1、2020/8/2,1,第四章 注射劑與滴眼劑,2020/8/2,注射劑,2,注射劑,概述 溶劑 附加劑 滅菌法 按GMP設(shè)計(jì)注射劑車間 制備,2020/8/2,注射劑,3,注射劑,中藥注射劑 輸液 注射用無(wú)菌粉末 混懸型注射劑 滴眼劑,2020/8/2,注射劑,4,第一節(jié) 概述,定義與分類 定義 分類 溶液型、混懸型、乳劑型、注射用無(wú)菌粉末（粉針）,2020/8/2,注射劑,5,第一節(jié) 概述,特點(diǎn) 起效迅速作用可靠 適用于不宜口服的藥物青霉素、胰島素 不能口服給藥的病人昏迷 可產(chǎn)生局部定位作用,2020/8/2,注射劑,6,第一節(jié) 概述,缺點(diǎn)：使用不便、注射疼痛、給藥和制造過(guò)程復(fù)雜，需一定的生

2、產(chǎn)條件和設(shè)備、成本較高,2020/8/2,注射劑,7,第一節(jié) 概述,注射途徑 靜脈注射 分靜脈推注和靜脈滴注兩種，脊椎腔注射 肌內(nèi)注射 皮下注射 皮內(nèi)注射 皮試,2020/8/2,注射劑,8,第一節(jié) 概述,質(zhì)量要求,無(wú)菌 無(wú)熱原 澄明度 安全性,滲透壓 pH 穩(wěn)定性 降壓物質(zhì)(安全),2020/8/2,注射劑,9,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用溶劑 注射用水、注射用油、其它注射用溶劑 注射劑的附加劑 增溶劑、潤(rùn)濕及或乳化劑，緩沖劑，助懸劑，螯合劑，抗氧劑，抑菌劑，局麻劑（止痛劑），等滲調(diào)節(jié)劑，填充劑，保護(hù)劑,2020/8/2,注射劑,10,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用水 原水純化水注射用水滅菌注

3、射用水,蒸餾法、離子交換法、反滲透法、或,蒸餾法,滅菌,制藥用水,2020/8/2,注射劑,11,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用水的質(zhì)量要求 符合蒸餾水的要求 通過(guò)熱原檢查 制備后12小時(shí)內(nèi)使用-“新鮮的”,2020/8/2,注射劑,12,第二節(jié) 注射劑的溶劑,熱原 概念 G- 桿菌 組成 內(nèi)毒素 磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì) 分子量 10105,2020/8/2,注射劑,13,第二節(jié) 注射劑的溶劑,性質(zhì) 耐熱性 濾過(guò)性 水溶性 不揮發(fā)性 能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑、超聲波等破壞,2020/8/2,注射劑,14,第二節(jié) 注射劑的溶劑,污染途徑 溶劑 主要途徑 蒸餾器、放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等 原輔料 用生物方法制造

4、的藥品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，營(yíng)養(yǎng)性藥物如葡萄糖，中藥提取物，易污染 容器和設(shè)備 制造過(guò)程及生產(chǎn)環(huán)境 輸液器,2020/8/2,注射劑,15,第二節(jié) 注射劑的溶劑,除去方法 高溫法 玻璃器具，25030分鐘以上 酸堿法 玻璃器具 重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理 吸附法 活性炭 兼有助濾和脫色作用，0.1一0.5 離子交換法、凝膠過(guò)濾法、反滲透法、超濾法 超濾薄膜過(guò)濾,2020/8/2,注射劑,16,第二節(jié) 注射劑的溶劑,檢查方法 家兔法（藥典）與人一致對(duì)熱原的反應(yīng) 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法 鱟試驗(yàn)法,凝固酶原 內(nèi)毒素 激活 凝固酶 酶解 凝固蛋白原 凝固蛋白 交聯(lián)酶 凝集成凝膠,2020/

5、8/2,注射劑,17,第二節(jié) 注射劑的溶劑,檢查方法 兩種方法的比較 家兔法（藥典） 0.001ug / ml 鱟試驗(yàn)法 0.0001ug / ml,2020/8/2,注射劑,18,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用水 原水處理 吸附過(guò)濾法 離子交換法 電滲析法 原水過(guò)濾陽(yáng)離子交換樹(shù)脂陰離子交換樹(shù)脂混合床去離子水,2020/8/2,注射劑,19,自來(lái)水 細(xì)濾過(guò)器 電滲析或反滲透 陽(yáng)離子樹(shù)脂床 脫氣塔 陰離子樹(shù)脂床 混合樹(shù)脂床 蒸餾水機(jī) 熱貯水器（80 ） 注射用水,硅藻土、活性炭等，吸附過(guò)濾除去懸浮雜質(zhì)、有機(jī)物、細(xì)菌及鐵、錳等雜質(zhì),電滲析法 P236 反滲透法 作用可靠，收入U(xiǎn)SP23版,732型苯

6、乙烯強(qiáng)酸性陽(yáng)離子交換樹(shù)脂RSO3 -,交換陽(yáng)離子。產(chǎn)生二氧化碳,717型苯乙烯強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂RN(CH3)3+ ,交換陰離子,陽(yáng)、陰離子按一定比例混合而成。復(fù)合床、聯(lián)合床,常水蒸汽單蒸餾水蒸汽重蒸餾水；塔式蒸餾水器(蒸發(fā)鍋、隔沫裝置、冷凝器)、多效蒸餾水器、汽壓式蒸餾水器,初餾液棄去，檢查合格后收集， 80 或滅菌后密封保存。,2020/8/2,注射劑,20,第二節(jié) 注射劑的溶劑,離子交換法 新樹(shù)脂：處理、轉(zhuǎn)型 舊樹(shù)脂（老化）：再生-強(qiáng)酸、堿,2020/8/2,注射劑,21,第二節(jié) 注射劑的溶劑,電滲析法 化學(xué)純度不如離子交換法，電阻率10萬(wàn)cm,2020/8/2,注射劑,22,第二節(jié)

7、注射劑的溶劑,反滲透法 UPS：注射用水 中國(guó)：原水處理 二級(jí)反滲透裝置：合格水,2020/8/2,注射劑,23,第二節(jié) 注射劑的溶劑,蒸餾法制備最經(jīng)典的方法 蒸餾水器 （1）塔式蒸餾水器 亭式蒸餾水器 （2）多效蒸餾水器 氣壓式蒸餾水器,2020/8/2,注射劑,24,第二節(jié) 注射劑的溶劑,（1）塔式蒸餾水器 耗能大、效率低，少用 （2）多效蒸餾水器： 高壓蒸氣加熱 耗量低，產(chǎn)量高，質(zhì)量好,2020/8/2,注射劑,25,第二節(jié) 注射劑的溶劑,注射用水的收集、保存 初餾液不要 質(zhì)檢合格后收集 防止微生物、微粒的再次污染 80C以上密封保存 12內(nèi)小時(shí)用完,2020/8/2,注射劑,26,第二

8、節(jié) 注射劑的溶劑注射用油,芝麻油、大豆油、茶油等，或復(fù)合系統(tǒng)：如：麻油苯甲醇等 除符合藥典各該油項(xiàng)下的規(guī)定外，并應(yīng)精制： 碘值：不飽和鍵（易氧化） 酸值：游離脂肪酸（酸?。?皂化值：游離脂肪酸+脂肪酸脂 （種類、純度）,2020/8/2,注射劑,27,第二節(jié) 注射劑的溶劑其它注射用溶劑,乙醇 甘油 丙二醇 聚乙二醇(PEG) 300400 苯甲酸芐酯 二甲基乙酰胺(DMA) ,2020/8/2,注射劑,28,第三節(jié) 注射劑的附加劑,抗氧劑、螯合劑、惰性氣體 抑菌劑一般不需，必要時(shí)加入 pH調(diào)節(jié)劑維持 pH，緩沖劑 等滲調(diào)節(jié)劑滲透壓 其他局麻劑（止痛劑）、填充劑，保護(hù)劑,2020/8/2,注射劑

9、,29,第三節(jié) 注射劑的附加劑,等滲調(diào)節(jié)劑-滲透壓 等滲溶液與等張溶液 滲透壓的調(diào)節(jié) 滲透壓摩爾濃度法 冰點(diǎn)下降數(shù)據(jù)法 氯化鈉等滲當(dāng)量法,2020/8/2,注射劑,30,第三節(jié) 注射劑的附加劑,冰點(diǎn)降低數(shù)據(jù)法: 血漿的冰點(diǎn)= 0.52 C 溶液的冰點(diǎn) = 0.52 C，與血漿等滲,2020/8/2,注射劑,31,第三節(jié) 注射劑的附加劑,例題：配100ml等滲NaCl溶液，需NaCl多少？（1%NaCl，冰點(diǎn)= 0.58 C , 血漿，冰點(diǎn)= 0.52 C ） 1% ：X = 0.58 ：0.52 X = 0.52 / 0.58 X = 0.9%,2020/8/2,注射劑,32,第三節(jié) 注射劑的

10、附加劑,例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液， 需加NaCl多少使成等滲溶液？ （ 血漿，冰點(diǎn)= 0.52 C， 1%鹽酸普魯卡因，冰點(diǎn)= 0 .12 C ） W = （ 0.52 a）/ b = （ 0.52 0.122 ）/ 0.58 = 0.48g,2020/8/2,注射劑,33,第三節(jié) 注射劑的附加劑,氯化鈉等滲當(dāng)量法: 1g藥物 呈等滲效應(yīng)的NaCl量 （1g藥物 = X g NaCl， 0.9%NaCl = 血漿滲透壓）,2020/8/2,注射劑,34,第三節(jié) 注射劑的附加劑,例題：配100ml的2%鹽酸普魯卡因溶液， 需加NaCl多少使成等滲溶液？（1g鹽酸普魯卡因= 0.1

11、8 g NaCl， 0.9%NaCl = 血漿滲透壓） X = 0.9% 100 （1002% ）0.18 = 0.9 0.36 = 0.54 g,2020/8/2,注射劑,35,第三節(jié) 注射劑的附加劑,pH調(diào)節(jié)劑維持 pH，緩沖劑 7.357.45 鹽酸、枸櫞酸及其鹽、氫氧化鈉、磷酸鹽等,2020/8/2,注射劑,36,第三節(jié) 注射劑的附加劑,抗氧劑、螯合劑、惰性氣體 抗氧劑-亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C等 螯合劑-依地酸二鈉（EDTA-2Na） 惰性氣體-N2、CO2等,2020/8/2,注射劑,37,第三節(jié) 注射劑的附加劑,抑菌劑一般不需，必要時(shí)加入 苯甲醇、三氯叔丁醇等

12、局麻劑（止痛劑） 苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因等 填充劑，保護(hù)劑 冷凍干燥制品,2020/8/2,注射劑,38,第四節(jié) 滅菌法,F與F0值驗(yàn)證滅菌可靠性的參數(shù) D值與Z值 D值：在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存率為10%所需的滅菌時(shí)間 kt 2.303 D=t=2.303/k(log100-log10)= 2.303/k,logNt = logN0-,2020/8/2,注射劑,39,第四節(jié) 滅菌法,D值適用于熱壓滅菌、化學(xué)滅菌與輻射滅菌。 t logN0-logNt 當(dāng)logN0-logNt = 1時(shí)的t D值因微生物的、環(huán)境、滅菌溫度不同而不同,D=,2020/8/2,注射劑,40,第

13、四節(jié) 滅菌法,溫度升高，D值減少，logD對(duì)溫度作圖 見(jiàn)P138圖,logD2-logD1 斜率= T2-T1 Z=-1/ 斜率;正值,單位:度 T1-T2 logD2-logD1,2020/8/2,注射劑,41,第四節(jié) 滅菌法,Z值：滅菌時(shí)間減少到原來(lái)的1/10所需升高的溫度 Z=10 :滅菌時(shí)間減少到原來(lái)滅菌時(shí)間的10%，需要升高10 才能有相同的滅菌效果,2020/8/2,注射劑,42,第四節(jié) 滅菌法,F值 表達(dá)式：F = t 10 F值用于干熱滅菌-在變溫條件下t分鐘滅菌的效果，與在溫度為To時(shí)滅菌F分鐘的效果是相同的,T-T0 Z,2020/8/2,注射劑,43,第四節(jié) 滅菌法,F0

14、值 用于熱壓滅菌 表達(dá)式：F = t 10 標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間不管溫度如何變化，t分鐘內(nèi)的滅菌效果相當(dāng)于溫度在121 下滅菌F0分鐘的效果 F0值 用于監(jiān)測(cè)驗(yàn)證滅菌效果，將不同滅菌溫度計(jì)算到相當(dāng)于121 濕熱滅菌是的滅菌效力，可作為滅菌過(guò)程的比較參數(shù)-物理F0值,T-121 10,2020/8/2,注射劑,44,第四節(jié) 滅菌法,F0值影響因素 容器大小、形狀、熱穿透系數(shù) 滅菌產(chǎn)品溶液粘度、容器填充量 容器在滅菌期內(nèi)的數(shù)量與排布等 生物F0值F0 =D121 (logN0-logNt) Nt = 10-6 認(rèn)為達(dá)到可靠的滅菌效果 一般規(guī)定， F08min，實(shí)際應(yīng)控制F012min為好。,2020/8/

15、2,注射劑,45,第四節(jié) 滅菌法,滅菌法 以殺滅芽孢為準(zhǔn) 滅菌、防腐、消毒 物理滅菌法-干熱滅菌法、濕熱 滅菌法、射線滅菌法、濾過(guò)滅 菌法 滅菌法 化學(xué)滅菌法-氣體滅菌法、 化學(xué) 藥劑殺菌法 無(wú)菌操作法,2020/8/2,注射劑,46,第四節(jié) 滅菌法,干熱滅菌法 高溫原生質(zhì)凝固或變性 酶系統(tǒng)失活滅菌 火焰滅菌法-耐火焰材質(zhì)、金屬、玻璃等 干熱空氣滅菌法 缺點(diǎn)：穿透力弱、溫度不易均勻、溫度高、時(shí)間長(zhǎng)、不適用橡膠、塑料及大部分藥品,2020/8/2,注射劑,47,第四節(jié) 滅菌法,濕熱滅菌法 應(yīng)用最廣泛、可靠、操作簡(jiǎn)便、易于控制、經(jīng)濟(jì) 熱壓滅菌法 流通蒸汽滅菌法 煮沸滅菌法 低溫間歇滅菌法,2020

16、/8/2,注射劑,48,第四節(jié) 滅菌法,注意事項(xiàng)：P141 影響濕熱滅菌的因素 蒸汽的性質(zhì),2020/8/2,注射劑,49,第四節(jié) 滅菌法,流通蒸汽滅菌法 常壓下用100流通蒸汽加熱30-60分鐘滅菌 非可靠，不耐高熱制劑 煮沸滅菌法 將待滅菌物品放入水中煮沸3060分鐘 效果較差，需加抑菌劑 低溫間歇滅菌法,2020/8/2,注射劑,50,第四節(jié) 滅菌法,濾過(guò)滅菌法 將藥液通過(guò)除菌的濾器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的濾液，適用于不耐熱的藥液滅菌。 配合無(wú)菌操作技術(shù)進(jìn)行。成品應(yīng)作無(wú)菌檢查，以保證除菌質(zhì)量。 常用的濾器有：G6號(hào)垂熔玻璃漏斗，其濾孔直徑在2m以下，膜濾器可選用孔徑0.2

17、2m的濾膜,2020/8/2,注射劑,51,第四節(jié) 滅菌法,輻射滅菌法 射線，2.5 104Gy 溫度低、穿透力強(qiáng)、適用于不耐熱品種 紫外線滅菌法 200300nm，最強(qiáng)254nm 滅菌原理 細(xì)菌核酸蛋白變性，紫外線 臭氧 被照射物的表面人體 結(jié)膜炎、紅斑及皮膚灼傷等，操作前開(kāi)1-2小時(shí) 微波滅菌法 低溫、常壓、省時(shí),2020/8/2,注射劑,52,第四節(jié) 滅菌法,化學(xué)滅菌法-對(duì)繁殖體有效 氣體滅菌法 環(huán)氧乙烷， 甲醛溶液加熱熏蒸 臭氧，丙二醇(1mlm3)、乳酸(2mlm3)蒸氣，室內(nèi)空氣滅菌。 藥液法 0.1-0.2%苯扎溴銨、2%煤酚皂、75%乙醇,2020/8/2,注射劑,53,第四節(jié)

18、 滅菌法,無(wú)菌操作法 藥品加熱滅菌后，發(fā)生變質(zhì)或降低含量者 所用一切用具、材料以及環(huán)境，均須應(yīng)用前述滅菌法滅菌，操作須在無(wú)菌操作室或無(wú)菌操作柜內(nèi)進(jìn)行。 產(chǎn)品一般不再滅菌，直接使用 能耐加熱滅菌的藥物制劑，可采用避菌操作，最后必須加熱滅菌，如多數(shù)注射劑,2020/8/2,注射劑,54,第四節(jié) 滅菌法,無(wú)菌操作室的滅菌 無(wú)菌操作室的空間滅菌 用具盡可能用濕熱或干熱滅菌處理 無(wú)菌操作 人員 產(chǎn)品需加抑菌劑 層流潔凈工作臺(tái),2020/8/2,注射劑,55,第五節(jié) 按GMP設(shè)計(jì)注射劑車間,注射劑車間的設(shè)計(jì)要求 位置選擇 房間布局：一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)（10萬(wàn)級(jí)）、潔凈區(qū)（1萬(wàn)級(jí)，一般無(wú)菌工作區(qū)）、無(wú)菌區(qū)（

19、100級(jí)）； 內(nèi)部結(jié)構(gòu),2020/8/2,注射劑,56,第五節(jié) 按GMP設(shè)計(jì)注射劑車間,無(wú)菌操作室的空調(diào)系統(tǒng) 空氣的凈化 潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn) 潔凈度標(biāo)準(zhǔn)（GMP） 100, 10 000, 100 000, 100 000級(jí) 正壓、潔凈室等級(jí)高低依次相連、1826、RH4060%,2020/8/2,注射劑,57,第五節(jié) 按GMP設(shè)計(jì)注射劑車間,潔凈室的氣流形式 層流100級(jí) 垂直層流，水平層流 入室空氣符合無(wú)菌要求 空氣層流。粒子運(yùn)動(dòng)，不易聚結(jié)，不易沉降 新產(chǎn)生污染物，被流動(dòng)空氣帶走，自行除塵 避免粉末交叉污染 亂流（紊流）1000級(jí)及以上,2020/8/2,注射劑,58,第五節(jié) 按GMP設(shè)計(jì)注

20、射劑車間,GMP規(guī)定 100級(jí)潔凈標(biāo)準(zhǔn)適用于生產(chǎn)無(wú)菌而又不能在最后容器中進(jìn)行滅菌的藥品的配液(指灌封前不需無(wú)菌濾過(guò))及灌封 10000級(jí)適用于生產(chǎn)無(wú)菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液(指灌封前需無(wú)菌濾過(guò)),2020/8/2,注射劑,59,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,容器和處理方法 注射劑容器的種類和式樣 有頸安瓿 粉末安瓿 曲頸安瓿 刻痕色點(diǎn)曲頸易折安瓿 1、2、5、10、20ml等規(guī)格,2020/8/2,注射劑,60,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,組成 SiO2，中性、含鋇、含鋯 質(zhì)量要求 無(wú)色、透明 膨脹系數(shù)低 物理強(qiáng)度高 化學(xué)穩(wěn)

21、定性高 熔點(diǎn)低 無(wú)氣泡、麻點(diǎn)、,2020/8/2,注射劑,61,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,安瓿對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響 高溫滅菌、長(zhǎng)期貯存 堿性藥物（磺胺嘧啶）-侵蝕玻璃 -小白點(diǎn)、脫片、混濁 耐熱性差-爆裂 清潔度差-澄明度不合格,2020/8/2,注射劑,62,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,切割與圓口-安瓿自動(dòng)割圓機(jī) 安瓿的洗滌 蒸瓶：灌水蒸煮 洗滌方法： 甩水洗滌法：三次， 5ml 加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高） 氣-水-氣-水 （4-8次），大安瓿，最后一遍：濾過(guò)的注射用水,2020/8/2,注射劑,63,第六節(jié) 注射劑的制備,配液

22、濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,干燥：120-140 C 滅菌：180 C，90分鐘 無(wú)菌操作、低溫滅菌的安瓿 24小時(shí)內(nèi)使用,2020/8/2,注射劑,64,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,注射液的配制 原輔料的質(zhì)量要求與投料計(jì)算 配制用具 夾層配液鍋并裝配攪拌器,2020/8/2,注射劑,65,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,配制方法 稀配法 原料質(zhì)量好 新鮮注射用水 12h,2020/8/2,注射劑,66,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,配制方法 濃配法質(zhì)量較差的原料 原料+50%溶劑-加活性碳，調(diào)pH，加熱-放

23、冷，濾過(guò)，加至足量， 活性炭 澄明度不佳時(shí)，一級(jí)針用炭，小劑量注射劑盡可能不使用，防止有效成分被吸附 吸附：熱原、色、藥物 助濾,2020/8/2,注射劑,67,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,配制方法 油性注射液 干熱滅菌，冷卻后進(jìn)行配制,2020/8/2,注射劑,68,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,注射液的濾過(guò) 過(guò)濾的機(jī)理及影響因素（P155）,2020/8/2,注射劑,69,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,注射液的濾過(guò) 濾器的種類與選擇 垂熔玻璃濾器 水針劑3號(hào)（常壓）或4號(hào)（加、減壓），無(wú)菌過(guò)濾 6號(hào) 砂濾

24、棒、板框壓濾器、微孔濾膜,2020/8/2,注射劑,70,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,注射液的濾過(guò) 過(guò)濾裝置 高位靜壓濾過(guò)裝置、減壓濾過(guò)裝置和加壓濾過(guò)裝置等（無(wú)菌濾過(guò)）,2020/8/2,注射劑,71,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,灌封灌裝與封口（100級(jí)） 灌注藥液 劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶 增加裝量： 封口 拉封、頂封 不漏氣、頸端圓整光滑、無(wú)焦頭、尖頭、鼓泡,2020/8/2,注射劑,72,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,灌封灌裝與封口（100級(jí)） 封口 手工灌封：?jiǎn)蜗蚧钊?機(jī)械灌封：灌封機(jī) 單火焰法： 雙火

25、焰法,2020/8/2,注射劑,73,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,灌封灌裝與封口（100級(jí)） 通氣問(wèn)題 N2 CO2：不適合堿性藥物，易爆 處理 通氣-灌藥-通氣,2020/8/2,注射劑,74,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,滅菌 效果-藥物穩(wěn)定性 F08 批號(hào)、色澤、品種不同， 不能一起滅菌 配制-滅菌 12h,2020/8/2,注射劑,75,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,質(zhì)量檢查 檢漏 污染、泄漏 抽真空-顏料溶液 裝量,2020/8/2,注射劑,76,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢

26、包裝,質(zhì)量檢查 澄明度 微粒、炭黑、纖維素、真菌芽孢、白點(diǎn)、纖維、玻璃屑,2020/8/2,注射劑,77,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,質(zhì)量檢查 無(wú)菌檢查 熱原檢查 降壓物質(zhì)檢查,2020/8/2,注射劑,78,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,注射液的印字、包裝 品名、規(guī)格、批號(hào)、廠名等,2020/8/2,注射劑,79,第六節(jié) 注射劑的制備,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢 包裝,舉例 例一 鹽酸腎上腺素注射液 等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、金屬離子絡(luò)合劑,2020/8/2,注射劑,80,第七節(jié) 中藥注射劑,預(yù)處理 有效成分提取和精制 常用的

27、提取和精制方法 蒸餾法 水醇法-配液與過(guò)濾 配液與濾過(guò) 助濾劑 紙漿、滑石粉、活性炭,2020/8/2,注射劑,81,第七節(jié) 中藥注射劑,存在問(wèn)題及解決方法 澄明度問(wèn)題-在滅菌后或貯藏過(guò)程中產(chǎn)生渾濁或沉淀 除盡雜質(zhì) 鞣質(zhì)、樹(shù)脂 明膠沉淀法 醇溶液調(diào)pH法,2020/8/2,注射劑,82,第七節(jié) 中藥注射劑,存在問(wèn)題及解決方法 調(diào)節(jié)藥液適宜的pH 熱處理冷藏法 使用增溶劑,2020/8/2,注射劑,83,第七節(jié) 中藥注射劑,刺激性問(wèn)題 復(fù)方配伍問(wèn)題 有效成分溶解度問(wèn)題 劑量與療效,2020/8/2,注射劑,84,第七節(jié) 中藥注射劑,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題-應(yīng)著重控制 雜質(zhì)限度 安全性 有效成分測(cè)定 對(duì)成分

28、明確的應(yīng)盡量設(shè)法測(cè)定含量 藥效學(xué)試驗(yàn),2020/8/2,注射劑,85,第八節(jié) 輸液,概述 輸液的生產(chǎn)工藝 輸液存在的問(wèn)題及解決方法 輸液舉例 營(yíng)養(yǎng)輸液 血漿代用液,2020/8/2,注射劑,86,第八節(jié) 輸液概述,定義 輸液是指由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射液。 種類 電解質(zhì)輸液 營(yíng)養(yǎng)輸液 膠體輸液,2020/8/2,注射劑,87,第八節(jié) 輸液概述,質(zhì)量要求 量大50ml ，無(wú)菌、無(wú)熱原及澄明度 此外 pH接近血液的pH； 等滲或偏高滲； 不得加有任何抑菌劑； 無(wú)毒副反應(yīng),2020/8/2,注射劑,88,第八節(jié) 輸液,臨床上輸液滲透壓的計(jì)算 滲透壓：帕斯卡(Pa)，臨床：滲透濃 度滲量（osm

29、） 溶液的滲透壓取決于單位體積溶液中所含滲透活性溶質(zhì)的微粒數(shù)(依數(shù)性)，與溶質(zhì)的性質(zhì)(如粒子大小、電荷量)無(wú)關(guān) 1osm=1000mosm(毫滲量)，1mol微粒產(chǎn)生的滲透壓,2020/8/2,注射劑,89,第八節(jié) 輸液,正常人體液298mmol/L(280-310mmol/L)，其中Na+(140 mmol/L)、Ca2+ (2.5 mmol/L) 、K+ (5 mmol/L) 、Mg2+ (1.5 mmol/L)，共149 mosm，加上等量陰離子，共298 mosm 。 例1 等滲氯化鈉注射液 例2 復(fù)方氯化鈉注射液（林格氏溶液）,2020/8/2,注射劑,90,第八節(jié) 輸 液,等滲與等

30、張 等滲溶液、等張溶液:,物理化學(xué)概念 =血漿的滲透壓 可能會(huì)溶血,生物學(xué)概念 =紅細(xì)胞膜張力 不會(huì)溶血,2020/8/2,注射劑,91,第八節(jié) 輸液,車間要求 潔凈技術(shù) 生產(chǎn)流程p174 配制：1萬(wàn)級(jí)； 濾過(guò)和灌封：100級(jí),配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢,2020/8/2,注射劑,92,第八節(jié) 輸液,輸液瓶 硬質(zhì)中性玻璃、無(wú)毒聚氯乙烯等塑料 洗滌 酸洗、堿洗、水洗 水堿水酸 水洗滅菌 橡膠塞與隔離膜,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢,2020/8/2,注射劑,93,第八節(jié) 輸液,配制與安瓿劑相似 濾過(guò) 裝置、方法與安瓿劑相同 加壓過(guò)濾法效果較好 灌封 藥液灌注、加膜、蓋橡膠塞、軋鋁蓋,配液 濾過(guò)

31、 灌封 滅菌 質(zhì)檢,2020/8/2,注射劑,94,第八節(jié) 輸液,滅菌 配液滅菌 4小時(shí)。 1150C 30分鐘。 F。 8分鐘，12分鐘。 質(zhì)量檢查 澄明度檢查、不溶性微粒檢查、熱原檢查、無(wú)菌檢 查、pH值及含量測(cè)定等 包裝,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢,2020/8/2,注射劑,95,第八節(jié) 輸液,質(zhì)量檢查 澄明度檢查、不溶性微粒檢查、熱原檢查、無(wú)菌檢 查、pH值及含量測(cè)定等 包裝,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢,2020/8/2,注射劑,96,第八節(jié) 輸液,輸液存在問(wèn)題及解決 熱原反應(yīng) 生產(chǎn)及使用過(guò)程 澄明度問(wèn)題 原因及解決辦法 工藝操作方面 橡膠塞與輸液容器質(zhì)量 原輔料質(zhì)量,配液 濾過(guò)

32、灌封 滅菌 質(zhì)檢,2020/8/2,注射劑,97,第八節(jié) 輸液,例 葡萄糖注射液 濃配法 活性炭的作用 鹽酸的作用,配液 濾過(guò) 灌封 滅菌 質(zhì)檢,2020/8/2,注射劑,98,第九節(jié) 注射用無(wú)菌粉末,注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品 注射用冷凍干燥制品 熱比較敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物,2020/8/2,注射劑,99,第九節(jié) 注射用無(wú)菌粉末,注射用無(wú)菌分裝產(chǎn)品 將符合注射用要求的藥物粉末在無(wú)菌操作條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而成,2020/8/2,注射劑,100,第九節(jié) 注射用無(wú)菌粉末,注射用冷凍干燥制品 也稱升華干燥，是將需要干燥的藥物溶液預(yù)先凍結(jié)成 固體，然后在低溫低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)不經(jīng)過(guò)液態(tài)而直接升華除去水分的一種干燥方法。,2020/8/2,注射劑,101,第九節(jié) 注射用無(wú)菌粉末,注射用冷凍干燥制品的優(yōu)點(diǎn)： 1、避免藥物熱分解 2、產(chǎn)品質(zhì)地疏松 3、含水量低，減少藥物水解 4、污染少 5、劑量準(zhǔn)確 工作步驟：預(yù)凍、升華、再干燥,2020/8/2,注射劑,102,第十節(jié) 混懸型注射劑,略,2020/8/2,注射劑,103,第十一節(jié) 滴眼劑,概念 藥物吸收