1、第十九章 神經(jīng)-肌肉接頭疾病,Diseases of Neuromuscular Junction,神經(jīng)病學(xué)(第 5 版),本章重點,1. 重癥肌無力(MG)的概念、臨床表現(xiàn)及治療 2. MG有哪些臨床診斷試驗 3. MG危象的概念、類型及臨床表現(xiàn)、鑒別診斷及搶救原則 4. MG與肌無力綜合征的鑒別,第一節(jié) 概述,概念,神經(jīng)-肌肉接頭 (neuromuscular junction, NMJ) 疾病是一組NMJ處傳遞功能障礙疾病,電沖動必須通過 NMJ &突觸間 化學(xué)傳遞,中樞,運(yùn)動神經(jīng) 末梢,支配 骨骼肌 運(yùn)動,NMJ傳遞是復(fù)雜的電化學(xué)過程,突觸: 突觸前膜: 內(nèi)含神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)

2、囊泡 ACh釋放至突觸間隙 ACh與突觸后膜(肌膜)皺摺內(nèi)乙酰膽堿受體(acytylcholine receptor, AChR)結(jié)合,運(yùn)動單位: 運(yùn)動神經(jīng)元及支配的肌纖維,概念,產(chǎn)生AChR自身抗體, 使AChR受損或減少,重癥肌無力,肉毒桿菌中毒 高鎂血癥,抑制膽堿酯酶活力, 導(dǎo)致ACh作用過度延長,ACh合成&釋放減少,有機(jī)磷中毒,Lambert-Eaton綜合征 氨基甙類藥物,阻礙鈣離子進(jìn)入神經(jīng)末梢,美洲箭毒素,與AChR結(jié)合, 阻斷ACh與AChR結(jié)合,肌無力,本組疾病發(fā)病機(jī)制涉及不同的環(huán)節(jié),第二節(jié) 重癥肌無力 Myasthenia Gravis,神經(jīng)-肌肉接頭處(neuromusc

3、ular junction)定位 發(fā)生傳遞障礙的(transmission dysfunction) 獲得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)定性,神經(jīng)肌肉接頭,概念,部分&全身骨骼肌易疲勞, 呈波動性 肌無力特點: 活動后加重, 休息后減輕, 晨輕暮重,臨床特征,概念,人群發(fā)病率820/10萬 患病率約50/10萬 2040歲常見, 40歲女性患病率為男性23倍, 中年以上發(fā)病者以男性居多 胸腺瘤: 5060歲MG患者多見, 10歲僅10% 家族性病例少見,流行病學(xué)特點,MG動物模型自身免疫性重癥肌無力(EAMG)的 Lewis大鼠血清可測到AChR-A

4、b, 與突觸后膜結(jié)合 AChR免疫熒光法檢測AChR數(shù)目顯著減少,免疫學(xué)說,病因&發(fā)病機(jī)制,正常,MG,病因&發(fā)病機(jī)制,病因&發(fā)病機(jī)制,80%90%的MG患者外周血可檢出AChR-Ab, 其他肌無力患者通常(), 對MG有診斷意義,許多AChR-Ab()患者可檢出抗肌肉特異性受體 酪氨酸激酶抗體(MuSK), 也可能是免疫介導(dǎo)的,病因&發(fā)病機(jī)制,推測某些特定的遺傳素質(zhì)個體, 病毒&其他非 特異性因子感染胸腺, 導(dǎo)致“肌樣細(xì)胞”表面 AChR構(gòu)型改變, 刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生AChR-Ab,15%的MG患者合并胸腺瘤, 約70%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴濾泡增生,胸腺可檢出AChR亞單位mRNA,

5、正常&增生的 胸腺可發(fā)現(xiàn)“肌樣細(xì)胞”(myoid cell), 具有橫紋 并載有AChR,病因&發(fā)病機(jī)制,MG患者常合并其他自身免疫性疾病,MG患者HLA(B8, DR3, DQB1)基因型頻率 較高, 提示可能與遺傳因素有關(guān),2. 遺傳學(xué)說,病因&發(fā)病機(jī)制,約70%的成人型MG患者胸腺不退化, 腺體淋巴 細(xì)胞增殖, 重量較正常人重, 約15%的MG患者有淋巴上皮細(xì)胞型胸腺瘤, 淋巴細(xì)胞為T細(xì)胞,NMJ突觸后膜皺摺喪失或減少, 突觸間隙加寬, AChR密度減少,病理,1. 首發(fā)癥狀 眼外肌無力,上瞼下垂(ptosis) 斜視&復(fù)視(diplopia) 眼球運(yùn)動受限 瞳孔括約肌不受累,臨床表現(xiàn),

6、MG典型臨床特點: 肌無力呈斑片狀分布,皺紋減少, 表情困難, 閉眼&示齒無力,連續(xù)咀嚼困難, 進(jìn)食經(jīng)常中斷,頸肌受損時抬頭困難,2. 臨床特征,90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,頸肌受累,飲水嗆, 吞咽困難, 聲音嘶啞&鼻音,臨床表現(xiàn),肢體無力, 上肢重于下肢, 近端重于遠(yuǎn)端 呼吸肌、膈肌受累, 出現(xiàn)咳嗽無力、呼吸困難 偶心肌受累可突然死亡 呼吸肌麻痹&繼發(fā)吸入性肺炎可導(dǎo)致死亡,嚴(yán)重時出現(xiàn),平滑肌&膀胱括約肌一般不受累,臨床表現(xiàn),奎寧, 奎尼丁, 普魯卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 鋰鹽, 四環(huán)素&氨基糖甙類抗生素可加重癥狀,感染妊娠月經(jīng)前常, 精神創(chuàng)傷,

7、過度疲勞,避免使用的藥物,病情加重原因&誘因,臨床表現(xiàn),受累肌易疲勞: 持續(xù)活動導(dǎo)致暫時性肌無力加重, 短期休息后好轉(zhuǎn)是MG特征性表現(xiàn),3. 臨床檢查,疲勞試驗: 持續(xù)向上凝視2min, 上瞼下垂可加重, 短暫休息后肌力改善,受累肌無力不符合任一神經(jīng)神經(jīng)根&中樞神 經(jīng)系統(tǒng)病變分布,進(jìn)展性病例受累肌可輕度肌萎縮, 感覺正常, 通常 無反射改變,臨床表現(xiàn),患者急驟發(fā)生延髓肌&呼吸肌嚴(yán)重?zé)o力, 以致不能維持換氣功能, 稱為危象. 是MG常見的致死原因,4. 危象(Crisis),肺部感染&手術(shù)(胸腺切除術(shù))可誘發(fā)危象, 情緒波動&系統(tǒng)性疾病可加重癥狀,臨床表現(xiàn),膽堿能危象 (Cholinergic

8、crisis),肌無力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Brittle crisis),4. 危象(Crisis),臨床表現(xiàn),1. Osserman分型 被國內(nèi)外廣泛采用,經(jīng)2年從型 發(fā)展為aB型,型: 眼肌型,A型: 輕度全身型,B型: 中度全身型,型: 重癥急進(jìn)型,型: 遲發(fā)重癥型,臨床分型,型: 占15%20%, 僅眼肌受累,A型: 30%, 進(jìn)展緩慢, 無危象, 可合并眼肌受累, 對藥物敏感。,B型: 25%, 骨骼肌&延髓肌嚴(yán)重受累, 無危象, 藥物敏感性欠佳,型: 約10%癥狀同型,型: 15%, 癥狀危重, 進(jìn)展迅速, 數(shù)周至數(shù)月達(dá)高 峰, 胸腺瘤高發(fā),

9、可發(fā)生危象, 藥效差, 常需氣管 切開&輔助呼吸, 死亡率高,臨床分型,具有HLA-A1A8B8B12 & DW3抗原的MG 患者多為女性, 2030歲起病 AChR-Ab檢出率較低 合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好,2. 根據(jù)發(fā)病年齡性別伴發(fā)胸腺瘤AChR-Ab(+) HLA相關(guān)性&治療反應(yīng)等綜合評定 MG分為兩個亞型:,臨床分型,具有HLA-A2A3抗原的MG 多為男性, 4050歲發(fā)病 AChR-Ab檢出率較高, 多合并胸腺瘤 皮質(zhì)類固醇療效好,臨床分型,3. 其他類型,約12%MG母親的新生兒出現(xiàn)吸吮困難, 哭聲微弱, 肢體無力, 呼吸功能不全癥狀 生后48h內(nèi)出現(xiàn)癥狀, 持續(xù)數(shù)日至

10、數(shù)周, 逐步改善, 直至完全消失 母親&患兒都能檢出AChR-Ab, 新生兒癥狀隨抗體滴度降低而消失 嚴(yán)重呼吸功能不全患兒可血漿交換治療, 呼吸機(jī)支持&營養(yǎng),新生兒MG,臨床分型,少見, 癥狀重, 家族史. 新生兒期通常無癥狀, 嬰兒期表現(xiàn)眼肌麻痹&肢體無力,(2) 先天性MG,AChR基因突變導(dǎo)致離子通道病, 包括:,慢通道綜合征: 離子通道開放期異常延長 對ACh反應(yīng)增強(qiáng) 奎尼丁有效,快通道綜合征: 對ACh反應(yīng)減弱 抗膽堿酯酶藥可能有效,臨床分型,3. 其他類型,可發(fā)現(xiàn)胸腺瘤 40歲以上患者常見,輔助檢查,1. 胸部X線 & CT平掃,約90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重復(fù)電刺激 出

11、現(xiàn)衰減反應(yīng)(神經(jīng)肌肉傳遞障礙) 眼肌型陽性率低, 故正常不能排除診斷,2. 電生理檢查,低頻波幅遞減 (5HZ, 右面神經(jīng)),輔助檢查,3. AChR-Ab測定,85%90%的全身型, 50%60%單純眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗體水平可與臨床狀況不平行,輔助檢查,1. 診斷,根據(jù)病變主要侵犯骨骼肌 癥狀的波動性 晨輕暮重特點 服用抗膽堿酯酶藥物有效等通?？纱_診,診斷&鑒別診斷,可疑病例可通過下述檢查確診,重復(fù)活動后受累肌肉 肌無力明顯加重,AChR-Ab滴度測定,診斷&鑒別診斷,1. 診斷,AChR-Ab增高 敏感性88% 特異性99% 但正常不能排除診斷,疲勞試驗(Joll

12、y試驗),疲勞試驗(Jolly試驗),重復(fù)活動后受累肌肉 肌無力明顯加重,診斷&鑒別診斷,1. 診斷,新斯的明12mg肌注, 20min 肌力改善, 約持續(xù)2h為(+),新斯的明(neostigmine)試驗,注射前,注射后,診斷&鑒別診斷,阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多 腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應(yīng),抗膽堿酯酶藥物試驗,1. 診斷,騰喜龍10mg+注射用水稀釋至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s內(nèi)i.v注射8mg 30s內(nèi)肌力改善, 持續(xù)約5min為(+),抗膽堿酯酶藥物試驗,診斷&鑒別診斷,騰喜龍(tensilon)試驗,1. 診斷,用低頻(5Hz)&高頻(10Hz以上)重復(fù)刺

13、激 尺神經(jīng)、腋神經(jīng)&面神經(jīng) 如動作電位波幅遞減10%以上為(+), MG(+)率 約80% 應(yīng)停用抗膽堿酯酶藥24h后檢查, 否則可假陰性,神經(jīng)重復(fù)電刺激檢查,診斷&鑒別診斷,1. 診斷,2. 鑒別診斷,(1) MG與Lambert-Eaton肌無力綜合征鑒別要點,診斷&鑒別診斷,明確的病史 新斯的明&騰喜龍也可改善癥狀,(2) 肉毒桿菌&有機(jī)磷中毒蛇咬傷引起NMJ傳遞障礙,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,肌萎縮側(cè)索硬化 進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良伴延髓麻痹甲亢&神經(jīng)癥等,診斷&鑒別診斷,2. 鑒別診斷,(3) 其他肌無力,1. 抗膽堿酯酶藥,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)6

14、0mg, 4次/d (根據(jù)癥狀確定個體化劑量) 吞咽困難可餐前30min服藥 晨起無力可起床前服長效溴吡斯的明180mg,少數(shù)患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善癥狀, 不能影響病程,治療,腹痛, 腹瀉, 惡心, 嘔吐, 流涎, 支氣管 分泌物增多, 流淚, 瞳孔縮小&出汗等,毒蕈堿樣副作用,預(yù)先用阿托品0.4mg可減輕腸管蠕動過強(qiáng)&唾液過多,治療,1. 抗膽堿酯酶藥,抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差, 已行胸腺切除患者適用,用藥早期肌無力可能加劇, 應(yīng)住院治療, 劑量& 療程個體化,Cushing綜合征, 高血壓, 糖尿病, 胃潰瘍,白內(nèi)障, 骨質(zhì)疏松, 戒斷綜合征等,副作用,病因治療,治療,2

15、. 皮質(zhì)類固醇,大劑量潑尼松(開始6080 mg/d) p.o, 癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔 日515mg/d),隔日用藥可減輕副作用, 1個月癥狀改善, 數(shù)月療效達(dá)峰,甲基潑尼松龍沖擊療法: 1g/d, 連用35d, 13個療程,用于反復(fù)發(fā)生危象& 大劑量潑尼松不緩解,治療,2. 皮質(zhì)類固醇,硫唑嘌呤(azathioprine) 23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)開始,嚴(yán)重或進(jìn)展型病例胸腺切除術(shù)后, 用抗膽堿酯酶藥 改善不明顯可試用 小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者,骨髓抑制, 易感染 應(yīng)定期檢查血象&肝、腎功能, 白細(xì)胞3109/L停用,治療,3.免疫抑制劑,病因治療,驍悉(m

16、ycophenolate mofetil) 1g, p.o, 2次/d, 通常遲至數(shù)月起效,選擇性抑制T & B淋巴細(xì)胞增生,治療,3.免疫抑制劑,副作用輕微(腹瀉惡心腹痛發(fā)熱白細(xì)胞 減少&水腫等),療效持續(xù)數(shù)日&數(shù)月, 安全, 費(fèi)用昂貴,暫時改善病情急驟惡化&肌無力危象患者癥狀,胸腺切除術(shù)前處理, 避免&改善術(shù)后呼吸危象,治療,4. 血漿置換,病因治療,劑量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 連用35d 用于各種類型危象, 較血漿置換簡單易行 副作用: 頭痛, 感冒樣癥狀, 12d可緩解,治療,5. 免疫球蛋白,病因治療,胸部CT (縱隔窗),胸腺瘤,治療,6. 胸腺切除,60歲MG患

17、者 全身型MG(包括老年患者) 眼肌型合并胸腺瘤 眼肌型伴復(fù)視 約80%無胸腺瘤患者術(shù)后癥狀可緩解,治療,6. 胸腺切除,病因治療,癥狀嚴(yán)重患者一般不宜胸腺切除,可改善&緩解癥狀, 療效常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn),抗膽堿酯酶藥量不足引起 肺感染&大手術(shù)(包括胸腺切除術(shù))后?？砂l(fā)生 呼吸肌無力、構(gòu)音障礙&吞咽困難患者易吸入 口腔分泌物導(dǎo)致危象,肌無力危象,最常見, 約1%MG患者出現(xiàn) 騰喜龍試驗可證實,維持呼吸功能, 預(yù)防感染, 至患者從危象中恢復(fù),治療,治療,7. 危象的處理,出現(xiàn)肌束震顫&毒蕈堿樣反應(yīng) 可伴蒼白, 多汗, 惡心, 嘔吐, 流涎, 腹絞痛 &瞳孔縮小,膽堿能危象,應(yīng)立即停用抗膽堿酯酶

18、藥, 待藥物排出后重新調(diào)整劑量&改用其他療法,治療,治療,7. 危象的處理,抗膽堿酯酶藥過量所致 騰喜龍無效&加重,騰喜龍試驗無反應(yīng),反拗危象,停用抗膽堿酯酶藥, 輸液維持&改用其他療法,治療,治療,7. 危象的處理,抗膽堿酯酶藥不敏感所致,氣管切開無菌操作護(hù)理 霧化吸入, 及時吸痰 保持呼吸道通暢,呼吸肌麻痹,立即氣管切開 人工呼吸器輔助呼吸,防止并發(fā)癥(肺不張肺感染等)是搶救成功的關(guān)鍵,治療,7. 危象的處理,大多數(shù)MG患者藥物治療有效 重癥患者常死于吸入性肺炎等并發(fā)癥,預(yù)后,第三節(jié) Lambert-Eaton綜合征 (Lambert-Eaton Syndrome),Lambert-Eat

19、on綜合征也稱肌無力綜合征 是一組累及膽堿能突觸的自身免疫病,概念(Definition),小細(xì)胞肺癌最常見, 60%的小細(xì)胞肺癌患者 有不同程度的Lambert-Eaton綜合征 其他如胃癌、前列腺癌&直腸癌等 偶與自身免疫病(惡性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼 瘡等)有關(guān), 或查不到病因,確認(rèn)與原發(fā)腫瘤有關(guān), 約2/3的患者伴癌腫,病因&發(fā)病機(jī)制,1. 病因,抗腫瘤抗體與周圍神經(jīng)末梢突觸前膜電壓門控性鈣通道發(fā)生交叉反應(yīng), 影響ACh釋放,2. 發(fā)病機(jī)制,神經(jīng)肌肉 傳遞障礙,副腫瘤 病變,病因&發(fā)病機(jī)制,神經(jīng)-肌肉接頭突觸結(jié)構(gòu)示意圖,男性患者居多, 多在5070歲發(fā)病 神經(jīng)癥狀常早于腫瘤癥狀, 潛伏期可長達(dá)5年,臨床表現(xiàn),1. 表現(xiàn)肌無力&易疲勞, 患肌分布與MG不同 肢體近端肌&軀干肌癥狀明顯, 常見膝、踝反 射消