1、關(guān)于線性二次方程模式的基本理解,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 劉新帆,歷屆考研涉及線性二次方程模式的試題,1 L-Q 模式的表達(dá)式是什麼？建立這一 DNA 雙鏈斷裂模型的分子生物學(xué)的基礎(chǔ)理論是如何表述的？簡(jiǎn)述/值的生物學(xué)涵義與數(shù)學(xué)涵義。 2 敘述臨床放療非常規(guī)超分割照射方式的理論基礎(chǔ)（放射生物學(xué)依據(jù)），你認(rèn)為哪些情況下適宜采用超分割治療方案？ 3 放射腫瘤學(xué)臨床時(shí)間劑量因子研究所需遵循的兩項(xiàng)基本原則是什麼？ 4 相對(duì)于常規(guī)治療，超分割和加速分割治療是如何實(shí)現(xiàn)治療增益的？ 5 相對(duì)于常規(guī)治療，加速分割和超分割治療在治療方式和臨床效應(yīng)方面各有什麼特征，如何選擇常規(guī)或加速/超分割治療？,6 一定射線劑量的

2、照射，正常組織可表現(xiàn)為早期（急性）反應(yīng)和晚期反應(yīng)兩種類型，其本質(zhì)的反應(yīng)機(jī)制是什幺？ 7 列舉腫瘤細(xì)胞受到一定劑量照射后表現(xiàn)有加速再增殖的證據(jù)，臨床放射治療的對(duì)策是什幺？ 8 根據(jù)你理解的深度，談?wù)勈茬凼羌毙苑磻?yīng)組織，什幺是晚反應(yīng)組織？ 9 晚期并發(fā)癥發(fā)生的幾率和嚴(yán)重程度是否與急性反應(yīng)有關(guān)？ 10 什幺是治療時(shí)間現(xiàn)象，臨床治療中，急性反應(yīng)嚴(yán)重，是否應(yīng)讓患者稍事休息，提出你的見(jiàn)解。,一、 在輻射劑量生物效應(yīng)的研究歷史上,1924. Crowther 細(xì)胞分裂抑制與照射劑量之間存在定量關(guān)系 1931. Blackwood 輻射敏感體積 1932. Coutard 經(jīng)典分割照射方式 1944. Str

3、andquist 280 例皮膚癌、唇癌，繪制時(shí)間劑量等效 曲 線 D T 0.33 1946. Led 出版 輻射對(duì)活細(xì)胞作用靶學(xué)說(shuō)經(jīng)典之作 1947. Timofeeff-Ressovsky 和Zimmer 合著生物學(xué)中的擊中 原理 1956. Puck 和 Marcus HeLa S3 細(xì)胞株 建立第一條細(xì)胞劑 量效應(yīng)曲線 1957. Elkind 和 Whitmove 提出多靶方程 1962. Bender 和 Gooch 提出修正的多靶單擊模型方程,1969. Ellis 皮膚結(jié)締組織 提出名義標(biāo)準(zhǔn)劑量概念 D = NSD T 0.11 N 0.24 TDF = n d 1.538

4、x-0.169 103 1972. A.M. Kellerer 和 H.H. Rossi 提出線性平方模型 f = e (D + D 2 ) 1973. K.H. Chadwich 和 H.P. Leenhouts 提出建立在生物學(xué) 意義上的線性二次方程式 f = e -(D + D 2 ) 1978. Withers 晚期反應(yīng)組織更敏感于分次劑量的變化 建立超分割治療依據(jù) 1981. Chadwich 和 Leenhouts 出版放射生物學(xué)分子 理論 建立 DNA DSB 為基礎(chǔ)的分子模型 fp N = fp ( D + D2 ) = fp 2 n D + fp f1n (1- K)n1 1

5、 k1D2,存活曲線的多靶模型,D0值：人類腫瘤 100160 cGy，180 cGy 提示局部失敗可能； N 值： D0 值相同，N 值較高，提示較大的 Dq 值 （較強(qiáng)的修復(fù) SLD 能力，初始斜率小，輻射抗拒） Dq 值相同，N 值較高，提示 5 7 Gy 劑量域有相對(duì)為 低的存活比例 D 值：較低的 D 值，提示 1 3 Gy 劑量域有相對(duì)為低的存活比 例，較低的 SF2 分?jǐn)?shù) 反映細(xì)胞放射敏感性的三個(gè)參數(shù)的相關(guān)性： log N = Dq / D0,二 .關(guān)于放射腫瘤學(xué)臨床時(shí)間劑量因子研究的原則,放射腫瘤學(xué) 一個(gè)世紀(jì)的遺撼 Coutard 常規(guī)方案的平衡中掩藏有可以收獲的治療增益 Wi

6、thers 保持同樣生物效應(yīng)，分割劑量與總劑量表現(xiàn)雙對(duì) 數(shù)線性相關(guān)，晚反應(yīng)組織等效曲線斜率普遍大于 急性反應(yīng)組織 Thames 和 Fowler 超分割治療和加速分割治療 研究 臨床對(duì)理論的證實(shí) 時(shí)間劑量因子研究原則 不造成正常組織嚴(yán)重晚期損傷的前提下，盡可能提高 腫瘤的局部控制劑量 不造成正常組織嚴(yán)重急性放射反應(yīng)前提下，盡可能保持療效而縮短總治療時(shí)間,超分割治療的理論基礎(chǔ) 1932 Coutard 常規(guī)，傳統(tǒng)，經(jīng)典； 經(jīng)驗(yàn)性最優(yōu)秀的平衡； 換一種說(shuō)法，是一種妥協(xié)。 1978 Withers 晚反應(yīng)組織 對(duì)分次劑量的改變帶給總劑量的 影響 要較急性反應(yīng)組織更為敏感； 因此，降低分次劑量可不增加

7、晚反應(yīng)損傷的 水平 而較大幅度地提高總劑量，從而改善腫 瘤的 局部控制率； 釋放了掩藏于常規(guī)治療中本該可以收獲的治 療增益。 1983 Thames 1984 Fowler 臨床實(shí)施超分割治療， 使頭頸癌的局部控制率提高了 10 15 %.,對(duì)于放射腫瘤學(xué)臨床治療而言 降低分割劑量；增加照射次數(shù)，雖然達(dá)同樣水 平的腫瘤控制效應(yīng)(TCP)，需要稍稍提高總劑 量，但卻大幅度降低了 晚反應(yīng)組織 發(fā)生損傷 ( NTCP ) 的幾率; 而若保持 NTCP 不變, 則可允許較大幅度地提 高照射劑量, 相對(duì)于腫瘤組織而言, 則一定可以 提高 TCP.,三. 不同時(shí)間劑量分割方案的選擇,（一）常規(guī)治療方案 7

8、0 Gy / 35 38 F / 7 7.5 Wks (二）超分割治療方案 1. D 增加， n 增加， d 明顯下降，OTT 相對(duì)不變。 （準(zhǔn)超分割：D 不增加，余相同） 2. 在正常組織的耐受劑量限度內(nèi)，小分割劑量允許給予 更高的總劑量，因此可給予腫瘤相對(duì)更高生物效應(yīng)劑 量的局部控制。 3. 細(xì)胞周期的重新分布減少了對(duì)氧效應(yīng)的依賴，小劑量 照射時(shí) OER下降，腫瘤獲得放射增敏。 4. 急性反應(yīng)可能相對(duì)加重，但對(duì)于 / 值大的腫瘤可獲得 治療增益。 5. 頭頸部腫瘤，每日兩次，每次 1.11.2Gy，間隔 38hrs。 腫瘤控制率顯著提高，但粘膜反應(yīng)加重。 當(dāng)總量超過(guò) 76.8 Gy 時(shí)，晚

9、期并發(fā)癥增加。,口咽腫瘤 T 2-3 N 0-1,常規(guī)方案 70 Gy / 35 F / 7 wks. 超分割方案 ，每日兩次，每次 1.15 GY， 間 隔 6 - 8 hrs. 總劑量 80.5 Gy / 7 wks. 結(jié)果顯示，局部控制率顯著提高，總生存率提高，但粘膜反應(yīng)嚴(yán)重，晚期并發(fā)癥無(wú)差異。,（三）加速分割治療方案 1. OTT 顯著縮短，相對(duì)于 OTT 縮短的程度，n、 d 和 D不變或減少。 （準(zhǔn)加速分割：由于治療間斷而總治療時(shí)間未縮短，余相同）。 2 . 給予一定總劑量的前提 下，總治療時(shí)間的縮短降低了治療期間內(nèi)腫瘤細(xì)胞再增值的幾率，提高腫瘤控制。 3. D 不增加，照射時(shí)間間

10、隔足以使損傷得到完全修復(fù)，總治療時(shí)間對(duì)晚期正常組織損傷的影響很小，可以實(shí)現(xiàn)治療增益。 4. 當(dāng) OTT 顯著縮短時(shí)，治療期間控制腫瘤細(xì)胞再增殖所需的附加劑量亦可相應(yīng)減少，同時(shí)為防止嚴(yán)重的急性反應(yīng)，亦要求照射劑量有所下降，當(dāng)前者的下降幅度更大時(shí)，方案可獲治療增益。,5. 連續(xù)短程快速分割（CHART) 頭頸部腫瘤，每日三次，每次 1.5 Gy，間隔 6 hrs, 連 續(xù) 12 天，總量 54 Gy, 結(jié)果, 局部控制率改善, 急性反應(yīng)恢復(fù)延遲, 晚期并發(fā)癥 除放射性脊髓炎外, 有一定程度減輕。 同期小野推量加速分割 中晚期口咽癌，常規(guī)分割 70.6 Gy / 52 54 天；加速 分割且于療程

11、前 / 中 時(shí)間段予同期小野推量， 68.4 73.4 Gy / 4265 天，后者腫瘤局部控制率、腫 瘤生存專率明顯提高，但急性反應(yīng)發(fā)生率 亦明顯 上升，晚期并發(fā)癥未增加。,周劑量梯度遞增加速分割 治療期間每周劑量梯度遞增，開始給予較低照射劑 量，以刺激正常粘膜的再增殖反應(yīng)，以耐受后期加 強(qiáng)的治療。 （四）加速超分割治療方案 同時(shí)體現(xiàn)超分割和加速分割的特征。,四、關(guān)于 L- Q 模式,生物數(shù)學(xué)模型類型 現(xiàn)象型模型 尋求參數(shù)化數(shù)學(xué)描述 機(jī)理型模型 尋求概念性的參數(shù)化描述 1972 1986 國(guó)際上提出 9 種模型 4 種 單徑跡加雙徑跡模式 4 種 單徑跡加多徑跡模式 1 種 修復(fù)模式 常用細(xì)

12、胞存活曲線模型 簡(jiǎn)單的多靶單擊模型 f = 1(1e-D/D0)N 修正的多靶單擊模型 f = e -D/D1 1(1e -D/D0)N 二次線性平方模型 f = e(D+D2),L - Q 模式的合理假設(shè) 1. DNA 完整性 2. DNA DSB 導(dǎo)致細(xì)胞死亡 3. 生物指標(biāo)與 DNA DSB 直接相關(guān) 4. 效應(yīng)嚴(yán)重程度與 DNA DSB 均數(shù)成正比 5. DNA DSB 數(shù)量依賴于輻射能量沉積及自由基竟?fàn)?6. 有效的 DNA DSB 數(shù)量取決于 DNA 損傷的生化修復(fù) 輻射能量沉積理論上的兩種可能 N = D +D 2 DNA 斷裂數(shù)與存活比率 呈指數(shù)性反比關(guān)系 S = e -N S

13、 = e (D+D2) 半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系 表現(xiàn)為 存活率的對(duì)數(shù)為劑量的線性平方函數(shù) - ln S =D+D 2 E = D+D 2,L Q 曲線特征 1. 介于兩種極端情況之間 E1 = D 和 E2 = D2 2. 初始斜率不為 0 3. 第四象限拋物線圖形，連續(xù)彎曲曲線 4. 沒(méi)有量化參數(shù) D0 Dq N 等 5. 曲線特異性， 僅為 ， 所描述,五、 /的涵義,生物學(xué)涵義：當(dāng) D = /時(shí) E1 = D = (/) = 2/ E2 = D 2= (/) 2= 2/ E1 = E2 當(dāng) D /或高 LET 生物效應(yīng)主導(dǎo)為 E = D 2 晚反應(yīng)組織損傷更多為D 2，顯然/ 值較小,數(shù)學(xué)涵義：

14、n 次照射 d 分割量的 L - Q 表達(dá)式 S = e n(d+d2) E = nd + nd2 D = nd 代入 E = D + D d 同除以 ED 1/D = (/E) + (/E) d 總劑量的倒數(shù)為分次量 d 的一次線性函數(shù) /= (/E) / (/E) 圖象上來(lái)看/= OB / ( OB / OC ) = OC,六、放射治療方案之間時(shí)間劑量因子的變換,公式 n1(d1 + d12) = n2(d2 + d22) 亦即 n1（ /）d1 + d12 = n2（ /）d2 + d22 d 確定求 n 的變換值 n2 = n1 (d1/d2) (/+ d1)/(/+ d2) n 確定

15、求 d 的變換值 d2 = d1 (n1/n2) (/+ d1)/(/+ d2) n1 d1 d2 確定求 n2 n1 d1 n2 確定求 d2 亦可 D1/D2 = (/+ d2)/(/+ d1),方案變換選擇 的一般性原則 1. D 6 hr 4. 兩周照射劑量 55 Gy 5. 延長(zhǎng) OTT 以減輕急性反應(yīng)時(shí)，可能導(dǎo)致腫瘤局部控制 率下降； 6. D 不變，延長(zhǎng) OTT 對(duì)減輕晚期損傷無(wú)收益； 7. 進(jìn)退維谷時(shí)，寧可急性反應(yīng)稍重，而應(yīng)避免嚴(yán)重晚期 損傷,七、不同照射方式 或 不同反應(yīng)型組織 實(shí)際照射 生物效應(yīng)的推斷,E = n(d+ d2) 亦即 E = D(+ d) 同除以 E / =

16、 D1+d/(/ ) E / 稱生物效應(yīng)劑量 （BED) 外推耐受劑量 （ETD) 外推響應(yīng)劑量 （ERD) 同乘以 BED = D(+ d) 亦即 BED = n(d+ d2) BED: 一定時(shí)間限度內(nèi)，n 趨于無(wú)限大，d 趨于無(wú) 窮小時(shí)，達(dá)到常規(guī)照射 同樣生物效應(yīng)的等 效劑量。,BED = 1 + d / (/ ) D 1 + d / (/ ) 相對(duì)有效性因子 1 + d / (/ ) 1 因此 BED D 晚反應(yīng)組織 / 值小， 同樣劑量的晚反應(yīng)組織效應(yīng) 大于急性反應(yīng)組織 E = D (+ d) 同除以 E / = (/ ) + d D E / 稱生物總效應(yīng) ( TE ) (/ ) +

17、d 稱分次因子 療程中 d 多次變換時(shí)， TE = PE1+ PE2 + PES,常規(guī) n = 35 d = 2 Gy D = 70 Gy 則 BED10 = 84 Gy BED3 = 116.7 Gy 超分割 n = 70 d = 1.15 Gy D = 80 Gy 則 BED10 = 89.8 Gy BED3= 111.4 Gy BED10 6.9 % BED3 4.5 % 治療增益 12.6 % 被迫中斷，恢復(fù)照射，后續(xù)補(bǔ)償 對(duì)腫瘤局部控制率 P 的估計(jì) P = 649.9-0.5761T-23.8D(1+d/462)+0.2271T D2,八、HDR 和 LDR 的選擇和轉(zhuǎn)換,HDR

18、E = n(d + d2) E = D (+ d) BED = D 1 + d / (/ ) LDR E = D + d2 f ( t) BED = D 1 + D f ( t) / (/ ) 其中 f ( t) = 2 1 -（1-e- t) / t / t 或 f ( t) = 2 t -（1-e- t) /（ t）2 其中 t 連續(xù)照射時(shí)間 = 0.693 / T1/2 T1/2 = 半值修復(fù)時(shí)間,相對(duì)效應(yīng)劑量比 RED = BEDLDR / BEDHDR 若 T1/2 則 / RED T1/2 = 0.75 hr RED=1 當(dāng)腫瘤 RED 正常組織 RED，宜選擇 HDR LDR 向

19、 HDR 的等效轉(zhuǎn)換 d = 1/2 (/ ) 1 +1+4 BEDLDR / n (/ ) ,九、NSD 模式局限性 D = NSD T 0.11 N 0.24,1. 不適晚反應(yīng)組織時(shí)間劑量關(guān)系的評(píng)價(jià) 2. 適于 5 30 次分割，n 時(shí)，N 指數(shù) 3. T 需減去增值潛伏時(shí)間，TC 時(shí)， T 指數(shù) 4. 高 LET , N 指數(shù),如中子照射皮膚 N0.04 5. 各異的適用公式 皮膚 D= NSD T0.11 N0.24 肺 D=BED T0.06 N0.37 CNS D=BED T0.05 N0.45,L Q 模式局限性 f = e - (d + d2) 1. SLD 獲完全修復(fù)，細(xì)胞沒(méi)

20、有增值 2. 多數(shù) / 值來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 3. 適用于 1 8 Gy 分割量; d 2 Gy有時(shí)估計(jì)過(guò)高 4. / 在 2 4 Gy，對(duì)等效劑量估計(jì)的不準(zhǔn)確程度 上升 5. 多種因素影響/ 值的穩(wěn)定性,十、 / 值變異因素,/ 值范圍，急性反應(yīng)組織 6 14 Gy 估計(jì)判斷 10 Gy 晚期反應(yīng)組織 1.5 5 Gy 估計(jì)判斷 3 Gy 1. 處于不同周期時(shí)相 2. 當(dāng) d 或劑量率時(shí)， / 3. 皮膚照射面積時(shí)， / 4. 乏氧 / 5. 高 LET ， ， 基本恒定 6. 增敏劑，/ ，加溫?zé)o影響 7. 腫瘤/ ，75 %大于 8 Gy 8. 多種因素影響,人體正常組織和腫瘤的/值,組織或器

21、官 損傷 /值（Gy) 早期反應(yīng) 皮膚 紅斑 8.812.3 皮膚剝脫 11.2 口腔粘膜 粘膜炎 815 晚期反應(yīng) 皮膚/血管 毛細(xì)血管擴(kuò)張 2.62.8 皮下組織 纖維化 1.7 肌肉/血管/軟骨 肩部運(yùn)動(dòng)障礙 3.5,人體正常組織和腫瘤的/值,組織或器官 損傷 /值（Gy) 神經(jīng) 臂叢神經(jīng)損傷 3.5 臂叢神經(jīng)損傷 2 視神經(jīng)損傷 1.6 脊髓 脊髓損傷 3.3 眼 角膜損傷 2.9 腸 狹窄，穿孔 3.9 肺 肺炎 3.3 纖維化(放射性） 3.1 頭頸 各種晚期反應(yīng) 3.53.8 口腔,口咽 各種晚期反應(yīng) 0.8,人體正常組織和腫瘤的/值,組織或器官 損傷 /值（Gy) 腫瘤 頭頸部 喉 14.5 聲帶 13 口咽 16 頰粘膜 6.6 扁桃體 7.2 鼻咽 16 皮膚 8.5 黑色素瘤 0.6 脂肪肉瘤 0.4,十一、放射損傷未完全修復(fù)模式,急性反應(yīng)組織 T1/2 0.8 hr 4小時(shí)后 SLD 剩余率 3 % 晚期反應(yīng)組織 T1/2 1.4 hr 6小時(shí)后 SLD 剩余率 5 % 極限運(yùn)算 S = e n d + d2 + d2 f（ t ） E = nd + d2 + d2 f（ t ） TE =