1、急性腎損傷與損傷修復(fù),主要內(nèi)容,急性腎損傷概述 急性腎損傷病理生理改變 急性腎損傷的再生修復(fù) 展望,急性腎損傷是臨床上常見急危重癥,急性腎損傷是嚴(yán)重創(chuàng)傷、地震擠壓綜合征以及臨床上各種疾病所導(dǎo)致的急危重癥。 在過去數(shù)十年里，盡管血液凈化技術(shù)和危重醫(yī)學(xué)有了很大發(fā)展，但敗血癥、休克和嚴(yán)重創(chuàng)傷所導(dǎo)致的急性腎損傷的死亡率仍高達(dá)50%以上。 減少急性腎損傷的死亡率是人們關(guān)注的重大科學(xué)問題，也是醫(yī)學(xué)科學(xué)追求的目標(biāo)。,AKI定義概念,標(biāo)準(zhǔn)化定義 診斷標(biāo)準(zhǔn) 分類/分期,急性腎損傷定義、分期,在急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（acute kidney injury newwork，AKIN）的定義中，“急性腎損傷”（acute

2、kidney injury，AKI）取代了傳統(tǒng)常用的“急性腎衰竭”（acute renal failure，ARF）。AKI能更確切地反應(yīng)疾病的病理生理過程。,急性腎損害（acute kidney injury）,定義：病程在3個月以內(nèi)，血、尿、組織學(xué)及影像學(xué)檢查所見的腎臟機(jī)構(gòu)及功能的異常。 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 48h內(nèi)血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L) 或較原水平增高50或（和）尿量低于0.5ml/kg/h，持續(xù)6h以上。,AKI的分期,2002 年，ADQI 第二次會議提出了AKI/ARF 的RIFLE 分級診斷標(biāo)準(zhǔn)，將AKI/ARF分為三個級別：危險（Risk）、損傷（Injury）

3、、衰竭（Failure）和2 個預(yù)后級別：腎功能喪失（Loss），終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）。RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)是目前診斷AKI/ARF最常用的標(biāo)準(zhǔn)之一。具體分級診斷標(biāo)準(zhǔn)見表,AKI分期（RIFLE系統(tǒng)） Acute Dialysis Quality Initiative Group,急性腎損傷分級標(biāo)準(zhǔn),2004 年，來自ASN、ISN 和NFK、ADQI、歐洲重癥醫(yī)學(xué)協(xié)會（ESICM）的專家成員在意大利Ieenza召集會議成立急性腎損傷網(wǎng)絡(luò)（AKIN）。2005 年9 月AKIN 在阿姆斯特丹舉行了第一次會議，會議在RIFLE 基礎(chǔ)上對AKI 的診斷

4、及分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂。,修正后的診斷標(biāo)準(zhǔn),AKI 定義（診斷標(biāo)準(zhǔn)）是指由導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)或功能變化的損傷引起的腎功能突然（48 小時以內(nèi)）下降，表現(xiàn)為血肌酐絕對值增加0.3mg/dl（26.4umol/l），或者增加50%（達(dá)到基線值的1.5 倍），或者尿量 0.5 ml/kg/h，持續(xù)超過6 小時。并將AKI 分為1、2、3期，分別對應(yīng)于RIFLE標(biāo)準(zhǔn)的Risk、Injury和Failure，具體分級診斷標(biāo)準(zhǔn)見表2。,修正后的分級診斷標(biāo)準(zhǔn),區(qū) 別,AKI 分期與RIFLE 的區(qū)別主要有： 去掉了L 和E 兩個級別，因?yàn)檫@兩個級別與AKI的嚴(yán)重性無關(guān)，屬預(yù)后判斷； 去掉了GFR 的標(biāo)準(zhǔn)，在急性狀態(tài)

5、下評價GFR 是困難而不可靠的，而血肌酐相對變化可以反映GFR 變化； Scr 絕對值增加26.4umol/L（0.3mg/dl）可作為AKI 1 期的診斷依據(jù)。,主要內(nèi)容,急性腎損傷概述 急性腎損傷病理生理改變 急性腎損傷的再生修復(fù) 展望,AKI的病因,腎前性,腎性,腎后性,有效循環(huán)血量的急劇下降 出血 體液丟失 血容量的相對不足 （動脈容量不足） 充血性心力衰竭 肝硬化失代償期 腎動脈閉塞或狹窄 血液動力異常 NSAID 在腎動脈狹窄或充血 性心力衰竭時使用 ACEI或ARB,腎毒性,血管性 動脈炎 惡性高血壓,急性腎小球腎炎 感染后急性腎炎 抗GBM抗體導(dǎo)致 的腎小球腎炎,急性腎 小管壞

6、死,急性間質(zhì)性腎炎 藥物相關(guān)性,集合管系統(tǒng)或 尿路梗阻 膀胱出口處梗阻 雙側(cè)輸尿管梗阻,外源性 抗生素（慶大霉素） 造影劑 順鉑,內(nèi)源性 腎小管內(nèi)色素（Hb、Mb） 腎小管內(nèi)蛋白（骨髓瘤） 腎小管內(nèi)結(jié)晶（尿酸、草酸鹽）,缺血性,缺血性AKI的病理生理學(xué),微血管,腎小管,血管收縮增加： 內(nèi)皮素、腺苷、Ang、 TXA2、白三烯、交感神經(jīng)活性 血管舒張減少： NO、PEG、乙酰膽堿、緩激肽 內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷 白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞粘附性增強(qiáng) 血管梗阻、白細(xì)胞活化和炎癥,細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)破壞 細(xì)胞極性喪失 凋亡與壞死 活細(xì)胞和死細(xì)胞的脫落 腎小管阻塞 反漏,腎小球,缺氧,髓質(zhì),炎癥和血管 活

7、性物質(zhì),Sepsis相關(guān)的AKI發(fā)病機(jī)制,膿毒血癥,內(nèi)皮素,動脈血管舒張 血管反應(yīng)性的下降,動脈充盈不足,血容量下降,AKI,心輸出量增加,腎動脈收縮,血管通透性增加,TNF-a,激活神經(jīng) 體液反應(yīng),藥物引起的AKI發(fā)病機(jī)制,氨基甙類抗生素,高滲性溶液 靜脈注射Ig,鈣調(diào)蛋白抑制劑,阿昔洛韋/印地那韋,鹽酸肼苯噠嗪,青霉胺/ACEI類藥物,青霉素等抗生素,腎小管壞死 滲透性腎病,急性變態(tài)反應(yīng)性 間質(zhì)性腎炎 慢性間質(zhì)性腎炎,腎小球腎炎 腎血管炎,晶體性腎病,梗阻性腎病,腎小球損傷,腎間質(zhì)損傷,腎小管上皮細(xì)胞損傷,ACEI類藥物 NSAIDS類藥物,藥物間 接引起 AKI,降低腎臟血流量,氨基甙類

8、抗生素,高滲性溶液 靜脈注射Ig,青霉素等抗生素,氨基甙類抗生素,高滲性溶液 靜脈注射Ig,鈣調(diào)蛋白抑制劑,青霉素等抗生素,氨基甙類抗生素,高滲性溶液 靜脈注射Ig,青霉胺/ACEI類藥物,鈣調(diào)蛋白抑制劑,青霉素等抗生素,氨基甙類抗生素,高滲性溶液 靜脈注射Ig,鹽酸肼苯噠嗪,青霉胺/ACEI類藥物,鈣調(diào)蛋白抑制劑,青霉素等抗生素,氨基甙類抗生素,高滲性溶液 靜脈注射Ig,阿昔洛韋/印地那韋,鹽酸肼苯噠嗪,青霉胺/ACEI類藥物,鈣調(diào)蛋白抑制劑,青霉素等抗生素,氨基甙類抗生素,高滲性溶液 靜脈注射Ig,ACEI類藥物 NSAIDS類藥物,阿昔洛韋/印地那韋,鹽酸肼苯噠嗪,青霉胺/ACEI類藥物

9、,鈣調(diào)蛋白抑制劑,青霉素等抗生素,氨基甙類抗生素,高滲性溶液 靜脈注射Ig,擠壓綜合征導(dǎo)致的急性腎損傷是地震傷死亡的主要原因,擠 壓 傷 綜 合 征 的 發(fā) 病 機(jī) 制,外傷擠壓,全身炎癥反應(yīng),急性腎衰竭,多臟器功能不全,肌紅蛋白 毒素入血,肌肉纖維化,肌肉凝固、壞死,橫紋肌溶解,循環(huán)障礙,肌肉水腫、炎癥反應(yīng),神經(jīng)病變,擠壓傷綜合征,骨 筋 膜 室 綜 合 征,主要內(nèi)容,急性腎損傷概述 急性腎損傷病理生理改變 急性腎損傷的再生修復(fù) 展望,急性腎損傷的修復(fù)與再生,生長因子的作用,藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù),胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用,干細(xì)胞的作用,組織器官水平,急 性 腎 損 傷 修 復(fù) 再 生,參與急性腎

10、損傷修復(fù)再生的生長因子,AKI時腎組織中的多種細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子通過旁分泌的作用促進(jìn)存活的上皮細(xì)胞分化、增殖、極性化、誘導(dǎo)和促進(jìn)受損腎臟的產(chǎn)生。,肝細(xì)胞生長因子 HGF,上皮生長因子 EGF,轉(zhuǎn)化生長因子 TGF-b,胰島素樣生長因子 IGF-1,骨形成蛋白7 BMP-7,神經(jīng)增殖因子及其受體 GDNF/c-ret,腎小管修復(fù)與 再生的相關(guān)因子,其他因子 Activin CollagenI Integrin CD44等,急性腎損傷的修復(fù)與再生,生長因子的作用,藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù),胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用,干細(xì)胞的作用,組織器官水平,急 性 腎 損 傷 修 復(fù) 再 生,胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子與修復(fù)再

11、生,實(shí)驗(yàn)及動物模型顯示急性腎損傷損傷修復(fù)再生過程也是“上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞-上皮細(xì)胞”循環(huán)過程 很多腎臟發(fā)育過程中表達(dá)的重要調(diào)控蛋白（胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子）在AKI損傷后修復(fù)過程中重新一過性表達(dá)。 AKI后腎小管修復(fù)與再生過程被認(rèn)為是腎臟胚胎發(fā)育過程的重現(xiàn)！,發(fā)育調(diào)控因子參與腎小管上皮細(xì)胞再生的可能機(jī)制,急性腎損傷,胚胎發(fā)育因子重新標(biāo)達(dá)或表達(dá)上調(diào),bFGF、Bmp-7,bFGF、wnt,抑制細(xì)胞凋亡,促細(xì)胞增殖,促間充質(zhì)細(xì)胞向 上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,NCAM、ZO-1,腎小管再生修復(fù),誘導(dǎo)上皮 細(xì)胞去分化,Lim1、Pax-2,胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子：Lim-1/Pax-2/GDNF,Lim1對維持所有

12、來源于間質(zhì)中胚層 上皮樣結(jié)構(gòu)的正常 發(fā)育是必須的。 Lim1裸鼠由于輸 尿管芽形成障礙導(dǎo) 致腎缺如。,Pax2是一轉(zhuǎn)錄調(diào)控 因子，調(diào)控輸尿管 芽的分枝形成。成 熟腎臟僅局限在集 合管細(xì)胞表達(dá)。 Pax2缺失純合子小 鼠不能產(chǎn)生上皮樣 結(jié)構(gòu)，腎臟發(fā)育停 滯。,GDNF（膠質(zhì)細(xì) 胞源性神經(jīng)營養(yǎng) 因子）輸尿管芽 的分枝形成的最 重要的調(diào)控分子。 GDNF基因敲出 小鼠由于輸尿管 芽發(fā)育停滯導(dǎo)致 腎臟缺如。,胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子參與修復(fù)/再生目前存在的問題,胚胎腎臟發(fā)育調(diào)控因子在腎小管上皮細(xì)胞再生中的作用尚不清楚 在深圳疾病進(jìn)程中上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞逆向分化（EMT）的機(jī)制是什么？ 發(fā)育因子如何導(dǎo)致疾

13、病開始和進(jìn)展 受損后再生的近曲小管如何重新啟動發(fā)育程序,急性腎損傷的修復(fù)與再生,生長因子的作用,藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù),胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用,干細(xì)胞的作用,組織器官水平,急 性 腎 損 傷 修 復(fù) 再 生,干細(xì)胞在腎小管修復(fù)再生中的作用及存在的問題,作用 骨髓干細(xì)胞促進(jìn)損傷小球內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù) 骨髓干細(xì)胞分化為腎小管上皮細(xì)胞 問題 急性腎損傷后骨髓動員的機(jī)制尚不清楚 誘導(dǎo)干細(xì)胞歸巢到腎臟受損部位的分子機(jī)制？ 干細(xì)胞治療的最佳劑量、給藥途徑及頻率？,急性腎損傷的修復(fù)與再生,生長因子的作用,藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù),胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用,干細(xì)胞的作用,組織器官水平,急 性 腎 損 傷 修 復(fù) 再 生,組織工

14、程學(xué),組織工程是指在一個模仿組織與器官的材料中種入細(xì)胞，使細(xì)胞依據(jù)模型長成新的組織與器官，以修復(fù)人體的組織缺損。 組織工程學(xué)主要致力于組織的再生與修復(fù),生物人工腎的研究現(xiàn)狀,1997年，Humes等吧豬腎小管細(xì)胞種植在管狀纖維生物反應(yīng)膜內(nèi)，獲得了單層上皮細(xì)胞的腎小管。 生物人工腎小管能顯著降低感染性休克伴多器官功能衰竭豬IL-6和INF-R的水平，具有免疫調(diào)節(jié)作用。 FDA已經(jīng)批準(zhǔn)將人工腎（BAK）用于溶血性鏈球菌感染合并中毒性休克及急性腎功能衰竭I/II臨床試驗(yàn)。 Humes HD et at Blood Purit，2004，22 ：60-72 Humes HD et at Kidney

15、Int，2004，66：1578-1588,生物人工腎面臨的問題,如何獲得大量種子細(xì)胞的問題 構(gòu)造單個生物人工腎一般需要1.0-1.5x109，解決種子細(xì)胞的數(shù)量，來源是關(guān)鍵問題之一。 解決目前生物人工腎功能單一的問題 生物人工腎小球有濾過、抗凝功能，但無重吸收功能，而生物人工腎小管有重吸收功能，但無濾過、抗凝功能，各自功能單一,急性腎損傷的修復(fù)與再生,生長因子的作用,藥物干預(yù)，促進(jìn)修復(fù),胚胎發(fā)育關(guān)鍵因子的作用,干細(xì)胞的作用,組織器官水平,急 性 腎 損 傷 修 復(fù) 再 生,臨床藥物治療，減緩AKI進(jìn)展的研究現(xiàn)狀,目前臨床上用于治療AKI的藥物包括： 1.袢利尿劑 2.多巴胺等血管擴(kuò)張劑 3.

16、心房利尿鈉肽 4.茶堿類藥物 5.N-乙酰半胱氨酸,臨床藥物治療-袢利尿劑,伴有AKI的ICU的病人常常需要輸注大量的液體，臨床常常應(yīng)用袢利尿劑，雖然應(yīng)用袢利尿劑能夠增加腎血流量和腎小球灌注，但是研究顯示：袢利尿劑并不能使ICU中AKI患者發(fā)病率降低，不能降低AKI患者的死亡率。 Mehta et at.JAMA 2002;288:2547-2553,臨床藥物治療-多巴胺/非諾多巴等血管擴(kuò)張劑應(yīng)用,多巴胺增加腎小球?yàn)V過率的機(jī)制： 直接作用于腎小球多巴胺受體舒張血管 通過刺激b-腎上腺素能受體增加心輸出量 通過a-受體的刺激增加腎小球?yàn)V過率 多中心大型RCT臨床試驗(yàn)顯示： 多巴胺不能預(yù)防AKI的

17、發(fā)生，不能減少AKI患者的透析比率及患者病死率 小劑量多巴胺（2ug/kg/min）也不能改善AKI患者的病程及病死率 Bellomo R et at Lancet 2000 356：2139-2143 Friedrich JO et at Ann Intern Med 2005 142：510-524,臨床藥物治療-ANP有效嗎？,通過擴(kuò)張入球小動脈，收縮出球小動脈增加GFR 通過ANP的利鈉作用及利尿作用間接增加GFR Dunn BR et at Circ Res 1986；59：237-246 幾個大型臨床RCT顯示，ANP不能改善ARF患者的總體生存率，但是能提高無尿患者的生存率 Al

18、lgren RL et at.N Engl J Med 1997;336：828-834 Lewis J et at. Am J Kidney Dis 2000；36：767-774 一個小的單中心試驗(yàn)證明：對61例心臟外科手術(shù)后的AKI病人應(yīng)用小劑量人重組ANP，能改善腎臟排泄功能，降低透析幾率，提高早期無透析生存。 Sward K et at. Crit Care Med 2004；32：1310-1315,臨床藥物治療-如何認(rèn)識阿糖胞苷拮抗劑的應(yīng)用,茶堿類似物-阿糖胞苷拮抗劑的應(yīng)用 阿糖胞苷 腺苷受體 茶堿類似物 減輕腎臟間質(zhì)血管收縮，增加腎血流 一個由Meta-analysis顯示：預(yù)防性應(yīng)用茶堿類似物能夠保護(hù)造影劑導(dǎo)致的AKI患者腎功能損害。但是該研究的缺陷是沒有做水化治療的對照試驗(yàn)，在應(yīng)用中還值得商榷。