1、第十章 免疫應(yīng)答,Chapter 10Immune Response,目的要求,掌握免疫應(yīng)答的概念、特點和種類； T細胞對抗原的識別；T細胞活化的雙信號； 效應(yīng)Th1細胞和效應(yīng)CTL的生物學(xué)作用； B細胞對TD-Ag的識別； B細胞活化的雙信號； 熟悉：CTL殺傷靶細胞的機制及特點。 抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律。 了解：T細胞和B細胞活化的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；抗 原特異性T細胞克隆增殖;B細胞對TI-Ag的免疫 應(yīng)答等。,第一節(jié) 概述,一、免疫應(yīng)答的概念,免疫應(yīng)答（immune response, IR) ：體內(nèi)抗原特異性淋巴細胞接受相應(yīng)抗原刺激后，自身活化、增殖、分化為效應(yīng)細胞或無能、凋亡，進而表現(xiàn)出一定

2、生物學(xué)效應(yīng)的全過程。,免疫應(yīng)答最基本的生物學(xué)意義是識別“自己”與“非己”，并清除“非己”的抗原性物質(zhì)，以保護機體免受抗原異物的侵襲，從而保持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定。,（一）按結(jié)果分類： 生理性免疫應(yīng)答 對非己抗原 正應(yīng)答(排斥異己) 對自身抗原負應(yīng)答（保護自身） 病理性免疫應(yīng)答 正應(yīng)答過強超敏反應(yīng) 正應(yīng)答過弱免疫功能低下或缺陷 負應(yīng)答終止自身免疫病,二、免疫應(yīng)答的類型,（二）按參與和介導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答的細胞不同，可分為: - B細胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答 - T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答,（三）免疫應(yīng)答的一般特點,具有特異性 多細胞系、多分子參與 受遺傳基因如MHC調(diào)控 具有免疫記憶 具有耐受性,（四）免疫

3、應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)和場所,物質(zhì)基礎(chǔ)：免疫細胞相互作用和協(xié)作； 場所： 外周免疫器官如淋巴結(jié)和脾臟；,免疫細胞和免疫分子是免疫應(yīng)答的物質(zhì)基礎(chǔ)，外周淋巴器官是免疫應(yīng)答的場所。,三、免疫應(yīng)答的基本過程,識別啟動階段 APC攝取、處理、遞呈Ag 淋巴細胞特異性識別抗原 活化、增殖、分化階段免疫細胞間相互作用 膜信號的產(chǎn)生與傳遞 細胞活化、增殖與分化 生物活性介質(zhì)合成與釋放 效應(yīng)階段 效應(yīng)細胞和效應(yīng)分子共同作用 對靶細胞或Ag的排異 引起組織的損傷作用（炎癥） 免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用,免 疫 應(yīng) 答 的 基 本 過 程,第二節(jié) T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答（cell-mediated immu

4、nity，CMI）,T細胞接受抗原刺激后，轉(zhuǎn)化成 為效應(yīng)T細胞，釋放淋巴因子， 所發(fā)揮的特異性免疫效應(yīng)。,概述,T細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答的三個階段： T細胞特異性識別抗原階段； APC提呈抗原、APC與T細胞相互作用 T細胞活化、增殖和分化階段； 活化信號傳遞、效應(yīng)細胞產(chǎn)生 效應(yīng)T細胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段 對抗原的清除、免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié),一、 T細胞對抗原特異性識別階段,（一） APC提呈抗原 1. 對抗原的攝取： 吞噬、吞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用 2. 對抗原的加工、處理和提呈: 外源性抗原:APC/ MHCIICD4+T細胞 內(nèi)源性抗原:APC或靶細胞/MHCICD8+T細胞,巨噬細胞吞噬電鏡圖,（二

5、）TCR特異識別抗原肽-MHC分子復(fù)合物 （APC與T細胞的相互作用）,非特異性結(jié)合（黏附分子）,特異性識別（三元體 + 輔助受體）,免疫突觸形成,（黏附分子表達增高、親和力增強）,信號轉(zhuǎn)導(dǎo),T細胞激活,不識別（解離）,1)TCR識別抗原的特點： 雙識別 2)TCR識別抗原肽的MHC限制性 MHC限制性 TCR在識別抗原的同時，還須識別與抗原肽結(jié)合的MHC分子的特性。 3)共受體:CD4-MHCII, CD8-MHCI,T細胞對抗原識別,TCR的MHC限制性識別示意圖,與T細胞識別相關(guān)的分子,APC與T細胞的相互作用示意圖,APC與T細胞的特異性結(jié)合,二、T細胞活化、增殖和分化,雙信號： 信號

6、1：TCR雙識別 抗原肽-MHC 分子復(fù)合物 CD4-MHC II /CD8-MHC I 信號2：協(xié)同刺激分子的配對結(jié)合 T APC CD28 B7 CD2 LFA-3 ICAM-1，2 LFA-1,二、T細胞活化、增殖和分化,T細胞活化的表現(xiàn) 產(chǎn)生CK及表達CKR增殖分化 高表達AM，如：CD28、CD40L活化B細胞 表達FasL誘導(dǎo)細胞凋亡 表達CTLA-4抑制T細胞活化,細胞的產(chǎn)生CK及表達CKR增殖分化,T,Te,Te,Te,Tm,CTLA-4調(diào)控T細胞的活化,二、T細胞活化、增殖和分化,活化T細胞的分化,CD4陽性T細胞主要分化為Th0,CD8陽性T細胞主要分化為CTL,Th細胞增

7、殖分化成Th1和Th2細胞,CD8+T細胞的活化、增殖、分化,二、T細胞活化、增殖和分化,活化T細胞的轉(zhuǎn)歸 轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浶訲細胞(Tm) 長壽 活化迅速，產(chǎn)生快、強、有效的再次免疫 較低抗原濃度即可激活 對協(xié)同刺激分子依賴性低,二、T細胞活化、增殖和分化,活化T細胞的轉(zhuǎn)歸 轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浶訲細胞(Tm) 發(fā)生凋亡，適時終止免疫應(yīng)答 AICD PCD,AICD,活化誘導(dǎo)的細胞死亡（activation-induced cell death ，AICD）：表達FasL的效應(yīng)細胞與效應(yīng)細胞表達的Fas結(jié)合，誘導(dǎo)活化淋巴細胞的凋亡過程。常把Fas啟動的效應(yīng)細胞的凋亡稱之為AICD。,二、T細胞活化、增殖和分

8、化,活化T細胞的轉(zhuǎn)歸 轉(zhuǎn)變?yōu)橛洃浶訲細胞(Tm) 發(fā)生凋亡，終止反應(yīng) AICD PCD,PCD,被動細胞死亡（passive cell death，PCD）：應(yīng)答晚期，饑餓造成細胞內(nèi)線粒體釋放細胞色素C，導(dǎo)致凋亡。,三、T細胞應(yīng)答的效應(yīng),T細胞活化后產(chǎn)生的免疫效應(yīng) (一)CD8+CTL介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng) (二)CD4+Th1細胞介導(dǎo)DTH CD4+Th2細胞輔助B細胞產(chǎn)生抗體,（一）Th1細胞的效應(yīng),CD4+Th1細胞的特點 激活：“雙信號、雙識別”；MHC限制性。 作用：釋放細胞因子。 Th1細胞的激活是特異性的而其作用是非特異性的。,（一）Th1細胞的效應(yīng),活化的Th1主要通過釋放細胞因子發(fā)

9、揮作用。 IL-2：促進T細胞增殖、產(chǎn)生CKs TNF：使血管內(nèi)皮細胞表達AM，產(chǎn)生IL-8，使中性粒細胞等趨化到炎癥部位 IFN-：使APC增強表達MHC II，活化M、NK細胞等,（一）Th1細胞的效應(yīng),遲發(fā)型超敏反應(yīng)DTH 以淋巴細胞（主要Th1）、單核吞噬細胞浸潤為主的慢性滲出性炎癥 CKs是DTH性炎癥的主要分子基礎(chǔ),（一）Th1細胞的效應(yīng),CD4+Th1細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答,TD抗原,APC攝取、處理、提呈抗原 + Th1細胞,活化信號1,TCR/肽-MHC-II, CD4-MHC II,Th細胞活化增殖分化成Th1細胞,活化信號2,B7/CD28 協(xié)同刺激分子,分泌細胞因子,活

10、化巨噬細胞,靜止巨噬細胞,分泌炎性因子,遲發(fā)型超敏反應(yīng)，抗感染、抗腫瘤等,活化APC釋放 細胞因子,趨化、激活淋巴細胞,促進白細胞的血管滲出,（二）Th2細胞的效應(yīng),Th2同樣通過釋放細胞因子發(fā)揮作用 主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10 誘導(dǎo)B細胞轉(zhuǎn)化、分泌抗體及抗體類別轉(zhuǎn)換 主要促進體液免疫應(yīng)答,Th1與Th2的功能,（三）CTL介導(dǎo)的 細胞毒效應(yīng),特點： 高效 連續(xù) MHC分子限制性 特異地殺傷靶細胞,CTL能夠連續(xù)殺傷表達相同抗原肽/MHC-I復(fù)合物的靶細胞 CTL的殺傷特點：抗原特異性、MHC分子限制性、高效性與連續(xù)性,（1）特異性識別與結(jié)合階段： * 黏附分子非特異結(jié)合

11、 * (CTL)TCR-肽/MHCI(靶細胞）特異結(jié)合 （2）致死性打擊階段： 脫顆粒機制 * 釋放穿孔素(perforin) 靶細胞壞死 * 釋放顆粒酶靶細胞凋亡(apoptosis) 死亡受體介導(dǎo)的殺傷機制 * Fas-FasL （Tc） ； * TNF-TNFR（靶細胞） （3）靶細胞裂解階段：壞死或凋亡,CTL的胞毒效應(yīng)機制,CTL釋放穿孔素和顆粒酶誘導(dǎo)靶細胞壞死/凋亡,CTL表達FasL誘導(dǎo)靶細胞凋亡,活化的CTL表達FasL,Fas-FasL相互作用 誘導(dǎo)靶細胞凋亡,其它效應(yīng)機制,TNF/： 協(xié)同IFN-的作用； 直接細胞毒作用； 介導(dǎo)炎癥,IFN-： 誘導(dǎo)MHC-I，II類分子

12、等的表達； 抑制病毒復(fù)制； 激活巨噬細胞,CD8+TC細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答,可溶性腫瘤或病毒抗原 APC攝取處理提呈,CTLpTCR識別抗原肽- MHC-I類分子復(fù)合物,APC/CTL粘附分子作用,CD4+Th細胞活化,CTLp活化增殖分化為效應(yīng)CTL,脫顆粒釋放穿孔素、顆粒酶,FasL/Fas等,靶細胞死亡,活化信號,活化信號,2,1,分泌細胞因子,+ 靶細胞,四、T細胞介導(dǎo)的細胞免疫應(yīng)答的生理病理學(xué)意義,1、抗感染：抗胞內(nèi)感染的病原體如結(jié)核桿菌等。 2、抗腫瘤：CTL特異性殺瘤效應(yīng)、分泌CKs直接或間 接的殺瘤效應(yīng)如增強巨噬細胞、NK細胞等功能。 3、免疫損傷作用： 參與遲發(fā)型超敏反應(yīng)（

13、DTH） 與移植排斥反應(yīng)有關(guān) 參與某些自身免疫病的發(fā)生，發(fā)展,思考題 :,名解：免疫應(yīng)答 簡答題： 1.簡述T細胞識別抗原的特點。 2.T細胞活化的雙信號指什么？ 3.簡述特異性T細胞免疫應(yīng)答的生物學(xué)功能。 4.簡述CTL殺傷靶細胞的機制及特點。,第三節(jié) B細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,體液免疫應(yīng)答,B細胞接受抗原刺激后，轉(zhuǎn)化成為漿細胞，分泌抗體所發(fā)揮的特異性免疫應(yīng)答。,Introduction,B細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答稱特異性體液免疫應(yīng)答 （humoral immunoresponse，HI） Ag ：TD-Ag B細胞活化需要Th2細胞輔助 TI-Ag B細胞活化不需要Th2細胞輔助 HI( TD-Ag

14、 )： 初次應(yīng)答 再次應(yīng)答（免疫記憶）已經(jīng)致敏的機 體再次接觸相同抗原時， 所發(fā)生的快而強的免疫應(yīng)答,一、TD抗原誘導(dǎo)的體液免疫,應(yīng)答過程：,B,細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,主要特點：1）特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象等； 2）不需APC對Ag進行加工處理，無MHC限制。 3）聯(lián)合識別：B細胞和T細胞須識別同一抗原的不同表位。,（一）B細胞對TD抗原的識別,BCR 結(jié)構(gòu)圖,（二）B細胞的活化,TD抗原誘導(dǎo)的B細胞免疫應(yīng)答必須有 Th細胞參與；,B細胞的活化 活化信號1 : BCR直接識別抗原的B細胞決定基，由Ig和Ig傳遞特異性識別信號; CD19/CD21/CD81輔助受體使B細胞對抗原刺激的敏感性提

15、高；,BCR,* 活化信號2 B細胞通過BCR攝入抗原，加工、處理以抗原肽/MHCII復(fù)合物提呈給Th細胞通過雙識別及雙信號激活Th細胞活化Th細胞表達CD40L與B細胞的CD40結(jié)合提供活化信號2 * 細胞因子 活化Th細胞分泌 (IL-4、IL-5、IL-6等) 輔助B細胞的活化、增殖和分化。,B細胞和T細胞識別同一抗原的不同表位,B細胞活化的雙信號,（三）B細胞的增殖、分化及轉(zhuǎn)歸 活化B細胞表達各種細胞因子的受體接受Th細胞 分泌的細胞因子B細胞增殖、分化漿細胞IgM 初次應(yīng)答 B記憶細胞 增殖分化 漿細胞 IgG、A等 再次應(yīng)答,再次相同抗原刺激,生發(fā)中心,漿細胞（長時間提供高親和力抗

16、體）,B細胞在生發(fā)中心的增殖、分化成熟機制,TD抗原,APC攝取、處理、提呈抗原,BCR識別抗原B細胞表位,B/Th間相互作用 CD40/CD40L等結(jié)合,Th細胞活化,分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6,B細胞活化、增殖、分化,記憶B cell,活化信號1,活化信號2,B細胞對TD抗原的免疫應(yīng)答,二、B細胞對TI抗原的免疫應(yīng)答,TI抗原分為TI-1和TI-2抗原 TI抗原抗體應(yīng)答一般特點： 無須Th細胞輔助； 無免疫記憶； 無再次應(yīng)答； 無抗體類別轉(zhuǎn)換、無抗體親和力成熟；,1TI-1抗原激活B細胞 （1）高濃度TI-1Ag激活多克隆B細胞： * TI-1Ag含絲裂原結(jié)構(gòu)與相應(yīng)受體結(jié)合

17、 （2）低濃度TI-1Ag特異性激活B細胞： * 活化Ag特異性的B細胞； 2TI-2抗原僅能激活成熟B細胞 *如細菌胞壁與莢膜多糖，其重復(fù)決定簇與多個BCR結(jié)合BCR交聯(lián),TI-2抗原有多個重復(fù)排列的抗原表位使BCR交聯(lián),重復(fù)抗原表位,臨床意義,機體感染某些病原體時，TI-1Ag濃度低，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性抗體，這種HI不需要Th細胞參與，故早于TD-Ag誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答。 某些細菌有胞壁多糖，或莢膜多糖，這些TI-2抗原可抵抗吞噬細胞的吞噬和消化，由TI-2Ag誘導(dǎo)的抗體能迅速與多糖抗原結(jié)合而有利于吞噬細胞對細菌的吞噬消化。,三、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,初次應(yīng)答：某種抗原首次進入機體而引起的免疫

18、應(yīng)答。 再次應(yīng)答（免疫記憶）：已經(jīng)致敏的機體再次接觸相同抗原時，所發(fā)生的快而強的免疫應(yīng)答。,初次免疫應(yīng)答和再次免疫應(yīng)答的特點,(一)初次免疫應(yīng)答 * 特定抗原首次刺激機體,須經(jīng)一定的潛伏期才能在血液中出現(xiàn)抗體,且產(chǎn)量低,維持時間短,很快下降，產(chǎn)生抗體以IgM類為主，親和力低，特異性低。 (二)再次免疫應(yīng)答(回憶應(yīng)答) * 初次應(yīng)答后，再次給予相同抗原刺激,則抗體出現(xiàn)的潛伏期明顯縮短,抗體產(chǎn)量高,維持時間長，產(chǎn)生抗體以IgG類為主，親和力高，特異性高。,抗體產(chǎn)生的四個階段,潛伏期,對數(shù)期,平臺期,下降期,三、抗體產(chǎn)生的一般規(guī)律,初次應(yīng)答 再次應(yīng)答 潛伏期 長 短 高峰濃度 低 高 維持時間 短 長 Ab類型 主要為IgM 主要為IgG Ab效價 低 高 親和力 低 高,臨床意義,疫苗接種或免疫血清的制備； 檢測IgM作為病原微生物早期感染的指標(biāo)； 檢測早期和恢復(fù)期雙份血清抗體的效價，輔助診斷感染性疾病。,預(yù)防接種,四、B細胞應(yīng)答的效應(yīng),體液免疫效應(yīng)物質(zhì)為抗體： 中和毒素 激活