1、病例對照研究,Case Control Study,1,學(xué)習(xí)交流PPT,第一節(jié) 基本原理 第二節(jié) 研究類型 第三節(jié) 研究實例 第四節(jié) 研究設(shè)計與實施 第五節(jié) 資料的整理與分析 第六節(jié) 常見偏倚及其控制 第七節(jié) 注意的問題 第八節(jié) 與隊列研究的比較,目 錄,2,學(xué)習(xí)交流PPT,第一節(jié) 基本原理,基本原理 研究示意圖 研究史,3,學(xué)習(xí)交流PPT,以確診患某種特定疾病的病人作為病例 以不患該病但具有可比性的個體作為對照 通過詢問、實驗室檢查或復(fù)查病史，搜集既往 危險因素暴露史 測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián),第一節(jié) 基 本 原 理,一、基本原理,4,學(xué)

2、習(xí)交流PPT,病例對照研究特點 回顧性 由果 因研究 觀察法 不能驗證病因,第一節(jié) 基 本 原 理,5,學(xué)習(xí)交流PPT,第一節(jié) 基 本 原 理,二、研究示意圖,6,學(xué)習(xí)交流PPT,1843年Guy向統(tǒng)計學(xué)會報告-最早病例對照研究 分析職業(yè)暴露與肺結(jié)核發(fā)生的關(guān)系 1844年Louis的著作 最早出現(xiàn)病例對照研究的概念 1926年Lane Claypon 報告 生殖因素與乳腺癌關(guān)系的研究,三、研究簡史,第一節(jié) 基 本 原 理,7,學(xué)習(xí)交流PPT,1947年Schreck和Lenowitz 包皮環(huán)切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關(guān)系 1947年Hartwell 輸血與肝炎關(guān)系的研究 1950年Doll和Hill

3、 吸煙與肺癌的研究,第一節(jié) 基 本 原 理,8,學(xué)習(xí)交流PPT,20世紀(jì)60年代以來,第一節(jié) 基 本 原 理,孕婦服用反應(yīng)停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形 母親吸煙與先天性畸形 早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥 經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征 小劑量電離輻射與白血病 母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關(guān)系,9,學(xué)習(xí)交流PPT,第二節(jié) 研究類型,病例與對照不匹配 病例與對照匹配 衍生的研究類型,10,學(xué)習(xí)交流PPT,第二節(jié) 研究類型,一、病例與對照不匹配,從設(shè)計所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量的研究對象 對照組人數(shù)病例組人數(shù) 選擇對照沒有特殊規(guī)定,11,學(xué)習(xí)交流

4、PPT,第二節(jié) 研究類型,二、病例與對照匹配,匹 配/配 比(matching) 要求 對照在某些因素或特征上與病例保持一致 目的 對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾 分 類 頻數(shù)匹配 個體匹配,12,學(xué)習(xí)交流PPT,第二節(jié) 研究類型,頻數(shù)匹配（又稱成組匹配） 匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致 個體匹配 以病例和對照個體為單位進行匹配,13,學(xué)習(xí)交流PPT,第二節(jié) 研究類型,匹配法注意事項 慎重選擇匹配因素 可疑病因不作為匹配因素 比例一般為1:1，最多不超過1:4 避免 “匹配過度（overmatching）”,匹配的目的 提高研究效率 控制混雜因素的作用,14,學(xué)習(xí)交流PPT,三、衍

5、生的研究類型,巢式病例對照研究 單純病例研究 病例時間對照設(shè)計,病例對照與隊列研究作為病因研究的主要方法，有其各自的優(yōu)勢與不足，而且這些優(yōu)勢與不足相互補充，因此，在實踐過程中產(chǎn)生了一些新的研究類型，結(jié)合使用這兩種方法，揚長避短。,病例-隊列研究 病例交叉研究,第二節(jié) 研究類型,15,學(xué)習(xí)交流PPT,巢式病例對照研究（nested case control study） 基本原理 按隊列研究方式進行 選擇一隊列，收集基線資料，采集所研究的生物學(xué)標(biāo)志的組織或體液標(biāo)本儲存?zhèn)溆?隨 訪 隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止,第二節(jié) 研究類型,16,學(xué)習(xí)交流PPT,匹配 按病例進入隊列的時間、

6、疾病出現(xiàn)時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選擇1個或數(shù)個非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收集的標(biāo)本 資料處理 按匹配病例對照研究方法處理資料,17,學(xué)習(xí)交流PPT,1992年Ross用巢式病例對照研究: 上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學(xué)標(biāo)志關(guān)系 18244名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)22例肝癌 每例配5或10個對照 檢測研究開始時的尿樣： 發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1及其代謝產(chǎn)物和DNA加成物的OR值經(jīng) 調(diào)整混雜因素后，為3.8(1.212.2)。 黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù),第二節(jié) 研究類型,18,學(xué)習(xí)交流PPT,病例-隊列研究（case-cohort study） 基本原理 研究開始

7、時，在隊列中隨機選取一組樣本作為對照組 觀察結(jié)束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組 與隨機對照組進行比較 這種研究模式，可同時研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對照組都是同一組隨機樣本,第二節(jié) 研究類型,19,學(xué)習(xí)交流PPT,病例-隊列與巢式病例對照研究的區(qū)別 對照是隨機選取，不與病例進行匹配 隨機對照組中成員如發(fā)生被研究疾病，既為對照，又同時為病例 1個隨機對照組可以同時和幾個病例組比較分析,第二節(jié) 研究類型,20,學(xué)習(xí)交流PPT,病例-隊列與巢式病例對照研究的優(yōu)點 因果關(guān)系清楚 資料可靠 論證強度高 省時省力省錢 適合于分子流行病學(xué)研究,第二節(jié) 研究類型,21,學(xué)習(xí)交流PPT,背

8、 景 1994年P(guān)iegorseh、Begs等提出 遺傳與環(huán)境的關(guān)系 交互作用 病例對照研究和隊列研究的效率費用,病例病例研究（case case study）,第二節(jié) 研究類型,應(yīng)用前提條件 在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨立發(fā)生 所研究疾病為罕見病(此時可用OR來估計RR值),22,學(xué)習(xí)交流PPT,基本原理,第二節(jié) 研究類型,23,學(xué)習(xí)交流PPT,第二節(jié) 研究類型,研究示意圖,單純病例研究,環(huán)境暴露,基因型,病人,+,-,+,-,+,-,24,學(xué)習(xí)交流PPT,第二節(jié) 研究類型,OR=ad/bc 當(dāng)ORge1時, 有正相乘模型交互作用 當(dāng)ORge=1時, 無相乘模型交互作用 當(dāng)ORge1時

9、, 有負(fù)相乘模型交互作用,E+,E-,G-,G+,b,a,d,c,表5-1 環(huán)境暴露與基因型,25,學(xué)習(xí)交流PPT,解決問題 1991年美國Maclure提出病例交叉設(shè)計 日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會伴隨某些結(jié)果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導(dǎo)致了結(jié)果的發(fā)生,還是僅僅由于機會所致?,病例交叉研究(case-crossover design),第二節(jié) 研究類型,26,學(xué)習(xí)交流PPT,暴露與某急性事件有關(guān) 比較相同研究對象暴露情況 在急性事件發(fā)生前一段時間與未發(fā)生事件的某段時間,基本原理,第二節(jié) 研究類型,如果暴露與少見的事件(或疾病)有關(guān),那么剛好在事件發(fā)生前一段時間內(nèi)的暴露頻率應(yīng)該高于更早時間

10、內(nèi)的暴露頻率。,27,學(xué)習(xí)交流PPT,研究對象 病例和對照,兩部分的信息均來自于同一個體 病例部分“ 危險期,疾病或事件發(fā)生前的一段時間 “對照部分” 對照期,危險期外特定的一段時間 研究是對個體危險期和對照期內(nèi)的暴露信息進行比較,第二節(jié) 研究類型,28,學(xué)習(xí)交流PPT,例如 據(jù)報道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報道正確，則應(yīng)該可以觀察到服用此藥物后一段時間內(nèi)猝死增多，或者說在猝死前幾天或幾周內(nèi)應(yīng)有服藥增多的報道。,29,學(xué)習(xí)交流PPT,第三節(jié) 研究實例,研究背景 研究方法 研究結(jié)果,30,學(xué)習(xí)交流PPT,研究背景,美國波士頓Vincent紀(jì)念醫(yī)院婦產(chǎn)科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn) 19661969年收

11、治7例陰道腺癌患者 年齡1522歲 過去年齡均大于25歲 7例在1522歲之間 7例全是腺癌 陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌的2% 陰道腺癌僅占陰道癌的5%10%，非常罕見,第三節(jié) 研究實例,31,學(xué)習(xí)交流PPT,Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索 7例患者加上另一個醫(yī)院例患者作為病例組 每個病人配4個對照，共32個對照 調(diào)查員用調(diào)查表對病例、對照與她們的母親進行了調(diào)查，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后的主要結(jié)果見表5-2,研究方法,第三節(jié) 研究實例,32,學(xué)習(xí)交流PPT,研究結(jié)果,第三節(jié) 研究實例,33,學(xué)習(xí)交流PPT,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,研究步驟 病例與對照的選擇 樣本含量的估計 資料的來源與收集方法,34

12、,學(xué)習(xí)交流PPT,一、研究步驟 提出假設(shè) 根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調(diào)查得到的結(jié)果，結(jié)合文獻資料，提出病因假設(shè),第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,35,學(xué)習(xí)交流PPT,制定研究計劃 選擇病例與對照比較的方法：用匹配或成組比較法，或兩者同時使用 如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件 病例與對照的來源和選擇方法，病例的診斷方法 樣本大小的估計 根據(jù)病因假設(shè)與研究所具備的條件,確定調(diào)查因素的種類,數(shù)量及其檢測方法,并考慮調(diào)查因素中的混雜因素,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,36,學(xué)習(xí)交流PPT,調(diào)查表的設(shè)計 偏倚及質(zhì)量控制措施 調(diào)查的實施與期中分析 資料整理與分析的方法 所需費用的概算 人員分工與需要的協(xié)作

13、單位,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,37,學(xué)習(xí)交流PPT,培訓(xùn)調(diào)查員與預(yù)調(diào)查 實施調(diào)查 資料的整理與分析 提出研究報告,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,38,學(xué)習(xí)交流PPT,二、病例與對照的選擇 對照的選擇是整個研究的關(guān)鍵之一 研究得出的結(jié)論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。 病例與對照選擇的基本原則： 代表性 選擇方法,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,可比性,抽樣 匹配,39,學(xué)習(xí)交流PPT,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,40,學(xué)習(xí)交流PPT,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,41,學(xué)習(xí)交流PPT,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,42,學(xué)習(xí)交流PPT,（一）病例的選擇 選擇病例的要求 診斷可靠 使用金標(biāo)準(zhǔn) 選擇確診的新病例,第四節(jié)

14、研究設(shè)計與實施,回憶偏倚小 代表性好 容易合作 被調(diào)查因素改變少,43,學(xué)習(xí)交流PPT,來 源 總體人群中全部病例或總體隨機樣本人群中全部 醫(yī)院住院或門診的病例,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,代表性好 工作開展比較困難 耗費人力物力,病例,比較合作 資料易得到且比較可靠 與對照的可比性好 代表性差,44,學(xué)習(xí)交流PPT,（二）對照的選擇 原 則 候選對象必須來自于產(chǎn)生病例的總體 意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對象。,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,45,學(xué)習(xí)交流PPT,對照與病例比較的方法 成組比較法（group comparison） 匹配法（matching）,第四節(jié) 研究設(shè)計與實

15、施,頻數(shù)匹配 個體匹配,46,學(xué)習(xí)交流PPT,來 源 研究的總體人群或抽樣人群 醫(yī)院中患有其它疾病的病人 親屬、鄰居、同事、同學(xué)等,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,47,學(xué)習(xí)交流PPT,三、樣本含量的估計 有關(guān)參數(shù) 人群中被研究因素的暴露率（exposure rate） RR的近似值 OR值（查閱文獻或預(yù)調(diào)查獲得） 值 把握度,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,48,學(xué)習(xí)交流PPT,方 法 查表法 公式法：求病例對照研究樣本含量的公式 或近似公式,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,暴露組患病率,對照組患病率,49,學(xué)習(xí)交流PPT,例：為研究某市肺癌與吸煙的關(guān)系，欲進行一次病例對照研究。 某市普通人群中吸煙率 P0=30%

16、 OR=5.0 =0.05 把握度0.90 問需要多少病例與對照?,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,50,學(xué)習(xí)交流PPT,、值查表，Z為1.64， Z為1.28 代入公式得： 病例組與對照組，各需28人。 如代入近似公式計算，所得結(jié)果與原公式很接近(n=29.5),第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,51,學(xué)習(xí)交流PPT,病例組與對照組例數(shù)不等時的公式： 病例數(shù):對照數(shù)=1:c 對照組例數(shù)為c*n,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,52,學(xué)習(xí)交流PPT,1:1匹配設(shè)計 總對子數(shù),第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,53,學(xué)習(xí)交流PPT,四、資料來源與收集方法 資料的收集在病例對照研究中十分重要 方式方法不恰當(dāng)，收集的資料就不可靠 統(tǒng)計

17、處理無法糾正的系統(tǒng)誤差 資料來源 醫(yī)院病案記錄 疾病登記報告等摘錄 致病因素數(shù)據(jù)需檢測病人的標(biāo)本或環(huán)境獲得 詢問調(diào)查獲得,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,54,學(xué)習(xí)交流PPT,調(diào)查含義及遵循原則 詢問調(diào)查是個十分復(fù)雜而又細致的工作 調(diào)查是信息傳達、接受和反映的過程，是屬于行為科學(xué)的范疇。被調(diào)查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)想和反映等過程來回答問題 從擬訂調(diào)查表開始到調(diào)查完成，不論哪一步不恰當(dāng)，都會產(chǎn)生偏倚,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,55,學(xué)習(xí)交流PPT,調(diào)查表的設(shè)計需要多學(xué)科專家的參與（流行病學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、心理學(xué)、社會學(xué)） 調(diào)查實施前 對調(diào)查員進行細致而嚴(yán)格的培訓(xùn) 編寫調(diào)查員手冊 監(jiān)督與審查 總之

18、，調(diào)查員的素質(zhì)、調(diào)查的好壞是取得研究所需要的可靠資料的關(guān)鍵所在，應(yīng)十分重視。,第四節(jié) 研究設(shè)計與實施,56,學(xué)習(xí)交流PPT,第五節(jié) 資料的整理與分析,均衡性檢驗 成組比較法資料的分析 1:1配對資料的分析 混雜因素作用的估計與分層分析,57,學(xué)習(xí)交流PPT,一、均衡性檢驗 檢驗兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性 兩組間非研究因素均衡可比，才能認(rèn)為兩組暴露率差異與發(fā)病有關(guān) 均衡性檢驗，應(yīng)把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時作顯著性檢驗,第五節(jié) 資料的整理與分析,58,學(xué)習(xí)交流PPT,二、成組比較法資料的分析 2檢驗 是檢驗研究因素與疾病之間有否統(tǒng)計學(xué)聯(lián)系？ 可用傳統(tǒng)的四格表公式 也可用an

19、tel-Haenszel (M-H)方法,第五節(jié) 資料的整理與分析,59,學(xué)習(xí)交流PPT,M-H法,第五節(jié) 資料的整理與分析,兩種方法計算結(jié)果一致，表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強度如何，要計算OR,四格表法,60,學(xué)習(xí)交流PPT,OR計算與可信限的估計及意義 病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值,第五節(jié) 資料的整理與分析,61,學(xué)習(xí)交流PPT,與RR一樣，優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度。 前提條件 所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低 病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好，則OR值就很接近甚至等于RR值,第五節(jié) 資料的整理與分析,62,

20、學(xué)習(xí)交流PPT,第五節(jié) 資料的整理與分析,結(jié)果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信范圍是在2.183.78之間,63,學(xué)習(xí)交流PPT,三、1:1配對資料的分析 匹配資料是由病例與對照結(jié)合成對子，分析結(jié)果時不應(yīng)把對子拆開分析 先將資料列成表5-4的格式 注意表內(nèi)的數(shù)字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數(shù),第五節(jié) 資料的整理與分析,64,學(xué)習(xí)交流PPT,第五節(jié) 資料的整理與分析,65,學(xué)習(xí)交流PPT,食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙與發(fā)病有關(guān)，男性的資料歸納成表5-6,第五節(jié) 資料的整理與分析,2=11.28, OR=4.33 表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者

21、的4.3倍 OR95%可信限,66,學(xué)習(xí)交流PPT,四、混雜因素作用的估計與分層分析 配比法 分層分析,第五節(jié) 資料的整理與分析,67,學(xué)習(xí)交流PPT,第五節(jié) 資料的整理與分析,表57,68,學(xué)習(xí)交流PPT,按飲酒與否分層 計算OR值,第五節(jié) 資料的整理與分析,飲酒者中吸煙的OR(2.98)稍高于不分層OR(2.87) 不飲酒者中吸煙的OR(1.67)卻低得很多 表明飲酒是混雜因素，飲酒似可加強吸煙的作用,按飲酒與食管癌的關(guān)系列表計算 2=31.9, RR=2.29 可見飲酒與食管癌有聯(lián)系,69,學(xué)習(xí)交流PPT,進行齊性檢驗 齊性檢驗 合并與OR值 OR值無明顯差別，則飲酒是混雜因素 合并OR

22、值 OR值有顯著差異，則飲酒是明顯混雜? 合并OR值 本例齊性檢驗無顯著差異，計算合并OR與2,第五節(jié) 資料的整理與分析,70,學(xué)習(xí)交流PPT,計算合并OR與2值 公式（M-H法）： 合并 合并,第五節(jié) 資料的整理與分析,71,學(xué)習(xí)交流PPT,第五節(jié) 資料的整理與分析,=37.74,=2.42,經(jīng)飲酒分層調(diào)整后，吸煙的2與OR（即合并2與合并OR）雖較未調(diào)整的2 (55.5)與OR(2.87)為低，但仍有一定強度與統(tǒng)計學(xué)上的顯著性。 吸煙與食管癌之間有顯著的關(guān)聯(lián) 飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素，似能加強吸煙的作用,2,M-H,表5-9 分層計算結(jié)果整理表,72,學(xué)習(xí)交流PPT,病例對照研究中

23、偏倚的種類 對照選擇中的偏倚 匹配研究方法的偏倚 收集資料過程中的偏倚,第六節(jié) 常見偏倚及其控制,73,學(xué)習(xí)交流PPT,一、病例對照研究中常見偏倚的種類 選擇偏倚（selection bias） 產(chǎn)生原因 選擇的研究對象不能代表總體人群 最常見偏倚 伯克森偏倚（Berksons bias) 選擇醫(yī)院的病人作為病例與對照，這些病人可以因為種種原因造成入院率的差異 例如高血壓、腫瘤、闌尾炎病人的入院率顯然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。,第六節(jié) 常見偏倚及其控制,74,學(xué)習(xí)交流PPT,選擇偏倚的控制 盡量合理地選擇病例與對照 盡可能地從多家(類)醫(yī)院選擇病例與對照,第六節(jié) 常見偏倚及其控制,75

24、,學(xué)習(xí)交流PPT,信息偏倚（information bias） 回憶偏倚 病例對照研究的主要弱點，很難完全避免,第六節(jié) 常見偏倚及其控制,76,學(xué)習(xí)交流PPT,混雜偏倚（confounding bias） 病例對照研究遇到很多混雜因素 不易識別 不易確定 控制 混雜因素作為匹配因素 分層分析 進行多因素分析(限制）,第六節(jié) 常見偏倚及其控制,77,學(xué)習(xí)交流PPT,二、對照選擇中的偏倚 選擇的對照缺乏代表性 與所研究的可疑病因有關(guān)的其它疾病病人作為對照 有意不暴露于可疑病因的疾病病人作為對照,第六節(jié) 常見偏倚及其控制,78,學(xué)習(xí)交流PPT,三、匹配研究方法的偏倚 匹配過度 將一些被研究因素或因果

25、鏈的中間變量,或?qū)⒁恍┎槐仄ヅ涞囊蛩刈鳛槠ヅ湟蛩囟斐?匹配過度的影響 可使研究得不出結(jié)果 真實的結(jié)果被歪曲了 浪費不少工作量 匹配因素 用明確的混雜因素 匹配因素不要過多 如性別、年齡、種族、社會經(jīng)濟水平等,第六節(jié) 常見偏倚及其控制,79,學(xué)習(xí)交流PPT,四、收集資料過程中的偏倚 資料收集過程容易產(chǎn)生的信息偏倚 回憶偏倚 病例對照研究是回顧性調(diào)查，難避免回憶偏倚 傾向性 被調(diào)查者與調(diào)查員均可能有傾向性，盲法可以克服,第六節(jié) 常見偏倚及其控制,80,學(xué)習(xí)交流PPT,第七節(jié) 實施病例對照研究應(yīng)注意的問題,假設(shè)目的是否清楚？ 疾病與暴露變量的定義明確？ 病例與對照的來源，診斷方法？ 新發(fā)病例還是現(xiàn)患病例？ 排除標(biāo)準(zhǔn)是否明確？,81,學(xué)習(xí)交流PPT,第七節(jié) 實施病例對照研究應(yīng)注意的問題