1、第8章 核苷酸代謝Metabolism of Nucleotides,生化教研室,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 核苷酸的合成代謝 第三節(jié) 核苷酸的分解代謝,第一節(jié) 概述,核苷酸是核酸的基本組成單位。 人體內(nèi)的核苷酸主要由機體細(xì)胞自身合成。因此，核苷酸不屬于營養(yǎng)必需物質(zhì)。,P161,一、核苷酸的生理功能（自學(xué)）,二、核酸經(jīng)各種消化酶催化可逐級水解,P162,堿基,戊糖/磷酸戊糖,不能利用，降解后排出,可利用,可利用,P162,第二節(jié) 核苷酸的合成代謝,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的從頭合成和補救合成途徑,P162,從頭合成途徑(de novo synthesis),由簡單化合物磷酸核糖、氨基酸、一碳單

2、位及CO2等為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成嘌呤核苷酸。在肝及多數(shù)組織進(jìn)行。,補救合成途徑(salvage pathway),利用細(xì)胞已有的嘌呤或嘌呤核苷為前體，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成嘌呤核苷酸。腦和骨髓為主。,嘌呤核苷酸合成有兩條途徑,P162,（一）嘌呤核苷酸的從頭合成,1、從頭合成途徑的原料,5-磷酸核糖 谷氨酰胺（Gln） 天冬氨酸（Asp） 甘氨酸（Gly ） CO2 一碳單位,CO2,天冬氨酸,一碳單位,甘氨酸,一碳單位,谷氨酰胺,P163,細(xì)胞定位：胞液,2、從頭合成途徑的過程,合成過程分為兩個階段：,次黃嘌呤核苷酸（IMP）的合成,由IMP轉(zhuǎn)變成AMP和GMP,P163,（1

3、）IMP的合成（11步反應(yīng)）,5-磷酸核糖-1-焦磷酸（PRPP）的生成,特點： PRPP是活性核糖的供體 PRPP合成酶是限速酶，受嘌呤核苷酸的變構(gòu)調(diào)節(jié),P163,生成IMP （反應(yīng)211）,（1）,（2）,（3）,（4）,（5）,（6）,（7）,（8）,（9）,（10）,（11）,P163、4、5,PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶 是另一個限速酶,（2）AMP和GMP的生成,AMP和GMP不能相互轉(zhuǎn)變，通過相互供能實現(xiàn)濃度平衡,P166,嘌呤核苷酸從頭合成的特點： 在 PRPP分子上逐漸合成嘌呤環(huán)。,P166,從頭合成的組織部位：,肝（主要）、小腸、胸腺等組織,3、從頭合成的調(diào)節(jié),主要受反饋抑制調(diào)節(jié)(f

4、eedback inhibition),PRPP合成酶（變構(gòu)酶）,酰胺轉(zhuǎn)移酶（變構(gòu)酶）,P167,（二）嘌呤核苷酸的補救合成 原料：嘌呤堿或嘌呤核苷 部位：腦、骨髓 參與的酶： * 腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(APRT) * 次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶 (HGPRT) * 腺苷激酶,P167,A + PRPP AMP + PPi I(G) + PRPP IMP(GMP) + PPi,APRT,HGPRT,腺苷 + ATP 腺苷酸 + ADP,腺苷激酶,補救合成的意義,* 簡單節(jié)能 * 腦、骨髓等缺乏從頭合成的酶系,P167,自毀容貌綜合癥/Lesh-Nyhan綜合征腦發(fā)育障礙，表現(xiàn)為智力減退、共濟(jì)

5、失調(diào)，具有攻擊性和敵對性。還有咬自己的口唇、手指和足趾等自毀容貌的表現(xiàn)。,HGPRT遺傳缺陷導(dǎo)致自毀容貌綜合癥,P168,核糖核苷酸還原酶(RR),硫氧還原蛋白 硫氧還原蛋白還原酶 (FAD),N：A、G、C、U,（三）脫氧核糖核苷酸在二磷酸水平直接還原生成,P168,二、 嘧啶核苷酸的合成代謝,P168,* 天冬氨酸（Asp） * 谷氨酰胺（Gln） * CO2* 5-磷酸核糖,（一）嘧啶核苷酸的從頭合成,1、從頭合成途徑的原料,天冬氨酸,谷氨酰胺,CO2,P168,特點： * 先合成嘧啶環(huán)再與磷酸核糖相連 * 以UMP為嘧啶核苷酸合成的共同前體,2、從頭合成途徑的過程,P169,（1）尿嘧

6、啶核苷酸的合成（6步反應(yīng)）,定位：主要在肝細(xì)胞，胞液,氨基甲酰磷酸合成酶II,反饋抑制, 氨基甲酰磷酸的合成,P169,CPS-II,UMP的生成,天冬氨酸氨 甲酰基轉(zhuǎn)移酶,二氫乳清酸酶,二氫乳清酸 脫氫酶,乳清酸磷酸 核糖轉(zhuǎn)移酶,乳清酸核苷 酸脫羧酶,P169,（2）CTP的生成,在核苷三磷酸水平進(jìn)行,UDP,UTP,P170,（3）脫氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）的生成,在核苷一磷酸水平進(jìn)行,dUMP,dTMP,dUDP水解去除磷酸 dCMP脫氨基,P170,3、從頭合成的調(diào)節(jié),ATP + CO2+ 谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸,AT

7、P + 5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,-,-,-,天冬氨酸氨 甲?；D(zhuǎn)移酶,CPS-II,人 和 哺 乳 動 物,細(xì) 菌,P170,嘧啶核苷酸反饋調(diào)節(jié)的應(yīng)用： 口服UMP和CMP治療高乳清酸尿癥（自學(xué)）,P171,（二）嘧啶核苷酸的補救合成,U、T和乳清酸,嘧啶 + PRPP,嘧啶核苷酸 + PPi,嘧啶磷酸核 糖轉(zhuǎn)移酶,尿苷（胞苷） + ATP,尿（胞）苷激酶,UMP（CMP） + ADP,脫氧胸苷 + ATP,胸苷激酶,dTMP + ADP,P171,三、多類核苷酸抗代謝物具有重要臨床應(yīng)用價值,作用原理：競爭性抑制,分類：,嘌呤、嘧啶、核苷酸等產(chǎn)物的類似物 谷氨酰胺、葉酸等原料的類似

8、物,應(yīng)用：,抗腫瘤,P172,（一） 6-巰基嘌呤是最常用的嘌呤類似物,6-MP核苷酸抑制嘌呤 的從頭合成，并抑制 IMP向AMP和GMP 的轉(zhuǎn)化 競爭性抑制HGPRT， 抑制補救合成,6-巰基嘌呤（6-MP）、6-巰基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤,I,6-MP,6-MP是次黃嘌呤(I)的類似物：,P172,（二）5-氟尿嘧啶是重要的嘧啶類似物,生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP）， 抑制胸苷酸合酶，干擾胸苷酸的合成,T,5-FU,5-氟尿嘧啶（5-FU）是胸腺嘧啶（T）的類似物,P172,（三）甲氨蝶呤等是葉酸類似物 氨喋呤 甲氨喋呤（MTX）,抑制二氫葉酸還原酶，阻礙四氫葉酸的生成,P173,（四）抑

9、制核苷酸合成的氨基酸類似物,Gln類似物，抑制嘌呤和嘧啶核苷酸的合成,氮雜絲氨酸 6-重氮-5-氧正亮氨酸,Gln類似物：,P173,（五）某些改變了核糖結(jié)構(gòu)的核苷 類似物也是重要的抗癌藥物,* 阿糖胞苷 * 環(huán)胞苷,抑制CDP還原成dCDP,P173,P174,第三節(jié) 核苷酸的分解代謝,一、嘌呤核苷酸經(jīng)分解代謝最終生成尿酸,部位：肝、小腸、腎,核苷酸,核苷,核苷酸酶,Pi,核苷磷酸化酶,堿基,1-磷酸核糖,P174,尿酸 （嘌呤分解的終產(chǎn)物）,尿酸的生成,P175,以鈉/鉀鹽形式從腎排泄， 血尿酸：0.120.36mmol/L，男女,尿酸的排泄,當(dāng)血尿酸0.48mmol/L時，尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)、軟骨、軟組織和腎等，致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石及腎疾病稱“痛風(fēng)癥”。,P175,促進(jìn)尿酸排出：丙磺舒、水楊酸等 減少腎小管對尿酸的重吸收 減少尿酸生成：別嘌呤醇 *競爭性抑制黃嘌呤氧化酶 *消耗PRPP生成別嘌呤醇核苷酸， 并抑制嘌呤核苷酸的從頭合成。,痛風(fēng)癥的治療,P175,P175,二、嘧啶核苷酸分解的產(chǎn)物主要是-氨基酸,胞嘧啶,胸腺嘧啶,尿嘧啶,二氫尿嘧啶,-脲基丙酸,-氨基丙酸,二氫胸腺嘧啶,-脲基異丁酸,-氨基異丁酸,P175,1、嘌呤核苷酸從頭合成的原料、關(guān)鍵酶 2、