píng)價(jià)時(shí)，由于無(wú)法再進(jìn)行大量“BE試驗(yàn)”，故只好采用體外溶出曲線比對(duì)方法。給予仿制藥廠一定時(shí)間、更改處方與工藝，使多條溶出曲線與原研品一致！,體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(),pH 7,溶出度,pH 1,.,.,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,Time (min),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,Time (h),0,2,4,6,0,5,10,15,20,25,胃酸正?；颊?預(yù)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,實(shí)測(cè)體內(nèi)血藥濃度,胃酸缺乏患者,不同廠家生產(chǎn)的甲硝唑片體外溶出度與體內(nèi)學(xué)藥濃度的相關(guān)性,A藥廠產(chǎn)品,B藥廠產(chǎn)品,0,1,

17、2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),0,1,2,3,4,5,6,7,0,10,20,30,40,Time (h),年 輕 人,老 年 人,pH 1.2,兩不同藥廠生產(chǎn)的地西泮片 體外溶出度試驗(yàn)與體內(nèi)血藥濃度的相關(guān)性,0,20,40,60,80,0,10,% dissolved,pH 4.6,0,20,40,60,Time (min),A,B,胃酸缺乏者,胃酸正常者,0,50,100,150,200,250,300,350,0,2,4,6,Time (min),Concentration (ng/ml),0,2,4,6,Time (min),Time (min)

18、,A,B,日本規(guī)定：如不一致、BE試驗(yàn)受試者必須酌情進(jìn)行針對(duì)性選?。?故日本橙皮書中，在已結(jié)束的586個(gè)品種中、約有10個(gè)品種為兩套溶出曲線。,體外溶出曲線比對(duì)研究的人性化規(guī)定,使用該藥品的患 者是特定人群?jiǎn)?,溶 出 度 試 驗(yàn),是,是,在低轉(zhuǎn)度和所有介質(zhì)中，溶出曲線均一致嗎?,否,在中性介質(zhì)條件下 溶出曲線一致嗎？,體內(nèi)一致、即BE試驗(yàn)成功 并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。 因BE試驗(yàn)是采用年輕男性、是人體的最佳狀態(tài)、這也是BE試驗(yàn)的局限性所在！ 而原研制劑在臨床階段經(jīng)過(guò)大量病例驗(yàn)證。,體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(),只有通過(guò)對(duì)體外溶出度（釋放度）的嚴(yán)格要求，才能盡可能地增加在

19、年老患者、在體質(zhì)虛弱患者體內(nèi)生物利用度高的概率！ 以上這一觀點(diǎn)彌補(bǔ)了“生物等效性試驗(yàn)的局限與不足”！,對(duì)溶出度試驗(yàn)嚴(yán)格要求的意義,體內(nèi)不一致、即BE試驗(yàn)失敗 則肯定會(huì)在體外某個(gè)溶出度條件下呈現(xiàn)顯著性差異，關(guān)鍵就看體外溶出度研究的深度了。 已幫助眾多企業(yè)尋找到這種差異； 越來(lái)越多的企業(yè)開始進(jìn)行二次開發(fā)； 介紹自2008年始“國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)”結(jié)果；,體內(nèi)外相關(guān)性的最新理解(), 原則上從市場(chǎng)上購(gòu)買來(lái)不同時(shí)間點(diǎn)的不同批號(hào)，分別測(cè)定，觀測(cè)溶出曲線波動(dòng)情況。酌情審定（著重講述）。 生產(chǎn)規(guī)模10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10 （這就是仿制藥研發(fā)瓶頸、高科技的體現(xiàn)！著重講述）。 含量與參比制劑的差值應(yīng)在

20、5%以內(nèi)。 理論上個(gè)測(cè)定12個(gè)單位，現(xiàn)實(shí)情況測(cè)定6個(gè)單位即可，甚至可以更少（預(yù)試驗(yàn)時(shí)）！,如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟,至少四種溶出介質(zhì)： 【普通制劑】 (1)酸性藥物 pH值分別為1.2、5.56.5、6.87.5和水； (2)中/堿性藥物和包衣制劑 pH值分別為1.2、3.05.0、6.8和水； (3)難溶性藥物制劑 pH值分別為1.2、4.04.5、6.8和水； (4)腸溶制劑 pH值分別為1.2、6.0、6.8和水； 【緩/控釋制劑】 pH值分別為1.2、3.05.0、6.87.5和水。 與美國(guó)作法有所不同：美國(guó)統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。,如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的

21、實(shí)施步驟,以上pH值的選擇依據(jù)： (1) 以pKa值3.0為界判斷酸堿性 。 (2) “溶解度-pH值曲線”繪制（極其簡(jiǎn)單、又極為重要）。其上陡峭變化的pH值應(yīng)作為第56條曲線予以繪制。 (3)如該藥物pKa1.0值未能涵蓋于以上各pH值中，建議增加pKa1.0值溶出曲線測(cè)定。日本橙皮書中一些特例。 (4) 無(wú)論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質(zhì)進(jìn)行表達(dá)；如確有必要，應(yīng)提供充足理由。FDA公布的溶出度數(shù)據(jù)庫(kù)中，“阿維A膠囊”采用pH9.6溶出介質(zhì)特例。,如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟,講述如何測(cè)定（日本橙皮書中收載）。 由測(cè)定數(shù)據(jù)推算出該制劑是否為“pH值依賴型制劑”，從而來(lái)指導(dǎo)仿

22、制制劑研發(fā)與溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定。 絕非用該數(shù)據(jù)，根據(jù)漏槽條件來(lái)推算溶出介質(zhì)中添加表面活性劑的濃度！,“溶解度-pH值曲線”測(cè)定意義,漏漕條件的定義：溶出介質(zhì)體積要大于溶解藥物主成分（該量為制劑最大規(guī)格量）所需體積的至少3倍量，以保證藥物溶出不受其溶解性的顯著影響。 該理念的推出，是美國(guó)學(xué)者在最初建立溶出度試驗(yàn)方法時(shí)，斟酌確定溶出杯體積時(shí)所推出的一個(gè)概念，從當(dāng)時(shí)所研究的藥物出發(fā)，針對(duì)該理念，1000ml溶出杯可基本滿足大部分藥物。,漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義,現(xiàn)今，溶出介質(zhì)體積已固定、通常選用9001000ml。以此為出發(fā)點(diǎn)，如根據(jù)某藥物在某溶出介質(zhì)中的溶解度值來(lái)推算采用“何種溶出介質(zhì)”或“添加

23、多少濃度的表面活性劑”，將完全無(wú)視“藥物制劑”的作用！ 將“藥劑可以改善藥物的水難溶性”這一至關(guān)重要的理念完全擯棄了！所以，該理念在現(xiàn)今溶出度試驗(yàn)應(yīng)用中已基本無(wú)用武之地。,漏槽條件對(duì)溶出度試驗(yàn)的意義,溶出介質(zhì)配制方法： (1) 各國(guó)不盡相同、建議根據(jù)原研制劑生產(chǎn)廠商的國(guó)別而定。詳細(xì)配制方法請(qǐng)參閱本人撰寫的文章。 (2) 表面活性劑加入時(shí)，一定采用煮沸法配制，絕對(duì)不要采用超聲法（鹽的溶解方式亦如此）。 (3) 離子濃度越低、樣品越不易溶出，則要求越高！ (4) 試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性考察，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測(cè)定。在日本橙皮書中，就羅列了該藥物在各種溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性

24、數(shù)據(jù)。,如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟,對(duì)原研制劑的剖析（知己知彼、百戰(zhàn)不殆?。?普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí)止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制劑為85%）以上、且差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 在酸性介質(zhì)中最長(zhǎng)測(cè)定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小時(shí)。,如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟,對(duì)原研制劑的剖析： 片劑：槳板法/50轉(zhuǎn)起始。 膠囊劑：轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)或槳板

25、法/50轉(zhuǎn)（加沉降藍(lán)）起始。 不建議采用小杯法，一律采用900ml或1000ml。 如樣品濃度過(guò)低，可采用加大進(jìn)樣量至50500l。,如何運(yùn)用溶出曲線剖析原研品的實(shí)施步驟,對(duì)原研制劑的剖析： 在某溶出介質(zhì)中最終溶出量未達(dá)要求、無(wú)法進(jìn)行比較時(shí)，首選加表面活性劑方式：濃度以0.01(w/v)為起點(diǎn)、按照1、2、5級(jí)別逐步增加，不建議采用3.0%以上濃度。 但當(dāng)精密度差、必須提高精密度才能使溶出均值更具代表性時(shí)，采用提高轉(zhuǎn)速至75100轉(zhuǎn)方式。 有機(jī)溶劑：對(duì)比剖析時(shí)可加入，但最終擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)決不允許添加。（其后“傾斜試驗(yàn)”詳述） 闡述最常用的十二烷基硫酸鈉和吐溫-80的優(yōu)缺點(diǎn),如何運(yùn)用溶出曲線剖析

26、原研品的實(shí)施步驟,裝置：槳板法 轉(zhuǎn)速：100轉(zhuǎn) 加入表面活性劑：3.0%濃度 引申至創(chuàng)新藥：在以上條件下，如仍難以有任何一個(gè)介質(zhì)達(dá)85%以上溶出量，則建議慎重考慮，放棄研發(fā)?。ㄕf(shuō)明這是比石頭還堅(jiān)硬的藥物！）,放寬溶出試驗(yàn)參數(shù)的“最極端條件”,原研制劑曲線類型 無(wú)需采用f1和f2因子比較。 仿制制劑在15分鐘內(nèi)平均溶出率也達(dá)85%以上。 強(qiáng)調(diào):無(wú)需關(guān)注5、10分鐘、20/30分鐘溶出量，但需測(cè)定。,體外溶出曲線比較的具體操作,原研制劑曲線類型 采用f2因子比較時(shí)，比較5或10、15、30分鐘三個(gè)時(shí)間點(diǎn)。（根據(jù)溶出量等分原則選擇5或10min） 對(duì)應(yīng)于參比制劑平均溶出率分別為60和85兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，

27、兩者平均溶出量差均在15%范圍內(nèi)； 采用f1和f2因子比較法。,體外溶出曲線比較的具體操作,F1 因 子 計(jì) 算 公 式,Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。,F2 因 子 計(jì) 算 公 式,Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個(gè)取樣點(diǎn)的平均累積溶出率。 n對(duì)于計(jì)算結(jié)果的貢獻(xiàn)尤甚！,溶出量在85%（緩控釋制劑80%）以上的時(shí)間點(diǎn)僅能選取一個(gè)。 普通速釋制劑選取34個(gè)、緩控釋制劑選取35個(gè)時(shí)間點(diǎn)。因 f2因子計(jì)算結(jié)果有依賴于比較時(shí)間點(diǎn)個(gè)數(shù)的特性（列舉Excel軟件計(jì)算具體實(shí)例，本人可提供）。 時(shí)間點(diǎn)的選擇以溶出量盡可能等分為原則。,f2因子計(jì)算時(shí)間點(diǎn)的選擇,精密度的優(yōu)劣說(shuō)明均值是否具

28、有代表性： （注意非測(cè)定時(shí)間點(diǎn)、而是計(jì)算時(shí)間點(diǎn)） 以上所選用的第一時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)應(yīng)不得過(guò)20%，自第二時(shí)間點(diǎn)至最后時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)(RSD)均應(yīng)不得過(guò)10%。 若不符合，應(yīng)從儀器適用性予以考慮解決，如增加轉(zhuǎn)速。 對(duì)于本身變異性較大的品種，n應(yīng)增至1218。 如各時(shí)間點(diǎn)變異系數(shù)超出規(guī)定，說(shuō)明制劑工藝/處方篩選尚待優(yōu)化、工藝尚未穩(wěn)定。,對(duì)于f2因子計(jì)算時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)精密度的規(guī)定, f1因子應(yīng)介于015；f2因子應(yīng)至少大于50。 ,體外溶出曲線比較的具體操作,若直接觀察，各時(shí)間點(diǎn)差異均在10%以內(nèi)，則可斷定2因子大于50。,體外溶出曲線比對(duì)的附加要求()、彌補(bǔ)BE試驗(yàn)不足, 當(dāng)某

29、些藥物要求必須飯后服用、且生物等效性試驗(yàn)需分別進(jìn)行“空腹”與“禁食”兩種狀態(tài)下時(shí)，體外溶出度試驗(yàn)則需進(jìn)行溶出介質(zhì)中添加酶液研究。 當(dāng)原研制劑具有延遲釋放現(xiàn)象時(shí)（現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少10%原研品有該現(xiàn)象），仿制制劑亦應(yīng)具有該現(xiàn)象；兩者平均延遲時(shí)間差不應(yīng)超出35分鐘，各自減去延遲時(shí)間后再行溶出曲線比較。否則將會(huì)出現(xiàn)BE試驗(yàn)中的tmax不一致結(jié)果。, 為防止劑量?jī)A瀉（dose-dumping）現(xiàn)象發(fā)生 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，還要增加100或200轉(zhuǎn)比較研究；腸溶制劑還要增加pH6.0溶出介質(zhì)稀釋5倍后的比對(duì)研究。 在最具區(qū)分力的溶出介質(zhì)中，增加5%、20%和40%有機(jī)溶劑溶出介質(zhì)測(cè)定比對(duì)。 觀測(cè)仿制制劑

30、能否像原研制劑那樣“收放自如”！ 已上市緩控釋制劑極發(fā)生“劑量?jī)A瀉現(xiàn)象”。,體外溶出曲線比對(duì)的附加要求()、彌補(bǔ)BE試驗(yàn)不足,某一原研制劑添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線,某一仿制制劑添加不同有機(jī)溶劑時(shí)的溶出曲線,紅色為原研制劑；藍(lán)色為仿制制劑,“日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程” 針對(duì)的藥物類型 主要針對(duì)于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的 和 類藥物。這些類型藥物目前又多是較為熱門藥物：如心血管類、抗高血壓、高血脂類。截止目前、日本已進(jìn)行了約700個(gè)品種的標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線繪制工作。 全部譯文已于今年1月份在藥審中心網(wǎng)站主頁(yè)登出,“日本薬品品質(zhì)再評(píng)価工程”的流程 一年34次，一次2030個(gè)品種，每次結(jié)束后有專門的書籍出版。

31、 原創(chuàng)廠先行測(cè)定本廠產(chǎn)品多條溶出曲線，報(bào)送給國(guó)家；經(jīng)專家與該企業(yè)協(xié)商溝通后確定并予以公布“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線” 。 仿制廠家根據(jù)該“曲線”，測(cè)定本廠品種，并將資料報(bào)送，一致則通過(guò)；如不一致將給一定的時(shí)間進(jìn)行制劑工藝的改進(jìn)。 仍未果、文號(hào)撤銷！,卡馬西平片的四條溶出曲線,槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時(shí)分別取樣測(cè)定，限度分別為不得過(guò)60%和不得少于70%。,我國(guó)藥典：槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65,公布標(biāo)準(zhǔn)批號(hào)的意義,完美制劑的完美表達(dá)！,尼群地平片的四條溶出曲線,槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15的吐溫-80），45分鐘，限度均

32、為70%,中國(guó)藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液乙醇(70:30) 900ml，60分鐘，60%。,2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一),原研品3個(gè)批號(hào) 完美制劑的完美表達(dá)！,2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一),國(guó)內(nèi)五家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！,2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果啟示(一),國(guó)內(nèi)另六家企業(yè)產(chǎn)品4條溶出曲線！,法莫替丁片的四條溶出曲線,“錯(cuò)落有致”與“溶解度”相一致,闡述仿制藥意義！,奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線,pH4.06.0間的研究國(guó)內(nèi)幾乎無(wú)人去做！國(guó)產(chǎn)腸溶衣缺陷所在。 延遲釋放請(qǐng)注意！,茶 堿 緩 釋 片,槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中,完美緩釋制劑的完美表達(dá)?。?/p>

33、予以著重詮釋！）,硝 苯 地 平 緩 釋 片,完美緩釋制劑的完美表達(dá)?。ㄓ枰灾卦忈專。?日本的仿制藥申報(bào)規(guī)定與其后的質(zhì)量控制 第一步：生產(chǎn)規(guī)模不小于10萬(wàn)單位或今后最大生產(chǎn)規(guī)模的1/10。 第二步：四條溶出曲線與原研制劑（或公布出來(lái)）一致。如不一致，根據(jù)不一致的pH值，有針對(duì)性地選取BE試驗(yàn)受試者。（故日本橙皮書中極個(gè)別品種有兩套“標(biāo)準(zhǔn)四條溶出曲線”） 第三步：上市后的產(chǎn)品抽查采用多條溶出曲線評(píng)價(jià)。 【這樣就起到了事半功倍、一針見(jiàn)血的監(jiān)管功效】,“第三條規(guī)定”所帶來(lái)的震撼力！ 嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，每批生產(chǎn)樣品均要保持均一。 批間差異評(píng)價(jià)：均以繪制得到的原研制劑標(biāo)準(zhǔn)曲線為藍(lán)本，最終導(dǎo)致“質(zhì)量源于

34、設(shè)計(jì)（簡(jiǎn)稱QbD ）” 理念的形成！ 該規(guī)定如同“緊箍咒”，對(duì)企業(yè)生產(chǎn)提出了更高、更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊?！因溶出曲線自該樣品合法誕生之日起，便開始伴隨，其必須保持恒定性與穩(wěn)定性！（講述案例）,“撬動(dòng)”了整個(gè)日本制藥行業(yè)和相關(guān)產(chǎn)業(yè)的全面發(fā)展!,對(duì)固體制劑溶出度的深入研究和嚴(yán)格要求,猶如“四兩撥千斤”,美國(guó)FDA/CDER屬下的仿制藥辦公室里的生物等效部，為提高仿制藥的內(nèi)在品質(zhì)、強(qiáng)化檢測(cè)的各項(xiàng)規(guī)范，也采取額同樣的做法，規(guī)定了一個(gè)最能反映內(nèi)在品質(zhì)的溶出介質(zhì)。其出發(fā)點(diǎn)與日本是完全一致的！該工作從2004年初開始，每季度更新一次。（by the Division of Bioequivalence, Office

35、 of Generic Drugs. ） 網(wǎng)址：/scripts/cder/dissolution/index.cfm,溶出度技術(shù)應(yīng)用（二）,(1) pKa值或其他常數(shù)測(cè)定，以及藥物成鹽形式(2) 原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中的溶解度(3) 粒徑分布及比表面積對(duì)溶出度的影響 （應(yīng)注意的是“粒徑并非越小越好”！）(4) 多晶型藥物（有效晶型及形狀）、各晶型溶解性(5) 原料藥直接做溶出度試驗(yàn)（考察以上各參數(shù)） 通過(guò)溶出度試驗(yàn)對(duì)以上這些有可能影響到生物利用度的特性予以優(yōu)化，以獲得更佳藥物特性！,對(duì)于原料藥和輔料相關(guān)性質(zhì)的研究,溶出度技術(shù)應(yīng)用（三

36、）,通過(guò)對(duì)產(chǎn)品溶出曲線的測(cè)定，可以評(píng)價(jià)出生產(chǎn)工藝是否穩(wěn)定；還可通過(guò)批間/批內(nèi)樣品溶出曲線的比較，辨明內(nèi)在質(zhì)量是否發(fā)生改變。 值得一提的是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考核中，對(duì)于考核各時(shí)間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所變化亦可通過(guò)溶出曲線的測(cè)定和比較予以知曉和確證。 14號(hào)資料中增加測(cè)定6個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)與加速試驗(yàn)樣品多條溶出曲線測(cè)定、起到“畫龍點(diǎn)睛”之效！,對(duì)于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)以及穩(wěn)定性考核樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性的評(píng)價(jià),生物利用度的不同,同一廠家不同批號(hào)間內(nèi)在品質(zhì)差異性,在胃腸道溶出的不同,溶出度試驗(yàn),溶出度試驗(yàn)對(duì)于生產(chǎn)的控制,可以反映,溶出度技術(shù)應(yīng)用（四）,藥物在一個(gè)長(zhǎng)時(shí)間生產(chǎn)過(guò)程中，出于各種各樣的目的可能

37、會(huì)發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更（放大或縮小）、原輔料來(lái)源變更、生產(chǎn)場(chǎng)地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內(nèi)的變化是否會(huì)影響到該藥物的生物特性，亦可通過(guò)比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線的方法來(lái)予以科學(xué)評(píng)估與預(yù)測(cè)，從而佐證變更前后是否需要再進(jìn)行BA或BE研究。,對(duì)于各類變更的評(píng)價(jià)（尤為“放大”）,溶出度技術(shù)應(yīng)用（五）,目前、仿制藥市場(chǎng)蓬勃發(fā)展、方興未艾，同一產(chǎn)品皆有眾多廠家生產(chǎn)。針對(duì)這些產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的差異，亦可通過(guò)相互間溶出曲線的測(cè)定和比較予以揭示和判斷，因?yàn)槊恳划a(chǎn)品皆采用BE/BA試驗(yàn)來(lái)予以評(píng)價(jià)是不現(xiàn)實(shí)的！,對(duì)于不同來(lái)源同一制劑產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià),溶出度技術(shù)應(yīng)用（六）,在以上各方

38、面、亦可通過(guò)測(cè)定和比較溶出曲線來(lái)判斷流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場(chǎng)監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)是否發(fā)生變化。 簡(jiǎn)述日本國(guó)家藥監(jiān)部門的市場(chǎng)監(jiān)督作法。,用于流通環(huán)節(jié)樣品、有效期內(nèi)樣品、市場(chǎng)監(jiān)督樣品內(nèi)在品質(zhì)的評(píng)價(jià),對(duì)以上應(yīng)用的感悟 國(guó)內(nèi)某知名企業(yè)在期刊雜志上的廣告： 原料藥相關(guān)雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與進(jìn)口注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)一致。 膠囊采用先進(jìn)的固體分擔(dān)技術(shù)，確保溶解度與溶出度。 膠囊采用塑泡罩式包裝，外加復(fù)合膜袋，確保產(chǎn)品的溶 出度與標(biāo)示量的穩(wěn)定性。,溶出度技術(shù)應(yīng)用（七）,體外溶出度試驗(yàn)還有助于對(duì)潛在風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)，特別是對(duì)治療窗（亦稱“治療指數(shù)”）狹窄藥物的突釋等方面的一些指示作用。 例如：中國(guó)藥典格列齊特片(II)擬定60

39、分鐘和180分鐘時(shí)分別不得過(guò)50%和不得少于75%；卡馬西平片和氨茶堿片在日本橙皮書中擬定5分鐘和30分鐘時(shí)分別不得過(guò)60%和不得少于70%。,對(duì)于“治療窗狹窄”藥物的評(píng)價(jià),“治療窗窄”的藥物清單 鹽酸阿普林定、鹽酸異丙腎上腺素、炔雌醇、乙琥胺、卡馬西平、硫酸奎尼丁、硫酸胍乙啶、鹽酸克林霉素、氯硝西泮、鹽酸可樂(lè)定、洋地黃毒苷、環(huán)孢素、地高辛、磷酸丙吡胺、唑尼沙胺、他克莫司、西羅莫司、嗎替麥考酚酯、丙戊酸（鈉）、苯妥英、苯巴比妥、鹽酸哌唑嗪、撲米酮、鹽酸普魯卡因胺、甲氨蝶呤、碳酸鋰、華法林（鈉）、格列本脲、甲苯磺丁脲、格列吡脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、格列齊特、茶堿、二羥丙茶堿、氨茶堿、膽茶堿、硫酸

40、奧西那林、米諾地爾、雙丙戊酸鈉。,溶出度技術(shù)應(yīng)用（八）,溶出曲線與原研制劑相差甚遠(yuǎn)，從而證明其為假藥。 處方工藝中加入表面活性劑，使其迅速溶出，為使“按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)時(shí)”溶出度合格。,對(duì)于“專業(yè)造假”的甄別,不同“弧度”的多條特定溶出曲線現(xiàn)已成為“剖析”和“肢解”固體制劑內(nèi)在品質(zhì)的一種手段、一種外在的表象與投影！,溶出度技術(shù)應(yīng)用（九）,(1) 對(duì)于速釋制劑仿制藥的研發(fā)： 當(dāng)原料藥屬于BCS分類系統(tǒng)第一類藥物時(shí)，原研制劑與仿制制劑皆能在多種溶出介質(zhì)中15分鐘溶出量達(dá)85%以上。(2) 在既有大規(guī)格基礎(chǔ)上、增加小規(guī)格制劑： 處方/制劑工藝基本不變，體外溶出曲線一致時(shí)，則可減免BE試驗(yàn)。反之不可、還應(yīng)

41、進(jìn)行BE試驗(yàn)。（重點(diǎn)講述）,對(duì)于申請(qǐng)豁免生物等效性 (BE) 試驗(yàn)的作用,“生物藥劑學(xué)（簡(jiǎn)稱BCS）分類系統(tǒng)” 第一類藥物：高溶解性 高滲透性 第二類藥物：低溶解性 高滲透性 第三類藥物：高溶解性 低滲透性 第四類藥物：低溶解性 低滲透性 高溶解性藥物：最高劑量規(guī)格的制劑能在pH值1.08.0的250ml或更少體積的水溶液中溶解的藥物。 高滲透性藥物：是指絕對(duì)生物利用度超過(guò)90%的藥物。 （闡述溶出度試驗(yàn)與四種藥物的關(guān)系、研發(fā)重點(diǎn)）,申請(qǐng)豁免生物等效性試驗(yàn)的其他條件 除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足： (1) 該制劑中的輔料量與主藥量相比，不能過(guò)大； (2) 且輔料中不能加入表面活性劑； (3) 活

42、性成分應(yīng)為寬治療指數(shù)藥物； (4) 同一制劑不同規(guī)格的速釋制劑。,世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站公布的藥物清單（30個(gè)）（截止2010年11月） (/bcs),對(duì)乙酰氨基酚 = 撲熱息痛 乙酰唑胺 阿昔洛韋 鹽酸阿米替林 阿替洛爾 磷酸氯喹 硫酸氯喹 鹽酸氯喹 西咪替丁 鹽酸環(huán)丙沙星 雙氯芬酸鉀 雙氯芬酸鈉 鹽酸強(qiáng)力霉素 二鹽酸乙胺丁醇 呋塞米 布洛芬 異煙肼 拉米夫定 左氧氟沙星 鹽酸甲氟喹 甲硝唑 酸甲氧氯普胺 強(qiáng)的松龍 強(qiáng)的松 鹽酸普奈洛爾 吡嗪酰胺 硫酸奎納定 鹽酸雷尼替丁 利福平 鹽酸維拉帕米,(1)人體內(nèi)腸灌注試驗(yàn)。當(dāng)該法用于滲透性研究時(shí)，應(yīng)證明方法的適用性：包

43、括相對(duì)于已經(jīng)證明劑量的吸收比例至少達(dá)85%的參比物物質(zhì)的相對(duì)滲透性測(cè)定，以及陰性對(duì)照藥品測(cè)定；并應(yīng)通過(guò)下列(2)(3)補(bǔ)充試驗(yàn)提供支持性數(shù)據(jù). (2)采用動(dòng)物模型進(jìn)行體內(nèi)或原位腸灌注試驗(yàn)； (3)采用滲透性已知的活性藥物成分以及經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方法，在培養(yǎng)的上皮細(xì)胞單層（例如，Caco-2）進(jìn)行體外滲透性研究。,如何測(cè)定藥物滲透性？,影響藥物透膜性的主要因素有分子質(zhì)量、親脂性和分子中的氫鍵。根據(jù)“rule of 5”規(guī)則，若藥物分子（轉(zhuǎn)運(yùn)載體底物除外）滿足下列任兩個(gè)條件，往往預(yù)示該藥物具有較差的透膜性，這對(duì)新藥設(shè)計(jì)和合成以及早期藥物結(jié)構(gòu)式的篩選皆具有重要意義： 含5個(gè)以上氫鍵供體（-OH 或-NH）

44、； 含10個(gè)以上氫鍵受體（N 或O）。 logP5【P 為在正辛醇/水中的分配系數(shù)】； 分子量超過(guò)500，尤其是1000以上的多肽類藥物或具有大分子團(tuán)結(jié)構(gòu)式的抗生素類藥物。,如何測(cè)定藥物滲透性？,目前，在創(chuàng)新藥物研發(fā)時(shí)，對(duì)于具有生理活性的新化合物是否適合制成制劑，是否有待做進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)式修飾與調(diào)整后再制成制劑等問(wèn)題上，對(duì)該結(jié)構(gòu)式藥物進(jìn)行前期溶解性與滲透性研究將發(fā)揮決定性作用。所以、對(duì)于新型、前體藥物的此部分研究愈發(fā)受到重視與矚目；因此，設(shè)計(jì)出多種模擬人體的模型用于此項(xiàng)研究，現(xiàn)階段在全球制藥業(yè)基礎(chǔ)研究領(lǐng)域中正如火如荼、方興未艾般地展開著！,如何測(cè)定藥物滲透性？,以上理論雖知曉，但要確定某藥物的滲

45、透性仍感“力不從心”！好在美國(guó)口服藥物傳遞研究公司（Therapeutic Systems Research Laboratories Inc，簡(jiǎn)稱TSRL公司）在該公司網(wǎng)站提供了免費(fèi)查詢系統(tǒng)，網(wǎng)址為：,如何測(cè)定藥物滲透性？,緩控釋制劑研發(fā)成為近兩年熱點(diǎn)。（研發(fā)移交） 出現(xiàn)問(wèn)題與關(guān)注熱點(diǎn) (1) 參比制劑的選擇，如研發(fā)“硝苯地平緩釋片”。 (2) 對(duì)工作難度、資金投入、時(shí)間消耗認(rèn)識(shí)不足，依然秉承老觀念。 (3) 對(duì)制藥機(jī)械設(shè)備與分析儀器上的投入不足。 (4) 申報(bào)時(shí)如何規(guī)避無(wú)進(jìn)口注冊(cè)證的輔料（申報(bào)技巧）。 (5) “緩釋掰服片”的研發(fā)是一個(gè)賣點(diǎn)。（講述質(zhì)量評(píng)價(jià)要求）,目前國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀,秉承國(guó)家

46、藥審中心提出的“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”，現(xiàn)今研發(fā)仿制藥正確思路如下： 第一步：查詢既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：各國(guó)藥典、國(guó)家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)、進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及其他資料日本橙皮書、美國(guó)溶出曲線數(shù)據(jù)庫(kù)以及美國(guó)臨床用藥手冊(cè)（PDR）、國(guó)內(nèi)已發(fā)表文獻(xiàn)。 日本仿制藥技術(shù)申報(bào)資料概要（采用“醫(yī)薬品”在Google上收索即可查詢到，內(nèi)容僅為日文）。,現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 ,第二步：取13批原研品，用多條溶出曲線循序漸進(jìn)般“剖析與肢解”后（再輔以有關(guān)物質(zhì)的厘清），如既有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與研究論證結(jié)果相符（既溶出度試驗(yàn)各參數(shù)），證明既有標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)客觀，可參照。如發(fā)現(xiàn)既有標(biāo)準(zhǔn)制訂得不合理、無(wú)法正確反映該藥品應(yīng)具有的內(nèi)在優(yōu)良品質(zhì)，此時(shí)決不能畫地為牢、

47、以訛傳訛，應(yīng)更改。 相信，藥審中心老師肯定會(huì)歡迎此種更改，因?yàn)檫@充分說(shuō)明該研發(fā)人員的“藝高人膽大”?。ê呛牵?現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 ,第三步：自身仿制品的開發(fā)，從小試、中試、放大直至具備一定生產(chǎn)規(guī)模。每一階段樣品的多條釋放曲線皆應(yīng)與原研品一致。 研發(fā)進(jìn)程中、90%工作量在調(diào)溶出/釋放曲線。 研發(fā)時(shí)間：速釋制劑 處方篩選與制劑工藝研究/3個(gè)月 + 加速試驗(yàn)/3個(gè)月 = 約半年/個(gè)。緩控釋制劑：1.0 1.5年。 工作量：速釋制劑 / 400500條曲線測(cè)定 緩控釋制劑 / 10001200條曲線測(cè)定。 費(fèi) 用：,現(xiàn)今仿制藥研發(fā)思路 ,(1-1) 投樣方式（槳板法） 采用每間隔固定時(shí)間（如30秒）投

48、樣。 (1-2) 濾頭/針筒的取用 建議采用“1個(gè)濾頭/1個(gè)取樣針筒方式”進(jìn)行多樣品抽取。第1份樣品抽取1020ml后，過(guò)濾使濾膜吸附飽和，并將濾液沿溶出杯壁緩慢注回，再抽取所需體積（如HPLC法、12ml即可）即可，其后所有樣品無(wú)需再棄去初濾液，直接收集。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,(2) 盡可能采用HPLC法。一者可排除輔料/薄膜衣/腸溶衣/膠囊殼等易對(duì)紫外測(cè)定產(chǎn)生干擾的情況；二者，由于線性范圍寬，樣品均可直接進(jìn)樣測(cè)定，省略了紫外測(cè)定要求吸收度值在0.200.80間、樣品需稀釋的繁瑣步驟，大大提高了工作效率。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,(3-1) 采用短

49、色譜柱 市售有25cm長(zhǎng)、粒徑510m的短分析柱、 (3-2) 提高流動(dòng)相中有機(jī)相比例。如此，雖然有雜質(zhì)與主成分未能分離的擔(dān)憂，但考慮到樣品已被稀釋1000倍（溶出介質(zhì)體積通常為9001000ml），在此條件下，存在的微量雜質(zhì)響應(yīng)值已微乎其微，即便有所表現(xiàn)，其影響對(duì)于結(jié)果而言亦是完全在誤差范圍之內(nèi)，可忽略不計(jì)。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,(4) 柱溫升高至4050。色譜柱最高承受溫度為80，在60以下操作沒(méi)有問(wèn)題。 (5) 流速亦可根據(jù)柱壓提高至1.52.0ml/min。 (6) 進(jìn)樣量可依據(jù)對(duì)照品溶液的精密度予以靈活調(diào)節(jié)。100l500l皆可。且對(duì)于小規(guī)格制劑，為提高精密度

50、，縮短保留時(shí)間，使色譜峰“變細(xì)變尖（銳）”更為重要。采用10%溶出量驗(yàn)證精密度。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,(7) HPLC法測(cè)定時(shí)取樣量12ml即可。對(duì)于小規(guī)格難溶性藥物，可考慮取出后無(wú)需過(guò)濾，直接置于液相小瓶、放置0.5小時(shí)后進(jìn)樣即可。 因?yàn)樵谌狱c(diǎn)位置處，吸取這么小體積攜帶出輔料的可能性極小，即便有少量存在，靜置后使其沉淀，就不會(huì)影響到測(cè)定，更不會(huì)堵塞色譜柱。 這樣，還可省略去溶出量累積計(jì)算的繁瑣以及過(guò)濾時(shí)濾膜吸附的擔(dān)憂，起到“一舉多得、事半功倍”的效果！,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,(8) 波長(zhǎng)可根據(jù)峰面積，酌情選取末端吸收或非最大吸收波長(zhǎng)（詳細(xì)講述）

51、。 (9) 如采用超高速液相測(cè)定，效果自然更好！但由于色譜柱粒徑較小，樣品液若不過(guò)濾，恐堵塞色譜柱，建議試驗(yàn)時(shí)驗(yàn)證后予以酌情考慮。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,(10)現(xiàn)今市場(chǎng)上主流品牌色譜儀皆已具有數(shù)據(jù)批量處理功能和打印功能（多張圖譜結(jié)果打印在一張紙上），將這些功能掌握后一次性編輯好模板，便可大大提高工作效率。 本人曾在20分鐘內(nèi)完成200個(gè)樣品的數(shù)據(jù)處理（得到溶出量），每一溶出量數(shù)據(jù)直接從軟件中拷貝出、粘貼至Excel軟件中、畫出溶出曲線圖的全部過(guò)程。 (11) 如何進(jìn)行累積計(jì)算，演示Excel軟件具體實(shí)例。,如何準(zhǔn)確、快捷、高效地測(cè)定大批量溶出度樣品,如何擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶

52、出度試驗(yàn)條件 裝置與體積的設(shè)定 片劑 首選 槳板法/50轉(zhuǎn) 膠囊劑 首選 轉(zhuǎn)藍(lán)法/50轉(zhuǎn)，如體積過(guò)大或粉末過(guò)多堵塞網(wǎng)孔，可改為槳板法/50轉(zhuǎn)、加沉降藍(lán)。 溶出介質(zhì)體積統(tǒng)一采用900ml1000ml。 強(qiáng)烈不建議采用小杯法。, 溶出介質(zhì)的選擇 (1) 在該介質(zhì)中最終溶出量應(yīng)達(dá)85%以上。 (2) 在體內(nèi)吸收部位的生理pH值。 (3) 建立起體內(nèi)外相關(guān)性的那個(gè)介質(zhì)。 (4) 最有區(qū)分力的介質(zhì)（對(duì)于來(lái)源不同的同一制劑）。 (5) 最能反映工藝變化、偏差的那個(gè)介質(zhì)（用于處方變更、生產(chǎn)場(chǎng)地的變更、工藝中關(guān)鍵參數(shù)的控制，即現(xiàn)在最耳熟能詳?shù)腝bD理念） (6) 最難溶的、即四條曲線中最低的介質(zhì) （用于內(nèi)控）

53、。 (7)精密度更佳的介質(zhì)。,延伸至 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ 美國(guó) 傾向于不用水，因受pH值影響！ 日本 傾向于用水。 為環(huán)保、節(jié)能、清潔，便于清洗！,延伸至 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？ 對(duì)于速釋制劑 以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在5%以內(nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減去15%作為溶出限度，即得?。ü蕛H有70%、75%、80%、85%四個(gè)數(shù)值） 國(guó)外已開始有兩點(diǎn)法控制。對(duì)于治療窗狹窄藥物 / 難溶性藥物 / 需要緩慢釋放等的藥物。增加前一時(shí)間點(diǎn)溶出度范圍的要求！,對(duì)于緩控釋制劑如何擬定取樣時(shí)間點(diǎn)與限度如何擬定？

54、溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)是為避免“突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)12小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo)示量2030%時(shí)間點(diǎn)； 第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量約50%時(shí)間點(diǎn)；最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物溶出量超過(guò)80%時(shí)間點(diǎn)。 任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過(guò)標(biāo)示含量的20%，且各點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過(guò)10%。 溶出介質(zhì)首選水、絕不建議采用酸介質(zhì)。,國(guó)內(nèi)六年前研發(fā)現(xiàn)狀,與已上市產(chǎn)品質(zhì)量,略 （你知道的！呵呵） 此處需提醒的是：國(guó)內(nèi)已上市藥品質(zhì)量皆值得商榷，故不能作為現(xiàn)今仿制藥研發(fā)的參比制劑！,概括而言 原第一階段：研發(fā)階段 錯(cuò)誤理解溶出度理念 原第二階段：生物等效性試驗(yàn)（現(xiàn)實(shí)情況不允許失?。?第三階段：上市了、銷售了（拼價(jià)格、肉搏戰(zhàn)！） 第四階段：上藥典或標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)的出發(fā)點(diǎn)（為了讓你合格，你能不合格嗎？想不合格都難！） 第五階段：臨床療效差強(qiáng)人意！,作為企業(yè)的思