1、矮身材診療思維路徑,1,學習交流PPT,在相似生活環(huán)境下 同種族、同性別和同年齡 身高低于正常人群平均身高2個標準差者（-2 SD）低于第3百分位數(shù)（-1.88 SD）,注意隨時代變遷，正常健康兒童標準身高的變化,什么是矮身材,2,學習交流PPT,思路,ISS的重點在于鑒別診斷，究竟哪些檢查必須，診斷后如何開展治療 CPP的重點在于實際的診斷當中的難點在哪里，如何結合指南開始生長激素治療,3,學習交流PPT,患兒張*， 男 ，7歲10月 主訴：發(fā)現(xiàn)身矮 2年余 GV： 不詳 食量中等，主食、肉食、蔬菜及水果量適中 出生體重3000g，出生身長50cm 出牙時間正常，智力及體力發(fā)育同正常同齡兒

2、家族史：父親：身高170cm，14-15歲猛長 母親：身高161cm， 12歲月經(jīng)初潮,ISS案例：基本資料,4,學習交流PPT,身高108.8cm，體重18kg，指間距105.5cm HT P3 神志清，精神反應好，身材矮小，體型勻稱 陰莖長4.5cm，直徑1.2cm，雙側睪丸容積2ml，陰毛Tanner I期,5,學習交流PPT,血氣、生化、血尿常規(guī)正常 內(nèi)分泌相關化驗：HbA1C、甲功五項、Cor、 ACTH、IGF-1、 IGF-BP3均正常 骨齡相當于7歲左右 垂體MRI：未見異常 GH刺激試驗：,6,學習交流PPT,7,學習交流PPT,8,學習交流PPT,矮小常見病因有哪些?,9,

3、學習交流PPT,生長激素神經(jīng)分泌功能障礙、神經(jīng)傳遞缺陷,垂體解剖缺陷、生長激素基因突變、 腦損傷、特發(fā)性,GH 抗體、GHBP 增多、GHR 缺陷、 存在抗GHR 抗體、GH 受體后缺陷,IGF-1受體數(shù)量減少 IGF-1 受體缺陷 IGF-1 抗體 IGF-1 受體后缺陷,大腦皮質功能障礙,下丘腦性GHD,IGF-1 產(chǎn)生部位缺陷 IGFBP3變化 IGFBP3 抗體出現(xiàn),炎癥性、產(chǎn)傷、外傷、浸潤性、激素誘導 (糖皮質激素或性激素)、 腫瘤 (淋巴瘤、白血病或轉移腫瘤),垂體性 GHD,GH 不敏感 (GH 分泌后疾病),IGF-1 合成缺陷,IGF-1 不敏感 (IGF-1 分泌后缺陷),

4、GH 分泌障礙,GH-IGF-IGFBP 軸病病因分類,GHD,ISS，SGA, Laron 綜合征，,Turner 綜合征,ISS,10,學習交流PPT,11,學習交流PPT,男，7歲5月，因“個子矮小”就診 G2P2，足月產(chǎn)，出生體重3000g，出生時有窒息史 出牙時間正常，智力及體力發(fā)育同正常同齡兒 年生長速度不詳 父親身高170cm，母親身高157cm。余無異常,鑒別病例一,12,學習交流PPT,體格檢查,W 15.8kg P3, H 101cm P3 神志清，精神反應好，身材矮小，體型勻稱 陰莖長2.5cm，直徑1.2cm，雙側睪丸容積2ml,13,學習交流PPT,相關實驗室檢查,血

5、氣、生化、血尿常規(guī)正常 內(nèi)分泌相關化驗：HbA1C、甲功五項、Cor、 ACTH正常 骨齡相當于4歲左右 垂體MRI：垂體高度3mm GH刺激試驗：胰島素+左旋多巴,14,學習交流PPT,患兒的病史特點 診斷及診斷依據(jù)?,15,學習交流PPT,16,學習交流PPT,男，8歲3月，因“個子矮小”就診 G1P1，孕39周順產(chǎn)，出生體重2200g，出生身長46cm 生后一直較同齡兒矮小，GV不詳, 陰莖長2.5cm，直徑1.2cm，雙側睪丸容積,2ml，陰毛Tanner I期,鑒別病例二,17,學習交流PPT,相關實驗室檢查, 血氣、生化、血尿常規(guī)正常, 內(nèi)分泌相關化驗：HbA1C、甲功五項、Cor

6、、 ACTH、IGF-1,、 IGF-BP3均正常, 骨齡相當于8歲左右 垂體MRI：未見異常 GH刺激試驗：,18,學習交流PPT,19,學習交流PPT,20,學習交流PPT,SGA 的特點,足月產(chǎn) 體重1670 克 智力落后 動手能力差,注：早產(chǎn)兒和SGA 的區(qū)別 早產(chǎn)兒指嬰兒出生時胎齡的概念，指胎齡不足37周 SGA 是嬰兒出生時體重、身高的概念,21,學習交流PPT,女，13歲3月，因“個子矮小，無月經(jīng)初潮”就診 出生體重、出生身長無特殊, 出牙時間正常，智力發(fā)育同正常同齡兒 年生長速度不祥, 父親身高170cm，母親身高155cm。余無異常,鑒別病例三,22,學習交流PPT,查 體,

7、 W 28.3kg P3, H 125.6cm P3, 神志清，精神反應好，身材矮小，體型勻,稱, 頸蹼、盾狀胸、乳房Tanner I期、肘外翻,23,學習交流PPT,相關實驗室檢查, 血氣、生化、血尿常規(guī)正常, 內(nèi)分泌相關化驗：HbA1C、甲功五項、Cor、 ACTH、IGF-1,、 IGF-BP3均正常, 骨齡相當于12.5歲左右 垂體MRI：未見異常 GH刺激試驗：,24,學習交流PPT, 還應做什么檢查？,卵巢、子宮的B超：未見卵巢，原始幼稚子宮,染色體檢查：45 XO, 診斷？,25,學習交流PPT,Turner 綜合征,臨床特征： 身材矮小 (-2.5 SDS 以下) 表現(xiàn)為與性腺

8、發(fā)育不全有關的軀體異常：子宮幼稚型或發(fā)育不良、條索狀卵巢、外陰部呈幼女型 青春期延遲伴血漿促性腺激素水平升高 青春期無第二性征出現(xiàn)，原發(fā)性或繼發(fā)性閉經(jīng) 新生兒頸璞或先天性淋巴水腫 多種軀體畸形 染色體核型提示異常，常見如45 X, 45X/46XX,45X/47XXX Turner 綜合征的診斷應結合臨床癥狀和染色體核型，而染色體核型是確診的依據(jù),26,學習交流PPT,A 頸璞 B 肘外翻 C 足部淋巴水腫 D 盾形胸,D,27,學習交流PPT,28,學習交流PPT,29,學習交流PPT, 男，9歲，發(fā)現(xiàn)身矮6年 生長速率約4cm/年 胃口可，無偏食挑食, 父親：身高160cm，15歲青春期發(fā)

9、育；母親：身高 150cm，14歲月經(jīng)初潮；外祖母身高140cm，兩個 姨媽身高均小于150cm，患兒舅舅153cm；祖母 148cm，祖父168cm,鑒別病例四,30,學習交流PPT,體格檢查, 身高117.5cm， P3，體重 21kg=P3, 神志清，精神反應好，身材矮小，體型勻稱 雙側睪丸容積2ml，陰毛Tanner I期,31,學習交流PPT,相關實驗室檢查 血尿常規(guī)、血氣、生化正常、HbA1C 甲功五項正常, 骨齡相當于9.5歲左右 垂體MRI：未見異常 GH刺激發(fā)試驗：,32,學習交流PPT,診斷？ FSS,33,學習交流PPT,家族性身材矮小,父母身材矮小 骨齡正常 生長速率4

10、cm/yr 智力和性發(fā)育正常 生長激素濃度正常 體態(tài)大多勻稱，少數(shù)有輕度不勻稱 X線可見管狀骨改變，包括第5掌骨縮短、第5指(趾)骨縮短、手臂和肢體有不成比例短小,34,學習交流PPT,35,學習交流PPT,36,學習交流PPT,身高的測量時機：每天的同一時間 身高的測量： 3歲以下，量身長 使用量床，仰臥位測量，測量時小兒頭頂與頭板接觸，雙耳在同一水平，雙膝和下肢并攏緊貼底板，測量時測定板緊貼足跟和足底 3歲以上者，量身高 取正位測量，測量時枕部、臀部及雙足跟均緊貼尺板，雙足跟靠攏，兩足尖成45度，稍收下頦，使耳屏上緣與眼眶下緣的連線平行于地面,37,學習交流PPT,年生長速率的計算 除嬰幼

11、兒期外，一般以6個月-1年的生長數(shù)據(jù)評價 計算公式：(目前身高- n個月前身高) 12/n 如：6個月前身高 114 cm，目前身高119 cm， 年生長速率(119-114)12/6=10 cm/yr,38,學習交流PPT,母親孕期情況（感染、妊高癥、糖尿病、煙酒、藥物、X-線等） 胎齡、娩出方式（胎位）、出生情況（身長、體重、有無窒息、畸形等） 出生后營養(yǎng)（喂養(yǎng)史）、發(fā)育（包括體力智力發(fā)育、牙齒萌出及換牙時間等）、疾病 父母身高及青春期情況 體格檢查：注意比例是否勻稱 生長速度（一定要準確）、身高體重曲線,39,學習交流PPT,實驗室常規(guī)檢查,40,學習交流PPT,進行特殊檢查的指征,身高

12、低于正常參考值-2SD（或低于第3百分位數(shù)） 骨齡低于實際年齡 2 歲以上者 身高增長率在第25百分位（按骨齡計）以下者 2 歲： 7 cm/年 4.5歲至青春期開始： 5 cm/年 青春期： 6 cm/年 臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合癥表現(xiàn)者 有慢性疾病史（肝、腎疾病） 其他原因需進行垂體功能檢查者,41,學習交流PPT,特殊檢查項目,骨齡測定 GH激發(fā)試驗 IGF-I、IGFBP3 水平測定 IGF-I 生成試驗：檢測GH和IGF-1合成蛋白 染色體核型分析 鞍區(qū)MRI：蝶鞍容積大小，垂體前、后葉大小等 其他激素：血ACTH、皮質醇、血糖、性激素、PRL,42,學習交流PPT,GH 缺乏

13、試驗,43,學習交流PPT,原理：空腹時進行運動試驗誘發(fā)低血糖狀態(tài)，低血糖刺激GH 釋放 操作流程： 空腹4小時以上采血2ml后開始運動,先快走15分鐘，接著快跑5分鐘，一般心率達120140次/分以上時即可，再次采血2ml 運動激發(fā)試驗的評價： 8090%正常兒童運動后GH峰值6ng/ml GH 峰值5ng/ml提示GH缺乏,44,學習交流PPT,刺激試驗藥物: 胰島素、精氨酸、可樂定、左旋多巴 (L-多巴)、吡啶斯的明及生長激素釋放激素 (GHRH, 用于鑒別診斷） 作用原理： 抑制生長抑素釋放：胰島素、精氨酸 促進GHRH釋放激素：可樂定、左旋多巴 兩種不同作用方式的藥物試驗，如胰島素和

14、可樂定，或胰島素和左旋多巴 結果判斷： 只要有一項試驗 GH 峰值10 ng/ml，即排除GHD 完全性GHD ：GH 峰值 5 ng/ml 部分性GHD ：59.9 ng/ml,45,學習交流PPT,準備工作： 受試者從晚12點起禁食、禁水。幼童在試驗前一日睡前應加餐一次 記錄受試者的身高、體重，以便準確計算藥物劑量 為避免靜脈穿刺對試驗的影響，需提前留置靜脈針頭,46,學習交流PPT,47,學習交流PPT,染色體核型分析：矮身材女性均應做染色體核型分析 Turner 綜合征的確診依賴于染色體核型分析 染色體核型分析： 一般取外周血淋巴細胞檢測 若患者外周血淋巴細胞核型分析正常，但患兒出現(xiàn)難

15、以解釋的生長落后、性發(fā)育遲緩，臨床高度懷疑Turner 綜合征，則有必要進行皮膚成纖維細胞的培養(yǎng)以排除嵌合體的情況,48,學習交流PPT,下丘腦、垂體的影像學檢查 一般矮身材兒童均應進行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異常或腫瘤的可能性 其他內(nèi)分泌激素的檢測： 依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對患兒的其他激素選擇進行檢測 (如： ACTH、促甲狀腺素釋放激素、促性腺激素釋放激素),49,學習交流PPT,矮身材的定義中需注意同種族、同年齡、同性別 矮身材的病因以下丘腦-垂體-GH-IGF 軸分析為主，再以原發(fā)性和繼發(fā)性分析矮身材病因 實驗室常規(guī)檢查項目，如肝功能、甲狀腺功能等，及其異常時提示的疾病

16、矮身材特殊檢查項目，如骨齡、GH 釋放激素試驗，及其異常時提示的疾病,50,學習交流PPT,ISS治療,是否需要治療？ 如何治療？,51,學習交流PPT,J Clin Endocrinol Metab. 2008 Nov;93(11):4210-4217.,52,學習交流PPT,CPP的模擬診療,53,學習交流PPT,關于兒童性早熟,最常見青春發(fā)育異常 啟動年齡提前趨勢引起關注 近期公眾熱點 近年兒童性早熟門診量逐年遞增 學術界關注度上升 CPP已達共識 外周性性早熟仍存難度,54,學習交流PPT,性發(fā)育啟動年齡提前 女孩 乳房發(fā)育 8歲 男孩 外生殖器發(fā)育 9歲 出現(xiàn)第二性征發(fā)育,何謂性早熟

17、？,55,學習交流PPT,中樞性早熟（CPP）GnRH依賴性 HPG軸提前興奮啟動 早期Ht偏高 青春早發(fā)育（Early puberty） 正常啟動年齡偏早 快速進展青春發(fā)育（Advance puberty） 正常啟動 進展迅速,56,學習交流PPT,CPP CASE,王* ，女，7歲7月 主訴：發(fā)現(xiàn)乳房增大2個月 足月順產(chǎn)，出生體重3000g，生后無窒息 平時普通飲食，有時喝蜂蜜水，1個月3-4次，鮮牛奶250ml/d，吃雞肉，每周1-2次，有時喝飲料 否認進食蛋白粉等補品 母親及患兒未用過特殊化妝品,57,學習交流PPT,GV： 5cm/年 家族史：父親：HT 175 cm，WT 75 K

18、g 14歲青春期猛長 母親：HT 163 cm，WT 60 Kg 13歲初潮,58,學習交流PPT,查 體,身高121.8cm，體重24.2kg，指間距91.5cm HT 位于P10 P25 神志清，精神反應好，體型勻稱 雙側乳房Tanner 期，雙側化乳核直徑3cm，輕觸痛 無腋毛，陰毛Tanner I期 外陰呈幼稚型，大陰唇未變薄，小陰唇無色素加深,59,學習交流PPT,入院后相關檢查,血尿常規(guī)、生化正常 HbA1C 正常、Cor、 ACTH正常、甲功正常 IGF-1 、IGF-BP3正常 骨齡相當于11歲 盆腔B超：子宮橫徑1.8cm，前后徑1.6cm ，長徑4.1cm ，左卵巢：直徑0

19、.4cm的卵泡6個，最大者0.6cm*0.7cm，右卵巢：直徑0.4cm的卵泡5個，最大者0.6cm*0.6cm,60,學習交流PPT,性六項：FSH 1.75mIU/ml LH 2.16 mIU/ml E2 7.96 pg/nl T 6.62 ng/ml PRL 8.91 ng/ml P 0.28 ng/ml 垂體MRI：未見異常,61,學習交流PPT,診斷：CPP 是否需要治療？如何治療？,62,學習交流PPT,診斷性發(fā)育的界定年齡,中國, 8,1011,63,學習交流PPT,性早熟的分類,64,學習交流PPT,確定中樞性或外周性性早熟（除臨床特征外） 基礎性激素檢測 GnRH激發(fā)試驗 性

20、腺B超： 卵巢、子宮 骨齡： 判斷骨成熟及PAH,診斷流程和輔助檢查,65,學習交流PPT,基礎性激素測定,LH基礎值有篩查意義： LH0.1 IU/L 未中樞啟動發(fā)育 LH值3.05.0 IU/L，確診已有性腺軸發(fā)動 基礎值不能確診 GnRH激發(fā)試驗 性激素（E2、T）升高有輔助診斷意義 -HCG、AFP應納入基礎篩查,Carel JC, Eugster EA, et al. Pediatrics. 2009. 123(4): e752-62. 中樞性性早熟診治指南. 中華兒科雜志. 2007. 45(6): 426-427,66,學習交流PPT,GnRH激發(fā)試驗,原理：用GnRH刺激垂體G

21、n分泌釋放 方法：GnRH2.5-3.0g/kg(3.35.0IU/L 、 LH峰/ FSH峰0.6 簡易法：以30、60單次激發(fā)值判斷 注意： LH/FSH鑒別驟進/緩進：比值大趨進展快；比值小趨進展慢 FSH增高主(FSH/LH)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育/CPP早期 應注意隨訪,Carel JC, Eugster EA, et al. Pediatrics. 2009. 123(4): e752-62. 中樞性性早熟診治指南. 中華兒科雜志. 2007. 45(6): 426-427,67,學習交流PPT,Gn基礎值與GnRH激發(fā)試驗流程,68,學習交流PPT,女孩子宮卵巢B超 單側卵巢容積13ml

22、 可見多個4mm卵泡 子宮3.44cm 可見子宮內(nèi)膜 雌激素呈有意義升高 單憑B超結果不能作為CPP診斷依據(jù) BA PAH的依據(jù) 不能鑒別中樞與外周,診斷流程和輔助檢查,69,學習交流PPT,性早熟病因學診斷 中樞性性早熟 - CT或MRI 對象： 確診為CPP的所有男孩 6歲以下發(fā)病的女孩 性成熟迅速或有其他中樞病變,診斷流程和輔助檢查,Carel JC, Eugster EA, et al. Pediatrics. 2009. 123(4): e752-62.,70,學習交流PPT,性早熟病因學診斷 外周性性早熟 - 依據(jù)臨床特征及初篩結果 影像學檢查：性腺、腎上腺、或其他 已確診外源性激

23、素攝入-無需復雜檢查,診斷流程和輔助檢查,71,學習交流PPT,CPP的診斷是綜合的，核心問題是必須符合為GnRH依賴性（血清Gn升高至青春期水平，性腺的發(fā)育增大），臨床隨訪呈進行性有重要意義。,CPP的診斷,72,學習交流PPT,CPP的鑒別診斷,先天性腎上腺皮質增生癥（CAH） McCune-Albright綜合癥（MAS） 先天性甲狀腺功能低下（甲低） 單純性乳房早發(fā)育 其他：顱內(nèi)腫瘤 .,73,學習交流PPT,中 樞 性 性 早 熟,鑒別診斷,外周性性早熟,GnRH激發(fā)試驗,LH、FSH無反應,單純性乳房早發(fā)育,GnRH激發(fā)試驗,FSH明顯升高，LH升高不明顯，多數(shù)1,74,學習交流P

24、PT,CPP對成年身高的影響,75,學習交流PPT,改善FAH的治療目標,必須促進生長/成熟的正平衡 實現(xiàn)2個“追趕”： CA 對 BA HA 對BA BA / CA 1,76,學習交流PPT,治療前須考慮的要素,生長速率（GV） 身高年齡（HA） BA大?。ǔ俺潭龋?靶身高（THt） 預測成年身高（PAH） 動態(tài)觀察 青春發(fā)育（啟動年齡、程度、進展速度） 療效預測 患兒心理狀態(tài),77,學習交流PPT,GnRHa治療,應用指征 BA BACA（2歲以上） 11.5歲 12.5歲 PAH 1 BA/HA1 性發(fā)育迅速 BA/CA1,78,學習交流PPT,GnRHa治療,慎用指征： 改善成年身高

25、療效差 始治BA 11.5歲 12.5歲 遺傳靶身高（THt） THt 雖BACA 但HABA PAH佳,79,學習交流PPT,GnRHa治療,療效判斷 第二性征 GV PAH GnRHa劑量調整控制原則 初始 100ug/kg 維持 6080ug/kg 根據(jù)GV變化 . 終身高獲益大小 相關的影響因素 遠期影響 停藥后性發(fā)育的恢復 骨密度影響 治療副作用：過敏、.,80,學習交流PPT,提示：,GnRHa用于CPP具有良好療效 抑制BA增長 明顯改善PAH 抑制第二性征發(fā)育 GV明顯受抑 長程治療才能有助于改善FAH FAH改善不盡如人意,81,學習交流PPT,矮身材的治療 -FDA批準的生

26、長激素適應癥,1985年 兒童生長激素缺乏癥（GHD） 1993年 慢性腎功能不全腎移植前 1996年 HIV感染相關性衰竭綜合征 1996年 Turner綜合征 1997年 成人GHD替代治療 2000年 Prader-Willi綜合征 2001年 小于胎齡兒（SGA） 2003年 特發(fā)性矮身材（ISS） 2003年 短腸綜合征 2006年 SHOX基因缺陷單不伴生長激素缺乏的患兒,82,學習交流PPT,生長激素的治療,國內(nèi)可供選擇的有短效制劑：GH粉劑、水劑，長效水劑，水劑的促生長效應較好 劑量根據(jù)需要和觀察到的療效進行個體化調整 GHD 常用劑量：0.10.15 IU/(kg.d) 青春

27、發(fā)育期GHD、Turner綜合癥、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部分性生長激素缺乏癥患兒，劑量應為0.150.20 IU/(kg.d) 療程 療程視需要而定，通常12年以上 亦可根據(jù)療效和家庭經(jīng)濟狀況而定,83,學習交流PPT,生長激素與受體結合后刺激軟骨細胞及成骨細胞分化、增殖，引起長骨線性增長,垂體 分泌生長激素,作用于骨骺端軟骨細胞,人體長高,生長激素是促進人體生長發(fā)育和調節(jié)代謝的關鍵蛋白質,生長激素作用機理,84,學習交流PPT,成人生長激素缺乏癥,輔助生殖,生長激素還可應用于其他領域,85,學習交流PPT,粉劑和水劑制備工藝的區(qū)別,粉劑制備使用過程,水劑制備使用過程,活性更高，抗體零

28、檢出,86,學習交流PPT,1995年開始問世 目前國際上共有3種水針劑產(chǎn)品 優(yōu)點： 避免了冷凍、干燥、再溶解過程，保持了蛋白質的天然空間構象，產(chǎn)品活性更高，抗體零檢出，臨床安全性風險更小。 使用更便利：直接使用，勿需再溶解，而且避免注射過程的二次污染,生長激素水針劑（Somatropin水劑）,* SFDA 批準時間，余均為美國FDA 批準上時間,87,學習交流PPT,中檢所檢測數(shù)據(jù)顯示：水劑的比活性高于所有粉劑,rhGH水針劑的比活性較rhGH凍干粉劑的比活性明顯高（p0.01）1,1、王亞敏、李湛軍。中國生化藥物雜志08年第6期, p0.01,88,學習交流PPT,臨床數(shù)據(jù)表明rhGH水

29、劑均不產(chǎn)生抗體,1.數(shù)據(jù)來自國外廠家的注冊臨床試驗 2.數(shù)據(jù)來自金賽PEG化長效II和III臨床試驗,rhGH粉劑無論是采用E.coli 或小鼠C127體系技術，都會有抗體產(chǎn)生。 多種粉劑產(chǎn)品也因抗體發(fā)生影響安全性而退市1。 Nutropin和Nutropin Depot（羅氏，2004年退市）；Saizen（雪蘭諾，2013年退出中國市場）；Protropin（羅氏，2004年退市）；賽高路（科興，2010年退市） 國內(nèi)外近千例臨床研究數(shù)據(jù)顯示：目前已上市的rhGH水劑均不產(chǎn)生抗體。,89,學習交流PPT,水劑使用更安全、更便利、劑量更精確,1、關于淘汰直頸安瓿等落后包裝的決定中國醫(yī)藥管理局 國藥物字88第311號,90,學習交流PPT,長效rhGH已成為全球研發(fā)熱點及趨勢,2014 年6月 國際內(nèi)分泌協(xié)會和美國內(nèi)分泌年會聯(lián)合會議（ICE/ENDO2014）上，三家公司分別報道了長效生長激素的II期臨床的最新進展，預計到2020年，全球生長激素將全