1、水通道蛋白4抗體再認(rèn)識,1,概述,視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種特發(fā)性炎性脫髓鞘和壞死性疾病，主要累及視神經(jīng)和脊髓，與傳統(tǒng)多發(fā)性硬化在臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制等方面存在顯著差異 2004年美國學(xué)者Lennon等在NMO患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種與星形膠質(zhì)細胞(astrocyte，AS)水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)結(jié)合的自身抗體(AQP4-Ab)，并定義為NMO-IgG 2006年，血清NMO-IgG被納入新的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn),2,3,4,5,NMO-IgG的可能作用機制,AQP4抗體被認(rèn)為通過以下途徑參與病理過程： (1)參與血腦屏障的破壞； (2

2、)啟動炎癥免疫反應(yīng)，激活補體和細胞因子，導(dǎo)致血管周圍的炎癥細胞浸潤； (3)介導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞損傷及脫髓鞘作用 AQP4存在M1和M23兩種異構(gòu)體，M23可以形成正交排列結(jié)構(gòu)(orthogonal arrays of particles，OAP)，而M1阻礙OAP形成 新近研究發(fā)現(xiàn)，AQP4形成OAP結(jié)構(gòu)是NMO-IgG起作用的先決條件，在NMO的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用,6,血腦屏障,血腦屏障是指腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障 血腦屏障的結(jié)構(gòu)包括無孔或少孔的內(nèi)皮細胞、連續(xù)的基底膜和有疏松連結(jié)的星形膠質(zhì)細胞足突組成的斷續(xù)膜,7,8,AQP

3、4在CNS中的分布,間接免疫熒光檢測顯示，AQP4主要位于腦內(nèi)廣泛分布的血腦屏障的星形膠質(zhì)細胞足突，以及小腦、中腦和脊髓的白質(zhì)和皮質(zhì)血管周圍問隙、微血管、軟腦膜和軟腦膜下 AQP4在視神經(jīng)及脊髓組織中高表達 在腦內(nèi)主要分布于第三、四腦室周圍及導(dǎo)水管、延髓中央管周圍等室管膜區(qū)域 脊髓中主要分布于脊髓中央管周圍,9,10,11,12,13,AQP4抗體陽性患者的臨床特點,更多發(fā)生于女性，男女比例10.4:1 更易復(fù)發(fā) 常合并其他自身免疫病 陰性者常為單相病程，男女比例為1.9:1 有研究發(fā)現(xiàn)，NMO-IgG抗體滴度增高與視力全盲及脊髓長節(jié)段病灶相關(guān)。 NMO-IgG陽性的NMO患者視力及運動預(yù)后明

4、顯差于陰性者，且復(fù)發(fā)率增加。,14,NMOSDs,除了經(jīng)典NMO，在50脊髓炎單次發(fā)作或復(fù)發(fā)性縱向性橫貫性脊髓炎(MRI脊髓病灶3個節(jié)段)、25視神經(jīng)炎(復(fù)發(fā)性或雙側(cè)同時發(fā)生)、視神經(jīng)脊髓型MS(OSMS)、伴有系統(tǒng)性自身免疫性疾病的視神經(jīng)炎或脊髓炎以及NMO特征性腦部病灶(下丘腦，胼胝體，腦室旁或腦干)的患者血清中均存在NMOIgG，而在傳統(tǒng)MS患者中基本檢測不到該抗體。 視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSDs)被定義為上述血清NMOIgG陽性，但又不完全符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的一類疾病,15,血清NMO-IgG在NMO病程監(jiān)測中的作用,NMO-IgG可

5、以預(yù)測孤立長節(jié)段脊髓炎或復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎的復(fù)發(fā)，預(yù)示其將發(fā)展為NMO NMO患者血清NMO-IgG抗體滴度可以反映疾病活動。有多項研究報道，NMO患者血清抗體滴度在急性復(fù)發(fā)期顯著高于緩解期，復(fù)發(fā)前期滴度已經(jīng)開始升高，治療后下降。 然而，由于NMO-IgG抗體滴度在不同患者，甚至同一患者不同病程中都顯著不同，而且NMO-IgG抗體滴度增高的患者也未必一定復(fù)發(fā)。,16,NMO-IgG檢測的敏感度與特異度,受檢測方法、對照人群選擇、病例數(shù)以及人種差異等多種因素影響，國內(nèi)外不同研究得到的NMO-IgG陽性率和陰性率不同。 不同學(xué)者報道了基于細胞的間接免疫熒光法(cellbased assays，CBA)

6、、放射免疫沉淀分析法、熒光免疫沉淀分析法和酶聯(lián)免疫吸附分析等不同NMO-IgG檢測方法，但目前仍以CBA法敏感度最高 抗AQP4抗體的發(fā)現(xiàn)有助于NMO的早期診斷，其敏感度為5491，特異度為91100 國內(nèi)學(xué)者研究表明，國人NMO患者血清NMOIgG陽性率為90,17,腦脊液NMO-IgG檢測的意義,國內(nèi)外有少數(shù)血清NMO-IgG檢測陰性，而腦脊液中NMO-IgG檢測陽性的NMO患者，但結(jié)果還有待于更多病例進行驗證 腦脊液NMO-IgG檢測受到腦脊液中離子濃度高、蛋白水平低等多種因素影響，抗原抗體反應(yīng)低而出現(xiàn)假陰性，目前尚無檢測方法適用于腦脊液中NMO-IgG檢測 不推薦常規(guī)進行腦脊液中NMO-IgG檢測。,18,治療對NMOIgG的影響,研究表明免疫抑制劑如大劑量激素治療，會影響NMO-IgG抗體產(chǎn)生。 使用B細胞清除劑rituximab后，患者CDl9+B細胞數(shù)目明顯下降，NMO-IgG滴度降低 血漿置換也會降低NMO-IgG水平內(nèi)。 為避免治療造成的“假陰性”結(jié)果，推薦在NMO急性發(fā)作期，或未經(jīng)免疫治療時，進行血清NMO-IgG檢測,19,血清NMO-IgG陰性患者,NMO-IgG