1、,免疫調(diào)節(jié)異常引起的 免疫性疾病,1,第一節(jié) 自身免疫病 第二節(jié) Th1/Th2與抗腫瘤免疫 第三節(jié) Th1/Th2與I型糖尿病 第四節(jié) Th1/Th2甲狀腺功能亢進 第五節(jié) Th1/Th2與HVGR和GVHR 第六節(jié) Th1/Th2與炎癥性腸病 第七節(jié) 問題與展望,免 疫 性 疾 病,2,一、自身免疫病（AD） （一）概述： 免疫耐受性(immunological tolerance) ： 機體對抗原刺激表現(xiàn)為特異性“免疫不應(yīng)答” 的現(xiàn)象，稱為自身免疫耐受。 一旦這種機制失調(diào)則導致免疫系統(tǒng)對自身成分發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生自身抗體和致敏淋巴細胞，稱為自身免疫。自身免疫并不一定引起自身免疫病，只有當自身

2、免疫出現(xiàn)質(zhì)和量的異常，自身抗體或致敏淋巴細胞攻擊自身靶抗原和組織，進而導致病理改變和功能障礙時，才稱為自身免疫病（autoimmune disease,AD）。,3,（1）患者血中可測到高效價的自身抗體 和對自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋 巴細胞； （2）造成自身靶細胞或靶組織病理性損 傷和功能障礙； （3）在動物實驗中可復制出相似的病理 模型，并可被動轉(zhuǎn)移； （4）呈反復發(fā)作和慢性遷延性并有一定 遺傳傾向。,（二）AD 的四大特征：,4,（三）常見AD的分類 類別 疾病名稱 自身抗原 器官 慢性淋巴細胞性甲狀腺炎 甲狀腺球蛋白和 特異性 微粒體 型糖尿病 胰島細胞 潰瘍性結(jié)腸炎 結(jié)腸上皮細胞 重

3、癥肌無力 乙酰膽堿受體 原發(fā)性膽汁性肝硬化 小膽管上皮細胞 慢性萎縮性胃炎 胃壁細胞 甲狀腺機能亢進癥 TSH受體 自身免疫性溶血性貧血 紅細胞 非器官 類風濕性關(guān)節(jié)炎 變性IgG 特異性 系統(tǒng)性紅班狼瘡 核DNA,細胞漿成分 ,5,（四）AD的發(fā)病機制 較復雜，根本原因是自身免疫耐受性破壞，發(fā)生持久和過度的免疫應(yīng)答導致疾病的發(fā)生。目前證實，Th1/Th2免疫平衡在該病的發(fā)病機制中起重要作用，對大多數(shù)AD而言，都有一個共同的關(guān)鍵步驟，即自身反應(yīng)輔助性T細胞活化(mobilization of self reactive helper T cell)。,觸發(fā)機制 隱蔽或隔絕抗原，基因缺失，未知抗

4、原 促使自身反應(yīng)輔助性T細胞活化 效應(yīng)機制 Th1型細胞因子 Th2型細胞因子 （IL-2，IFN-） （IL-4，5，10） 細胞免疫反應(yīng) 體液免疫反應(yīng) （自身抗體） （1）激活的細胞毒T細胞 （1）溶解和吞噬 （2）激活的巨噬細胞 （2）免疫復合物 （3）腫瘤壞死因子-, （3）ADCC作用； 抗受體作用 Fig. 1 自身免疫病的觸發(fā)和效應(yīng)機制,6,Th1型疾?。杭谞钕傺?、 型糖尿病 發(fā)病機制： 涉及巨噬細胞的激活、細胞毒T細胞的生成以及釋放可引起細胞損傷的介質(zhì)如TNF-,。 Th2型疾?。貉翰?、狼瘡樣疾病 發(fā)病機制： 為自身抗體與靶細胞結(jié)合，通過介導補體的溶解作用，或通過調(diào)理作用促進

5、細胞吞噬，是抗體對靶細胞的直接效應(yīng)；也可形成免疫復合物沉積于血管床，激活補體并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起狼瘡樣疾病。,（五）Th1/Th2與AD,7,8,9,10,Th1與Th2細胞比例的變化與腫瘤免疫的關(guān)系近年引起關(guān)注。正常情況下，Th1/Th2處于相對平衡狀態(tài)，腫瘤可使 Th1/Th2平衡向Th2漂移，而Th2漂移又會促進腫瘤的發(fā)展。 （一）Th1優(yōu)勢與抗腫瘤免疫 已知細胞免疫是機體抗腫瘤免疫的主要方式，Th1分泌的IL-2，IFN-、TNF- 3種細胞因子，在機體的抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。其中：IL-2可刺激NK細胞或CTL細胞的殺瘤活性；IFN-具有較強的抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用；TNF- 可直

6、接造成腫瘤細胞的凋亡。,二、Th1/Th2與抗腫瘤免疫,11,另外，由Th1細胞分泌IL-12能誘導Th1細胞的發(fā)育并抑制Th2細胞的分化，在機體的抗腫瘤免疫中同樣具有重要作用。而IL-4，5，6，10是由Th2細胞分泌的主要細胞因子，具有抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答的作用。由此可見，機體要處于良好的抗腫瘤狀態(tài)，Th1型細胞必須占優(yōu)勢。一旦Th1向Th2漂移，造成免疫抑制則機體的抗腫瘤免疫受到嚴重干擾，導致腫瘤的發(fā)生。,12,Yamamura最先發(fā)現(xiàn)腫瘤病人體內(nèi)Th2型細胞因子占優(yōu)勢狀態(tài)，之后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)：非小細胞肺癌、絨癌、卵巢癌、腦膠質(zhì)瘤、腎癌、結(jié)腸癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種類型的腫瘤均發(fā)生Th2漂移。

7、除腫瘤病人發(fā)生Th1/Th2漂移外，腫瘤細胞本身也表現(xiàn)為Th1Th2的漂移。,（二）不同腫瘤患者的Th1Th2漂移,13,Huang 對5例非小細胞肺癌細胞株檢測結(jié)果表明，5/5細胞株表達IL-10、IL-5，3/5表達IL-4，未見1株表達IL-2和IFN-。 Huang 隨后對5例肺腺癌和5例肺鱗癌的新鮮瘤組織標本檢測獲得類似結(jié)果。 Gastl對48株非造血系統(tǒng)腫瘤細胞株檢測表明，28/48細胞株表達IL-6，15/48表達IL-10，未發(fā)現(xiàn)有I型細胞因子的表達。,14,IL-10和IL-4 是抑制Th1型細胞因子應(yīng)答和介導Th2型細胞發(fā)育的主要細胞因子。 已證實IL-10具有多種抑制抗腫

8、瘤免疫應(yīng)答的作用，包括抑制巨噬細胞炎癥反應(yīng)、降低其抗原提呈功能、抑制T細胞的增殖能力等，并認為腫瘤患者IL-10的水平高低可作為判斷預后的一個參考指標。,（三）產(chǎn)生Th1Th2漂移的可能機制,15,另外，腫瘤侵潤的淋巴細胞TIL可產(chǎn)生大量的IL-4，已知IL-4是IL-10分泌的啟動因子之一，大量IL-4可促進IL-10進一步產(chǎn)生，后者可促使形成新的Th2型的TIL細胞， 如此形成一個TILIL-4IL-10的調(diào)節(jié)環(huán)，維持腫瘤細胞Th2型漂移的模式。 還發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞產(chǎn)生的TGF可誘導IL-10的過表達。而最近研究發(fā)現(xiàn)，IL-10水平升高有利于癌變細胞逃避免疫監(jiān)視。,16,另有報道，在46例外科

9、手術(shù)后非小細胞肺癌患者中，Th1/Th2 和Tc1/Tc2 的比值明顯升高，而在腫瘤復發(fā)患者中比值明顯減少。提示在手術(shù)患者中一個有利于Th1和Tc1的途徑被誘導，但是隨病情的進展，這種Th1和Tc1的優(yōu)勢可能向Th2和Tc2轉(zhuǎn)換（引起復發(fā)的機制？）。,17,（四）Th1/Th2漂移在腫瘤免疫治療中的策略 由于荷瘤機體主要表現(xiàn)為Th2細胞功能占優(yōu)勢，機體處于免疫抑制狀態(tài)，如果能促進荷瘤機體由Th2向Th1逆轉(zhuǎn)，去除免疫抑制，是腫瘤免疫治療有效手段。目前治療策略主要有: (1)直接注射IL-2、IFN或IL-12細胞因子；(2)利用上述因子進行基因治療； (3)用抗Th2型細胞因子抗體進行逆轉(zhuǎn)；

10、(4)通過主動免疫方式體內(nèi)激活Th1。 上述方法已顯示有良好的治療前景。,18,三、Th1/Th2與I型糖尿病Th1型 （一）概述 I型糖尿病原稱胰島素依賴型糖尿病（insulin dependent diabetes mellitus，IDDM），是有一定遺傳基礎(chǔ)、在多種環(huán)境因子（病毒、細菌、藥物）觸發(fā)下， 由T細胞介導的器官特異性自身免疫病。臨床特征為胰島素分泌絕對不足所致的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥。,19,（二）發(fā)病機制 正常狀態(tài)下Th1/Th2處于動態(tài)平衡，與內(nèi)分泌激素、神經(jīng)遞質(zhì)等共同調(diào)節(jié)胰島細胞分泌胰島素功能。而具有遺傳易感性的個體受到病毒感染等因素刺激時，會誘發(fā)上述平衡發(fā)生紊

11、亂，產(chǎn)生針對胰島細胞 的自身免疫反應(yīng)，破壞胰島 細胞，使胰島素分泌絕對不足，導致I型糖尿病的發(fā)生和 發(fā)展（圖2）。,遺傳易感性 病毒感染等 啟動T細胞介導的 自身免疫反應(yīng) 導致胰島細胞破壞 胰島素分泌絕對不足 I 型糖尿病發(fā)生 圖 2 I型糖尿病的發(fā)生機制,20,（三）Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病發(fā) 病中的作用及其防治策略 實際上臨床I型糖尿病的發(fā)病機制很復雜，涉及到細胞和體液免疫均發(fā)生異常（如以CD4、CD8侵潤為主的胰島炎，可直接破壞胰島細胞；胰島素自身抗體的產(chǎn)生也可導致胰島素含量不足。Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病發(fā)病中具有重要作用， Th1型細胞促進該病發(fā)生、發(fā)展，而Th2型

12、細胞則起保護作用。Th1/Th2型應(yīng)答主要是通過其分泌的細胞因子起作用。,21,某些胰島細胞的自身抗原經(jīng)APC處理后，與其膜上的MHCII類分子結(jié)合形成MHC復合物，在共刺激分子（B7）的輔助下，激活Th1細胞分泌IL-2、IFN，后者進一步激活巨噬細胞、細胞毒T細胞（CTL）、NK細胞等，這些細胞和免疫因子均可直接破壞胰島細胞，導致胰島炎，同時IFN 可抑制Th2細胞的產(chǎn)生。上述炎性因子還可誘導胰島細胞表達Fas分子，與表達FasL的 CD4+ T細胞和 CD8 T細胞結(jié)合，導致細胞的凋亡。,22,返回,23,24,（三）Th1/Th2免疫平衡用于I型糖尿病 的防治策略 鑒于Th1細胞亞群占

13、優(yōu)勢是發(fā)生I型糖尿病的原因，若應(yīng)用某些手段使Th2亞群占優(yōu)勢則可阻斷這種自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。事實上在動物試驗中，已經(jīng)應(yīng)用某些微生物制劑、佐劑等免疫刺激劑使機體產(chǎn)生“致耐受信號”，激活Th2細胞分泌IL-4、IL-10等細胞因子，下調(diào)Th1細胞因子的產(chǎn)生，同時由于巨噬細胞分泌的IL-10的升高抑制了IL-12的產(chǎn)生，總的效應(yīng)是抑制了CTL,25,和巨噬細胞，從而防止了細胞的損傷和I型糖尿病的發(fā)生。 雖然有關(guān)Th1/Th2免疫平衡在I型糖尿病發(fā)病中的作用尚需深入研究，但是運用某些細胞因子或細胞因子的抗體使其逆轉(zhuǎn)為Th2為主的保護性體液免疫，為預防和治療I型糖尿病提供了新的思路和策略。,26,四、T

14、h1/Th2與甲狀腺功能亢進Th2型 （一）概述 甲亢中最常見的一種是毒性彌漫性甲狀腺腫（hyperthroidism），主要是由于器官特異性自身免疫反應(yīng)引起的甲狀腺激素分泌過多所致。主要臨床表現(xiàn)為甲狀腺彌漫性腫大，高代謝癥候群和突眼。由于此病的3個主要特征是愛爾蘭醫(yī)生Graves于1835年首先描述的，因而也叫Graves病。,27,（二）發(fā)病機制 病因尚不十分清楚，近年認為，該病是在遺傳基礎(chǔ)上由一些應(yīng)激因素誘發(fā)的自身免疫性疾病，細胞和體液免疫都參與了本病的發(fā)生。其發(fā)病機制很可能是Ts細胞功能缺陷導致B細胞產(chǎn)生大量的促甲狀腺素受體（thyroide-stimulating hor-mone

15、receptor, TSH-R）抗體所致。然而，導致TSH-R抗體產(chǎn)生和形成的初始因素并不清楚，可能與遺傳因素有關(guān)。,28,29,1、Th1/Th2 免疫應(yīng)答與Gravers 雖然，Gravers 患者體內(nèi)存在多種針對甲狀腺抗原的不同抗體，但目前認為在發(fā)病中起重要作用的只有TSH-R抗體，該抗體模擬TSH作用過渡刺激甲狀腺濾泡細胞，導致甲亢。目前發(fā)現(xiàn)，Gra-vers病免疫應(yīng)答以Th2型占優(yōu)勢，依據(jù)如下： （1）已知TSH-R抗體屬IgG1亞類，由于Th2型細胞因子促進IgG1亞類的產(chǎn)生，故認為，Gravers病可能優(yōu)勢表達Th2型細胞因子，其免疫應(yīng)答應(yīng)以Th2型的免疫應(yīng)答為主。,（三）研究進

16、展,30,（2）Kallmann 等研究發(fā)現(xiàn)，Gravers病患者外周血中IL-1、4、10和IFN-等細胞因子濃度均高于正常人，而血液中Th2型細胞因子濃度要高于Th1型細胞因子，總的免疫特征趨向于Th2型優(yōu)勢。目前認為，這些細胞因子可能源于甲狀腺內(nèi)侵潤的T淋巴細胞。Heuer等研究發(fā)現(xiàn)，Graves病甲狀腺組織中IL-4、IL-10表達水平升高，細胞因子譜呈明顯的Th2型優(yōu)勢。IL-4和IL-10能促進B細胞和漿細胞的功能，使甲狀腺產(chǎn)生大量自身抗體，激發(fā)和維持了體內(nèi)的自身免疫反應(yīng)。,31,（3）新近，Kocjan等測定了Graves病患者外周血單個核細胞中Th1/Th2類細胞因子的表達，結(jié)

17、果表明，與正常人比較，其PBMC表達的Th2型細胞因子明顯升高，而Th1型細胞因子明顯減少，再次證明，Graves病患者的免疫應(yīng)答以Th2型占優(yōu)勢。 2、Th1/Th2 免疫應(yīng)答與Gravers病突眼 突眼是Graves病患者的主要表現(xiàn)之一，但同為Graves病，為什么有些患者發(fā)生突眼而另外一些患者不發(fā)生突眼？是否在免疫發(fā)病機制上存在差異。,32,Aniszewski等研究發(fā)現(xiàn)，該病患者發(fā)病早期（ 2年）是以Th1型克隆占優(yōu)勢，而晚期則以Th2型克隆占優(yōu)勢。國內(nèi)汪新宇等研究表明，Graves病惡性突眼者和非突眼者患者在細胞因子轉(zhuǎn)錄模式上存在差異，即，通常情況下，Graves病患者呈Th2型細胞

18、因子表達，但是由于某種原因，一旦Th1類細胞因子尤其是IFN-過度表達，則誘導惡性突眼的發(fā)生。換言之，惡性突眼是在Graves病Th2型基礎(chǔ)上疊加Th1型免疫發(fā)應(yīng)所造成的。,33,（三）Th型細胞因子與Graves病診治 惡性突眼的治療在臨床上非常棘手，無論是抗甲狀腺藥物，糖皮質(zhì)激素，還是免疫抑制劑，療效均不令人滿意?，F(xiàn)在的研究表明：（1）甲亢患者血清IL-6與T3、T4呈正相關(guān)，經(jīng)治療緩解后甲亢患者血清IL-6水平顯著低于治療前。提示檢測血清IL-6水平變化可作為甲亢患者治療效果及預后判斷的一項指標。（2）另外，檢測血清中IL-2水平可能有助于毒性甲狀腺腫的確定。,34,五、Th1/Th2與

19、宿主抗移植物反應(yīng)和移植物 抗宿主反應(yīng)（HVGR和GVHR） （一）概述 細胞、組織或器官移植后出現(xiàn)的移植排斥反應(yīng)，一般情況下是宿主對移植物的免疫性防御反應(yīng)，即宿主抗移植物反應(yīng)（host-versus-graft-reaction, HVGR）。但在一定條件下，當機體的免疫系統(tǒng)受到嚴重損害，供體移植物中免疫活性細胞也能針對宿主的抗原誘發(fā)免疫反應(yīng)，稱為移植物抗宿主反應(yīng)（graft-versus-host-reaction, GVHR）,嚴重時發(fā)展為移植物抗宿主?。℅VHD），是導致移植失敗的主要障礙。,35,HVGR是宿主體內(nèi)致敏的效應(yīng)T細胞對 移植物進行攻擊，導致移植物被排斥。發(fā)生排斥反應(yīng)的免疫

20、效應(yīng)機制基本相同。大致分為3類，即超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)。其中急性排斥反應(yīng)是最常見的一種，且細胞免疫應(yīng)答在其中發(fā)揮主要作用，而慢性排斥反應(yīng)是其反復發(fā)作的結(jié)果，故主要介紹Th1/Th2細胞與急性排斥反應(yīng)的關(guān)系。,（二）宿主抗移植物反應(yīng)（HVGR）,36,近年大量研究表明，同種移植中Th1型細胞通過促進抗原特異性的細胞毒T細胞和遲發(fā)型超敏反應(yīng)（DTH），啟動排斥反應(yīng)；而Th2型細胞則下調(diào)Th1型細胞驅(qū)動的排斥反應(yīng)而促使移植物耐受。依據(jù)如下: 在發(fā)生排斥反應(yīng)的同種移植物中經(jīng)常檢測到IL-2、IFN-和CTL水平的升高，而IL-4則較少檢測到。其機制可能是IL-2 能刺激T細胞增殖

21、，激活CTL細胞毒功能，IFN-具有趨化活性和激活巨噬細胞，增強CTL活性。,37,（三）移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR） GVHR是移植物中T細胞針對宿主細胞表面的同種異體抗原發(fā)生的一種排斥反應(yīng)。GVHR一旦發(fā)生，一般難以逆轉(zhuǎn)，不僅導致移植失敗，而且還給受者造成嚴重后果。 臨床上GVHR主要見于骨髓移植（BMT）后，胸腺、脾臟移植后也可能發(fā)生。 發(fā)病機制較為復雜。主要認為是移植物中供者來源的成熟T細胞，被宿主內(nèi)異型組織相容性抗原所激活，增殖分化為效應(yīng)T細胞，對宿主的組織或器官發(fā)動免疫攻擊，從而導致GVHD。,38,近年研究表明Th1/Th2型細胞因子的失衡可能是造成GVHD組織損傷的重要原因。

22、（1）Th1型細胞因子與GVHD 目前一般認為，急性GVHD 以Th1型反應(yīng)為主。在急性GVHD中IL-2水平的升高可刺激Th1細胞增殖并激活CTL，而誘導排斥反應(yīng)。當IL-2缺乏時，前CTL不能成熟為效應(yīng)性CTL，從而誘導移植耐受。 急性GVHD中升高的IFN-能增加巨噬細胞的抗原提呈作用，激活CTL并加強其活性。有研究證實，臨床aGVHD發(fā)生前14d，IFN-水平開始逐漸升高，而aGVHD消失時則降低。,39,（2）Th2型細胞因子與GVHD IL-4能誘導Th0細胞向Th2分化，在IL-2基因不表達并同時應(yīng)用免疫抑制劑治療時，IL-4的出現(xiàn)常標志著免疫耐受的產(chǎn)生。有報道GVHD患者外周血

23、中IL-4 mRNA的表達增加。 IL-10 在誘導和維持免疫耐受中起重要作用。移植前高水平的IL-10預示較少發(fā)生包括急、慢性GVHD在內(nèi)的移植相關(guān)并發(fā)癥及早期死亡。,40,Th2型細胞因子是一類免疫調(diào)節(jié)因子，既具有抑制GVHD和移植排斥反應(yīng)，又有誘導移植耐受的作用，是目前移植免疫耐受研究中關(guān)注的熱點。 總之，細胞因子網(wǎng)絡(luò)十分復雜，多種細胞因子的作用具有多向性和多效性。然而，通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞因子網(wǎng)絡(luò)誘導移植物耐受無疑是目前抗排斥反應(yīng)的主要策略之一。,41,六、Th1/Th2與炎癥性腸病 （一）概述 近年研究發(fā)現(xiàn)，Th1/Th2亞群的免疫調(diào)節(jié)失衡不僅與自身免疫病、免疫缺陷癥等多種疾病

24、相關(guān)， 而且在炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用。IBD是指病因不明的非特異性腸道炎性疾病。潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative disease，UD）和克羅恩氏病（Crohns disease，CD）均屬IBD。近10余年隨著病例數(shù)增多，已成為我國消化道疾病研究的熱點。最近有關(guān)Th1/Th2亞群在該病中的作用受到特別關(guān)注。,42,（二）發(fā)病機制 IBD 病因?qū)W研究一直是該領(lǐng)域研究的重點。多數(shù)學者認為，該病的發(fā)病多與環(huán)境、遺傳、免疫學因素有關(guān)。目前證實免疫學因素在其發(fā)病過程中起至關(guān)重要的作用。最近認為免疫調(diào)節(jié)紊亂是發(fā)病的關(guān)鍵因素，腸

25、道菌群失調(diào)是導致免疫損傷和免疫失調(diào)的重要始動因素。 在IBD 致病的免疫學因素中，近年來研究表明，以Th1和Th2亞群以及炎癥細胞因子在其中的作用最為重要和最受重視。,43,研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸炎患者固有層中CD4+ T細胞（LPT）的增殖反應(yīng)較正常人為低，表現(xiàn)在經(jīng)TCR/CD3應(yīng)答途徑的增殖信號反應(yīng)下降，IL-4、IL-5表達均有所下降，而IFN-明顯增加，因而被認為與分泌IFN-的Th1細胞比例增高有關(guān)。 對來源于UC患者LPT細胞的分析表明，主要是IL-5的表達增高，IL-13 mRNA的表達也明顯增加，已知IL-13與IL-4共用同一受體，且二者在結(jié)構(gòu)和功能上有許多共同之處，因而認為UC與T

26、h2細胞關(guān)系更為密切。,（三）Th1/Th2亞群在IBD中的作用,44,有關(guān)結(jié)腸炎動物模型的研究也表明，由三硝基苯磺酸（TNBs）誘發(fā)的腸道炎癥部位中，可檢測到IFN-和IL-12表達增高，而IL-4的表達降低。若此時給動物注射抗IL-12或抗IFN-抗體，則可阻止結(jié)腸炎的發(fā)生，抗IL-12抗體還可減輕結(jié)腸炎病變的程度。 另一組實驗表明，若調(diào)節(jié)與Th1功能相拮抗的Th2水平，干預或中和促炎細胞因子的產(chǎn)生和作用，則可緩解或減輕結(jié)腸炎的癥狀和病變程度。,45,新近有關(guān)用抗IL-12抗體對72例活動性CD治療的臨床結(jié)果顯示，CD患者在臨床癥狀改善的同時，其結(jié)腸黏膜固有層單核細胞分泌的IL-12, I

27、FN-，TNF-均有所減少，提示抗IL-12抗體的應(yīng)用可能減少了Th1細胞的比例，導致IFN-等優(yōu)勢細胞因子的減少。 因而，目前不少學者把研究黏膜炎癥的焦點集中在Th1和Th2細胞亞群的比值上，他們認為，IFN-和TGF-的平衡和失調(diào)對粘膜特發(fā)性炎癥的發(fā)生和發(fā)展具有至關(guān)重要的作用。,46,CD患者的異常免疫反應(yīng)以Th1反應(yīng)占優(yōu)勢，表現(xiàn)在其腸道組織中的IL-12 和IFN-的表達增高，而IL-4、IL-5未見增加。還發(fā)現(xiàn)結(jié)腸組織中含有IL-12的巨噬細胞大量增加，因而認為，CD是由IL-12驅(qū)動的Th1占優(yōu)勢的疾病。,（四） Th1/Th2型優(yōu)勢應(yīng)答與IBD,47,此外，CD患者中的抗體以IgG2型升高 為主，而IgG2型的分泌受IFN-的影響，進一步支持CD是以Th1型反應(yīng)占優(yōu)勢的疾病。 而關(guān)于UC異常免疫反應(yīng)研究中，多數(shù)認為以Th2型細胞因子占優(yōu)勢，即UC患者腸黏膜的IL-4、IL-10 mRNA表達水平升高，CD30（活化）優(yōu)先表達在Th2細胞上。,48,（五）IBD的治療策略 綜上看出，Th1/Th2的失衡在IBD的發(fā)病機制中具有重要作用。已知傳統(tǒng)的治療IBD的效果較差，故通過調(diào)節(jié)Th1/Th2的失衡有可能成為治療IBD的一個新思路。 已知Th1/Th2細胞亞群的分型是以它們分泌的優(yōu)勢細胞因子譜來表述的，而且已經(jīng)明確