1、疾病預后研究的設計與分析方法，楊岫巖，中山大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，主要內(nèi)容：預后分析的基本概念臨床過程和預后評估指標幾個率的概念：累積發(fā)病率、發(fā)病率、密度、患病率、生存率，疾病預后因素分析的基本方法，隊列研究的基本方法和相關(guān)強度，生存分析和多元回歸分析的計算，預后分析是對疾病發(fā)病后不同結(jié)局的預測。這是一項非常實用和有指導意義的臨床研究。這是臨床醫(yī)生最常用和最喜愛的臨床研究之一。事實上，預測分析是因果關(guān)系的特殊推導。病因?qū)W研究：無病預后研究：疾病死亡(或康復等)治療學研究：疾病(治療)康復、疾病預后是指對疾病的結(jié)果做出預先估計。疾病預后的研究至少包括兩個方面：發(fā)病率的估計，包括發(fā)病率、生存率

2、、治愈率、復發(fā)率、死亡率等。為研究影響預后的因素，根據(jù)疾病的不同亞型和一些臨床指標判斷疾病的預后，篩選影響預后的指標。疾病預后因素的分析實際上是因果關(guān)系的演繹。也就是說，在某種疾病中，找出哪些因素會影響疾病的結(jié)果。醫(yī)生在接待病人和作出治療決定時，需要根據(jù)疾病的診斷和臨床指標來判斷病人的預后，以便選擇合適的治療方案。例如，如果狼瘡性腎炎被世界衛(wèi)生組織病理分類為型，腎臟的預后很差，提示需要積極治療；在伴腎功能不全的狼瘡性腎炎患者中，超聲顯像顯示腎功能收縮患者腎功能恢復的可能性很小，提示保守治療是主要治療方法。疾病預后因素的分析實際上是因果關(guān)系的演繹。也就是說，在某種疾病中，找出哪些因素會影響疾病的

3、結(jié)果。醫(yī)生在做出治療決策時，還需要知道哪些因素會影響疾病的預后，而臨床治療可以嘗試消除這些因素來改善疾病的預后。如果高血壓影響狼瘡性腎炎的長期預后，建議在治療狼瘡性腎炎時注意控制血壓。與流行病學研究不同，疾病的臨床過程和預后評價指標主要關(guān)注疾病的臨床過程。社會發(fā)展到今天，幾乎所有的疾病遲早都會得到不同程度的治療。因此，不同地區(qū)間時間存活率的比較可以反映不同地區(qū)疾病的診斷和治療水平；不同時期的比較反映了疾病的診斷和治療水平是否提高。例如，在20世紀40年代之前，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的5年生存率不到30%。腎上腺皮質(zhì)激素經(jīng)應用和臨床應用后，在六七十年代增加到60%以上；免疫抑制劑提高了療效，目前5年生存

4、率已超過90%。發(fā)病率和流行率。當臨床醫(yī)生開始研究臨床流行病學時，發(fā)病率和患病率是兩個容易混淆的概念。盡管發(fā)病率和流行率是流行病學研究中常用的指標，但在臨床研究中經(jīng)常使用。發(fā)病率和流行率，流行率：指觀察人群中患有某種疾病的總?cè)藬?shù)(包括新患者和已確診的患者)?；疾÷手饕糜跈M斷面研究。例如，強直性脊柱炎的臨床橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，強直性脊柱炎患者患髖關(guān)節(jié)損傷的百分比(患病率)。中山大學醫(yī)學院學生近視患病率：近視人數(shù)/學生總數(shù)，發(fā)病率和發(fā)病率，發(fā)病率：指特定人群在特定時間內(nèi)新患此病的人數(shù)。發(fā)病率的計算通常用于臨床隨訪研究。在臨床研究中，復發(fā)率、死亡率、致殘率等的計算。大多是基于發(fā)病率的計算方法，只是名稱

5、不同。在臨床研究中，發(fā)病率通常涉及兩個計算指標：累積發(fā)病率、發(fā)病率密度、累積發(fā)病率(累積死亡率、累積發(fā)病率)，累積發(fā)病率是指在特定時間內(nèi)新發(fā)病人數(shù)與觀察總?cè)藬?shù)之比。在臨床研究中，它常被稱為累積發(fā)病率，如狼瘡性腎炎患者10年內(nèi)終末期腎病的累積發(fā)病率。累計發(fā)病率的計算：累計發(fā)病率=某一時間內(nèi)新病例數(shù)/該時間內(nèi)觀察到的總?cè)藬?shù)；5年內(nèi)近視累積發(fā)病率/在校非近視人數(shù)；存活率=1-累積死亡率；上述公式僅計算累積發(fā)病率，要求對每個觀察到的人進行相同時間的隨訪，這在流行病學研究中是可能的，但在臨床研究中幾乎是不可能的。因為臨床研究的對象是患者，所以臨床研究的發(fā)生率大多是某一事件或并發(fā)癥的發(fā)生率。這樣，研究樣本

6、就不可能同時進入研究組，先進入研究組的時間到了，然后中間就失去了一些隨訪。當研究結(jié)束并對數(shù)據(jù)進行總結(jié)和分析時，每個病例的隨訪時間會有所不同。為了解決這個問題，“發(fā)病率密度”被用作發(fā)病率的另一個評價指標。發(fā)病率密度是按人和單位時間計算的新病例數(shù)。計算公式如下：(1)發(fā)病密度：一定時間內(nèi)新發(fā)病例數(shù)/該時間內(nèi)無疾病總?cè)藭r數(shù)。注意：分母必須是非疾病，并且患者的時間僅僅是從隨訪的起點到疾病發(fā)作的時間；工時的“小時”可以是幾年或幾個月。例如，一個病例隨訪2年，計為24個人工月或2個人工年；發(fā)病密度的單位通常是“/1000人月”、“1000人年”或“/100人年”。例如，從1999年1月至2001年12月，

7、100名關(guān)節(jié)炎患者接受了口服非甾體抗炎藥的隨訪，6名患者出現(xiàn)上消化道出血。這100名患者的最長隨訪時間為24個月，最短為2個月，總計1500個人工月(6名患者的時間只計算到發(fā)病日期)，因此出現(xiàn)了這一組口服非甾體抗炎藥的關(guān)節(jié)炎患者。另一個例子(假設):中山醫(yī)學院04級本科生近視發(fā)生率：04級：400例無近視；10近視(10/400人-年)；30近視(30/390人-年)；20近視(20/360人-年)；30近視(30/340人-年)；20近視(20/360人-年)；30近視；2009年04級近視發(fā)生率：120/1800人年，63.8/1000人年，例如(假設):中山醫(yī)學院本科生近視發(fā)生率：200

8、6年9月，06級近視400例，05級近視340例，04級近視300例，03級近視260例，02級近視200例。2007年9月共對1500人進行了50次近視檢查(其中20次為02級)，因此今年近視發(fā)病率為50/1500人。07年級有380名學生沒有近視，02年級有180名學生離開學校時沒有近視。這樣，研究組中沒有近視的人數(shù)是14501803801650。2008年，對60例近視(60/1650人年)進行了檢查，其患病率取決于兩個因素：發(fā)病率和病程。發(fā)病率高和病程長都會增加患病率。因此，如果將患病率作為臨床評價指標，需要仔細分析。例如，疾病的預防和治療水平提高了，發(fā)病率降低了。然而，由于生存時間的

9、延長，兩者相互抵消，以致十年前和十年后的患病率沒有變化。時間存活率，時間存活率是從觀察起點開始的存活病例數(shù)占一段時間后觀察到的病例總數(shù)的百分比。例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的5年生存率和10年生存率在本章后面的“生存分析”中有詳細描述。事實上，(1-累積發(fā)病率)是時間存活率。生存分析的原則是通過發(fā)病率密度推斷累積發(fā)病率。感興趣的人可以參考統(tǒng)計學教科書。，疾病預后研究的基本方法，選擇合適的研究策略，疾病預后因素分析的基本要素，基本方法及相關(guān)強度的計算，生存分析和多元回歸分析在疾病預后研究中的作用，幾種臨床研究策略的區(qū)別，橫斷面研究：顧名思義，橫斷面研究，即一次性采集所需數(shù)據(jù)，不適用于預后研究。病例對照研

10、究：病因(暴露率)是從結(jié)果(病例/對照)中推導出來的，不適用于預后研究。隊列研究：結(jié)果(發(fā)病率)來自病因?qū)W(暴露/非暴露)和預后研究的主要研究策略。病例對照研究與隊列研究的區(qū)別在于前者是從“原因”到“原因”，而后者是從“原因”到“結(jié)果”；選擇合適的研究策略。在臨床流行病學的研究策略中，隊列研究是最常用的疾病預后研究。因為隊列研究有足夠長的隨訪時間，所以可以清楚地顯示疾病的時間生存率，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的1年、5年、10年生存率，狼瘡性腎炎的5年、10年腎生存率等。它還可以客觀地確定研究因素對預后的影響。時間對于研究預后因素很重要。例如，以死亡為研究結(jié)果，1年后死亡和10年后死亡明顯不同。如果我們

11、不考慮時間，1年也是一個積極的結(jié)果，10年也是一個積極的結(jié)果，這就是“平等待遇”。隊列研究考慮了時間因素，因此更適合于疾病預后的研究；此外，隊列研究可以使用多元回歸方法進行統(tǒng)計分析，從多個研究因素中篩選出能夠影響或預測疾病轉(zhuǎn)歸和預后的因素，并糾正這些因素之間的混合影響。在疾病預后的研究中使用隨機臨床試驗是不可能的。因為影響預后的因素不能根據(jù)研究者的意愿隨機分配。暴露因素的存在取決于自然。例如，為了研究類風濕因子對類風濕性關(guān)節(jié)炎預后的影響，在登記病例時類風濕因子的存在和濃度是存在的，研究者不能將患者隨機分為陰性組和陽性組。橫斷面研究策略不適用于疾病預后研究。由于是一次性獲取所有研究數(shù)據(jù)，因此不可

12、能計算時間存活率，并且通常很難驗證暴露因素和結(jié)果之間的關(guān)系。只有當暴露因素出現(xiàn)并長時間保持不變時，如血型、基因位點、某些微生物感染后的終生抗體等。而研究以患不治之癥告終，可以用橫斷面研究策略來推斷暴露因素與結(jié)果之間的關(guān)系。否則，患病和死亡不能納入研究樣本，難以對患病和治愈患者進行準確分類。病例對照研究不能計算時間存活率。當推斷研究因素和結(jié)果之間的關(guān)系時，時間因素不能被考慮。因此，病例對照研究只能用于在分析疾病預后因素時時間不重要的研究。例如，在分析危重病人的預后因素時，我們關(guān)心的是“全有或全無”。10天后死亡的患者的預后不一定比2天后死亡的患者好。在這種情況下，我們關(guān)心的是結(jié)果，而不是時間。在

13、這種情況下，病例對照研究被稱為“嵌套病例對照研究”，因為對照組也是同一大組患者的陰性結(jié)果。疾病預后研究的基本方法、選擇適當研究策略的基本要素、隊列研究的基本方法和相關(guān)優(yōu)勢、生存分析和多元回歸分析在疾病預后研究中的作用以及疾病預后分析的基本要素。當使用隊列研究分析疾病預后因素時，我們應該首先確定是否存在某些因素(暴露與否)，然后隨訪一段時間，然后確定患者是否有陽性結(jié)果。因此，我們應該首先確定研究因素和結(jié)果因素，并記錄隨訪時間，這是隊列研究的三個基本要素：(隨訪時間)暴露與否，并確定研究結(jié)果：即隨訪終點，也稱為陽性結(jié)果。根據(jù)具體研究，確定結(jié)果的定義。最客觀的結(jié)果是死亡，其他結(jié)果可能包括殘疾、器官衰

14、竭和疾病緩解。只要研究的結(jié)果與研究的主題相呼應，關(guān)鍵是積極的結(jié)果必須有一個明確和客觀的定義。如果對積極結(jié)果的判斷受到主觀因素的影響，就必須采用盲法。審查者：那些在研究結(jié)束時沒有達到隨訪終點的人被稱為審查者。它不被稱為負面結(jié)果，因為我們不知道患者在研究結(jié)束后的進展。如果不是研究的結(jié)束和一段時間的隨訪，它可能會到達隨訪的終點并產(chǎn)生積極的結(jié)果。人總是會死的。如果死亡是積極的結(jié)果，一個足夠長的隨訪研究將有100%的積極結(jié)果。刪除代表不確定的結(jié)果，而不是消極的。失訪病例：失訪不能簡單地視為缺失，在隊列研究中必然會有失訪病例，尤其是長期隨訪病例。我們需要最大限度地減少訪問損失，以減少研究的偏差。如果失訪的

15、原因與結(jié)果無關(guān)，可以記錄從失訪開始到失訪的時間，失訪可以歸類為刪除病例。但是，如果失訪與結(jié)果有關(guān)，如因療效不佳而失訪者、因重病而放棄治療者等。不應輕易將其歸類為刪除，否則會導致偏見。研究因素：又稱暴露因素，是預后因素研究的主要內(nèi)容。影響疾病預后的因素很多，不同的疾病是不同的。我們應該結(jié)合專業(yè)知識，盡最大努力將所有可能與預后相關(guān)的因素納入研究因素，這樣就不會遺漏對預后因素的分析。一般來說，與疾病密切相關(guān)的臨床指標往往受到研究者的重視。預后因素的研究應注意以下因素：(1)人口學和社會學因素：如性別、年齡、種族、職業(yè)、教育水平和經(jīng)濟狀況；生活習慣和愛好：如抽煙、喝酒、喝茶、飲食習慣等。疾病的亞型、癥

16、狀、實驗室檢查及其他輔助檢查結(jié)果；各種治療措施；并發(fā)癥等等。隨訪時間：預后研究需要隨訪時間，因為時間代表預后。如果把死亡作為研究結(jié)果，一年的死亡是一個積極的結(jié)果，十年的死亡也是一個積極的結(jié)果，但是活一年顯然不同于活十年。隨訪時間必須足夠長，以使大多數(shù)可能有積極結(jié)果的患者能夠完成研究。預后研究并不總是以死亡告終。根據(jù)研究內(nèi)容，研究人員經(jīng)常會以“康復”告終。例如，在狼瘡性腎炎腎功能不全的預后研究中，我們想研究哪些因素與腎功能的可逆性有關(guān)。研究的終點是腎功能的恢復，有必要記錄從研究的起點到終點的時間。也有一些患者可能在隨訪期間死亡，所以我們不能簡單地將他們視為缺失并記錄從起點到死亡的時間。由于死者永

17、遠不會達到研究的終點，這些患者的數(shù)據(jù)應被視為缺失，且時間必須稍長于最長隨訪的時間。當然，有時候時間并不重要。例如，術(shù)前對手術(shù)成功的預測只是從術(shù)前到術(shù)后，時間不一定重要；對于進入MICU(重癥監(jiān)護室)的患者，我們擔心患者能否存活。如果死亡是最終結(jié)果，很難說10天后死亡的人的預后比2天后死亡的人好。這種研究不一定需要時間。隊列研究的優(yōu)勢為臨床因果關(guān)系提供了強有力的信息。本研究是要在研究因素和結(jié)果因素之間有一個連續(xù)的時間，從而建立一個明確的因果關(guān)系；它可以直接測量暴露因素發(fā)展成疾病的風險；暴露因素的測量可以避免偏倚，因為測量時終點因素是未知的，已知的混雜因素也可以同時測量，以避免統(tǒng)計分析中的偏倚；它可用于檢測