1、制藥工藝學(xué)復(fù)習(xí)練習(xí)題制藥工藝學(xué)復(fù)習(xí)練習(xí)題 1、化學(xué)制藥工藝路線設(shè)計(jì)有幾種方法， 舉例說(shuō)明其特點(diǎn)和應(yīng)用。 答：（1）類型反應(yīng)法，類型反應(yīng)法是指利用常見的典型有機(jī)化 學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行合成工藝路線設(shè)計(jì)的方法。 對(duì)于有明顯結(jié) 構(gòu)特征和官能團(tuán)的化合物， 通常采用類型反應(yīng)法進(jìn)行合成工藝路 線設(shè)計(jì)。 （2）分子對(duì)稱法，藥物分子存在對(duì)稱性時(shí)，往往可由兩個(gè)相同 的分子片段經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得， 或在同一步反應(yīng)中將分子的相 同部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)。該法簡(jiǎn)單，路線清晰，主要用于非甾體類 激素的合成。 （3）追溯求源法，從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成 過(guò)程一步步逆向推導(dǎo)，進(jìn)行尋源的思考方法，研究藥物分子化學(xué) 結(jié)

2、構(gòu)，反復(fù)追溯求源直到最簡(jiǎn)單的化合物，即起始原料為止，起 始原料應(yīng)該是方便易的，價(jià)格合理的化學(xué)原料或天然化合物，最 后是各步的合理排列與完整合成路線的確定。 （4）模擬類推法：對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成路線設(shè)計(jì)困難的藥物， 可模擬類似化合物的合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)。 2、舉例說(shuō)明如何進(jìn)行化學(xué)制藥工藝路線的選擇。 答:1、 選擇工藝路線時(shí)首先要清楚每條合成路線是由不同的化 學(xué)反應(yīng)組成因此要了解化學(xué)反應(yīng)類型； 2、理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少、操作簡(jiǎn)便、 1 / 14 設(shè)備要求低、各步收率較高等特點(diǎn)；了解反應(yīng)步驟數(shù)和計(jì)算反應(yīng) 總收率是衡量不同合成路線效率的最直接方法； 3、了解每一條合成路線所

3、用的各種原輔材料的來(lái)源、規(guī)格和 供應(yīng)情況，必須對(duì)原輔材料進(jìn)行全面了解，使原材料成本最低； 4、要及時(shí)更換輔助材料和改變步驟合成，將廢物排放減少到 最低限度，消除污染，保護(hù)環(huán)境。 3、化學(xué)合成藥物的工藝研究的主要內(nèi)容是什么？分析影響反應(yīng) 的各種條件與工藝之間的關(guān)系是什么？哪些條件需要進(jìn)行極限 試驗(yàn)？ 答化學(xué)合成藥物工藝研究的主要內(nèi)容有：配料比、溶劑、溫度 和壓力、 催化劑、反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控、后處理、產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)。 答1,反應(yīng)物的濃度和配料比一般情況下增加反應(yīng)物濃度 有助于加快反 應(yīng)速率、 提高設(shè)備能力和減少溶劑用量 也能使收率更 高。 2,溶劑。 溶劑主要作為化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì) 接影響反應(yīng)物的

4、濃度、溶劑化作用、加料次序、反應(yīng)溫度和反應(yīng)壓力等。 2 / 14 反應(yīng)溶劑性質(zhì)和用量直 同時(shí)確定合適的配料比 3,反應(yīng)溫度和壓力。 化學(xué)反應(yīng)伴隨有能量的轉(zhuǎn)換 物工藝研究中要注意考察反應(yīng)溫度和壓力的變化 攪拌器和攪拌速度。 在化學(xué)合成藥 選擇合適的 4,催化劑?，F(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中 80%以上的反應(yīng)涉及催化過(guò)程?；瘜W(xué) 合成藥物的工 藝路線中常見催化反應(yīng)如：酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、 生物酶催化等利用催化劑來(lái)加速化學(xué)反應(yīng)縮短生產(chǎn)周期、 提高產(chǎn) 品的純度和收率。 催化劑 4、液-液相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中， 為什么溶劑不能與水互溶？常用相 轉(zhuǎn)移催化劑有哪些？ 答在液液相轉(zhuǎn)移催化系統(tǒng)中 上許多有機(jī)溶 劑都可應(yīng)

5、用但溶劑不與水互溶這一點(diǎn)非常重要 不發(fā)生水合作用 即溶劑化。 常用相轉(zhuǎn)移催化劑有：鎓鹽類、冠醚類、非環(huán)多醚類。 5、為什么要進(jìn)行原輔材料過(guò)渡試驗(yàn)？工藝研究中的特殊試驗(yàn)有 哪些？ 答目的是排除原輔材料所含雜質(zhì)的不良影響 3 / 14 以保證研究結(jié) 以確保離子 即反應(yīng)底物為液體時(shí)原則 溫度配料比和加料速度等都必須進(jìn)行極限實(shí)驗(yàn)。 果的正確性。 過(guò)渡實(shí)驗(yàn)、極限試驗(yàn)、設(shè)備條件及材質(zhì)實(shí)驗(yàn) 6、手性藥物制造技術(shù)有哪些？ 答：化學(xué)法制備手性藥物：化學(xué)拆分、手性源不對(duì)稱反應(yīng)、手性 輔助劑的不對(duì)稱反應(yīng)、 手性試劑的不對(duì)稱反應(yīng)、 不對(duì)稱催化反應(yīng)、 雙不對(duì)稱誘導(dǎo)反應(yīng) 生物酶法制備手性藥物：酶拆分法、酶催化的還原反應(yīng)、

6、酶催化 的氧化反應(yīng)、 酶催化的不對(duì)稱加成反應(yīng)、 酶催化的轉(zhuǎn)氨基化作用。 7、氯霉素的工業(yè)生產(chǎn)方法采用哪條合成路線？合成路線是什 么？各步反應(yīng)注意點(diǎn)有哪些？對(duì)硝基-溴代苯乙酮的制備中水含 量有何影響？為什么？ 答:工業(yè)上氯霉素采用具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物原料的合成路線 原理： 4 / 14 水分存在時(shí)與溴化氫反應(yīng) 此對(duì)硝基苯乙酮溴代反應(yīng)時(shí) 控制溶劑的水份。 8、紫杉醇半合成路線的策略是什么？ 紫杉醇的半合成過(guò)程， 就是以天然存在的紫杉醇母環(huán)結(jié)構(gòu)類似物 巴卡亭 和 10 為基本原料，在其 13 位接上化學(xué)合成的側(cè)鏈， 以此制備紫杉醇的方法。 該方法避開了復(fù)雜的紫杉醇二萜部分的 合成，過(guò)程簡(jiǎn)明，便于實(shí)

7、現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。巴卡亭 和 10 在紅豆 杉植物的含量比紫杉醇豐富得多，分離提取也相對(duì)容易，而且樹 葉的反復(fù)提取也不會(huì)影響植物資源的再生，因此，從目前來(lái)看， 5 / 14 誘導(dǎo)其延長(zhǎng)或基本不起反應(yīng) 水分存在不利于反應(yīng) 因 必段嚴(yán)格 半合成是最具有實(shí)用價(jià)值的制備紫杉醇的方法。 9、半合成頭孢菌素主要的結(jié)構(gòu)改造位置在哪里？化學(xué)酰化法和 酶法各有什么優(yōu)缺點(diǎn)？ 答可何改造的部位有四個(gè)即7酰氨基部分7氫原子環(huán)中的硫原 子和 3 位取代基 采用化學(xué)?；；哂袑傩詮?qiáng) 產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)。 酶法目前還存在反應(yīng)料液濃度低、需用側(cè)鏈配比高、收率低 以及分離純化困難等缺點(diǎn) 10、以氫化可的松為代表說(shuō)明甾體藥物的合

8、成中， 哪些步驟采用 化學(xué)法？哪些主要采用生物法？ 答化學(xué)合成 1、 ， 孕甾二烯320-酮3醋酸酯 的制備 216-17環(huán)氧黃體酮的制備 516 副反應(yīng)少反應(yīng)條件溫和 (3) 17羥基黃體酮的制備 4 -孕甾烯17，21-二醇3,20-二酮醋酸酯的制備 4 生物法最后一步即最終產(chǎn)物氫化可的松的制備 6 / 14 11、以青霉素的生產(chǎn)為例說(shuō)明微生物發(fā)酵制藥的基本過(guò)程是什 么？ 答分為三個(gè)時(shí)期 一菌體生長(zhǎng)期 菌體生長(zhǎng)期也稱為發(fā)酵前期 臨界濃度的時(shí)間 菌體的主要代謝是進(jìn)行碳 是指從接種菌種至菌體達(dá)到一定 包括延滯期對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期可減速期 源氮源等分解代 謝培養(yǎng)基質(zhì)不斷被消耗 殖濃度增加 氧量不斷下降

9、二產(chǎn)物合成期 溶 在菌體臨界值時(shí) 濃度降低而菌體不斷地生長(zhǎng)和繁 溶解氧濃度降到最低。 產(chǎn)物合成期也稱為產(chǎn)物分泌期或發(fā)酵中期 或目標(biāo)產(chǎn)物的生物 合成產(chǎn)物量逐漸增加 后合成能力衰退。 呼吸強(qiáng)度無(wú)明顯變化 三 菌體自溶期 菌體自溶期也稱發(fā)酵后期 含量增加上 7 / 14 菌體衰老 菌體在增重 生產(chǎn)速率加快 主要進(jìn)行代謝產(chǎn)物 直至達(dá)最大高峰隨 但不增加數(shù)目。 細(xì)胞開始自溶氨基氮 升產(chǎn)物合成能力衰退 物被破壞同時(shí) 生產(chǎn)速率減慢。 發(fā)酵必須結(jié)束否則產(chǎn) 菌體自溶給過(guò)濾和提取帶來(lái)困難。 12、在間歇釜式反應(yīng)器中用濃硫酸磺化甲苯生產(chǎn)對(duì)甲苯磺酸， 其工藝流程如下圖，試對(duì)該過(guò)程進(jìn)行物料衡算。 已知每批操作的投料量為

10、：甲苯 1000，純度 99.9%(質(zhì)量百 分比， 下同)； 濃硫酸1100， 純度98%； 甲苯的轉(zhuǎn)化率為98%， 生成對(duì)甲苯磺酸的選擇性為82%，生成鄰甲苯磺酸的選擇性 為9.2%，生成間甲苯磺酸的選擇性為8.8%；物料中的水約 90%經(jīng)連續(xù)脫水器排出。此外，為簡(jiǎn)化計(jì)算，假設(shè)原料中除純品 外都是水，且在磺化過(guò)程中無(wú)物料損失。 13、從工業(yè)化生產(chǎn)對(duì)工藝的要求出發(fā)， 分析比較中試放大的研究 方法和所要解決的關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題？ 1）逐級(jí)經(jīng)驗(yàn)放大：根據(jù)小試成功的方法和實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)合研 究開發(fā)者的經(jīng)驗(yàn)，不斷適當(dāng)增加實(shí)驗(yàn)的規(guī)模，從實(shí)驗(yàn)室裝置 到中型裝置，再到大型裝置的過(guò)渡，修正前一次試驗(yàn)的參數(shù)，

11、 8 / 14 搜索反應(yīng)過(guò)程和反應(yīng)器的規(guī)律，而進(jìn)行的放大研究稱為逐級(jí) 經(jīng)驗(yàn)放大。可靠程度高；缺點(diǎn)是缺乏理論指導(dǎo) 2）相似模擬放大：運(yùn)用相似理論和相似無(wú)量綱特征數(shù)（相似 準(zhǔn)數(shù)），依據(jù)放大后體系與原體系之間的相似性進(jìn)行的放大 稱為相似模擬放大。不適宜于化學(xué)反應(yīng)過(guò)程和生化反應(yīng)過(guò)程。 3）化學(xué)反應(yīng)器的放大：在大型反應(yīng)器中，反應(yīng)過(guò)程中返混問(wèn) 題嚴(yán)重，均勻快速混合成為限制因素，對(duì)于連續(xù)操作的反應(yīng) 器，可采用以混合時(shí)間相同的原則，通過(guò)量綱分析，對(duì)于幾 何相似的大反應(yīng)器進(jìn)行放大 4）生物反應(yīng)器的放大：基于生物反應(yīng)器的特點(diǎn)和生物對(duì)反應(yīng) 器的要求，一個(gè)數(shù)量簡(jiǎn)單的從小規(guī)模到大規(guī)模的放大。 5）數(shù)學(xué)模擬放大：數(shù)學(xué)模擬

12、放大時(shí)用數(shù)學(xué)方程式表述實(shí)際過(guò) 程和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，然后計(jì)算機(jī)模擬研究、設(shè)計(jì)、放大。 14、生產(chǎn)工藝規(guī)程有哪些主要內(nèi)容？ 生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容包括：品名，劑型，處方，生產(chǎn)工藝的 操作要求，物料、中間成品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及儲(chǔ)存 注意事項(xiàng)，物料平衡的計(jì)算，成品容器、包裝材料的要求等 15、分析比較化學(xué)制藥技術(shù)和生物制藥技術(shù)的生產(chǎn)工藝規(guī)程的 異同點(diǎn)。 9 / 14 16、.簡(jiǎn)敘形成非對(duì)映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法的拆分原理。 用手性試劑通過(guò)化學(xué)反應(yīng)的方法將外消旋體中的兩種對(duì)映 體轉(zhuǎn)變成非對(duì)映異構(gòu)體，然后利用非對(duì)映異構(gòu)體鹽的溶解度差 異，將它們分離，得到單一的非對(duì)映異構(gòu)體后再轉(zhuǎn)化為原來(lái)的手 性化合物。 17、倒

13、推法設(shè)計(jì)藥物工藝路線的具體操作方法是什么？ 從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)， 將其化學(xué)合成過(guò)程一步步逆向 推導(dǎo)， 進(jìn)行尋源的思考方法， 反復(fù)追溯求源直到最簡(jiǎn)單的化合物， 即起始原料為止。 18、什么是疫苗？有哪些類型？通常組成及其各成分的主要作 用是什么？ 疫苗是指一切通過(guò)注射或黏膜途徑接種， 可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生 針對(duì)特定病原的特異性抗體或細(xì)胞免疫， 從而使機(jī)體獲得預(yù)防或 消滅該病原能力的生物制品。 根據(jù)疫苗生產(chǎn)所使用的技術(shù)， 可分成傳統(tǒng)疫苗和新型疫苗兩 類：（1）傳統(tǒng)疫苗：傳統(tǒng)疫苗包括滅活疫苗、減毒活疫苗和亞 單位疫苗 （2）新型疫苗：新型疫苗是指以重組技術(shù)為主體制備的疫苗， 包括基因工程亞單位疫苗

14、、基因工程活載體疫苗、基因缺失疫苗 10 / 14 及核酸疫苗等。 19、抗體藥物的制備工藝路線有哪些？如何選擇使用？如何保 證抗體活性？ 1）、鼠源單克隆抗體的制備：先制備鼠雜交瘤細(xì)胞系，然后在 體內(nèi)或體外培養(yǎng)生產(chǎn)抗體。 （1）雜交瘤細(xì)胞系的建立：制備親本細(xì)胞； （2）雜交瘤細(xì)胞的培養(yǎng)工藝：體內(nèi)培養(yǎng)：生產(chǎn)規(guī)模小，常用于 診斷試劑盒生物學(xué)研究者的所需抗體的制備（或體外培養(yǎng)：就是 對(duì)雜交瘤細(xì)胞進(jìn)行懸浮培養(yǎng)和微囊化培養(yǎng)等， 小規(guī)模生產(chǎn)采用轉(zhuǎn) 瓶，大規(guī)模采用生物反應(yīng)器） （3）單克隆抗體的分離純化工藝：收集到腹水或培養(yǎng)液上清， 離心去除細(xì)胞等雜質(zhì)，對(duì)上清進(jìn)一步分離和純化。 20、影響工程菌發(fā)酵工藝的

15、主要參數(shù)是什么？ 溫度：溫度：基因工程菌生長(zhǎng)的最適溫度往往與發(fā)酵溫度不一致 溶解氧：溶解氧：基因工程菌是好氧微生物，生長(zhǎng)過(guò)程需要大量分子氧。 無(wú)氧呼吸會(huì)導(dǎo)致大量的能量消耗，同時(shí)產(chǎn)生有機(jī)酸，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng) 極為不利，甚至有毒害。 值：值：不同生物的最適是不同的，細(xì)菌喜歡偏堿性環(huán)境?；蚬?程菌發(fā)酵培養(yǎng)過(guò)程常常產(chǎn)酸，使環(huán)境不斷下降，所以生產(chǎn)中藥采 11 / 14 用有效措施控制的變化。 21、抗生素發(fā)酵工藝的共性技術(shù)是什么？有什么特點(diǎn)？ 發(fā)酵過(guò)程普遍流加一種碳源，氮源，如葡萄糖和硫酸銨，值是 通過(guò)加氨水進(jìn)行調(diào)節(jié)，很多抗生素在發(fā)酵中后期流入前體，對(duì)提 高產(chǎn)量非常有益。 抗生素發(fā)酵絕大多數(shù)為好氧培養(yǎng)， 必

16、須連續(xù)通入大量無(wú)菌空氣。 全過(guò)程大功率攪拌。 22、微生物發(fā)酵制藥的基本過(guò)程是什么？ （1）生產(chǎn)菌種選育與保存階段：采用選育技術(shù)，獲得高產(chǎn)、性 能穩(wěn)定、容易培養(yǎng)的優(yōu)良菌種，并進(jìn)行有效的妥善保藏，為生產(chǎn) 提供源泉 （2）發(fā)酵階段：發(fā)酵階段包括生產(chǎn)菌活化、種子制備、發(fā)酵培 養(yǎng)，是生物加工工程過(guò)程。（3）分離純化階段：分離純化階段 包括發(fā)酵液預(yù)處理與過(guò)濾、分離提取、精制、成品檢驗(yàn)、包裝、 出廠檢驗(yàn)，是生物分離工程過(guò)程。 23、維生素 C 生產(chǎn)中，第一步使用通氣攪拌罐，第二步使用氣升 式罐，說(shuō)明原因？ 第一步發(fā)酵采用機(jī)械攪拌發(fā)酵罐。機(jī)械攪拌通風(fēng)發(fā)酵罐是利用 機(jī)械攪拌器的作用， 使空氣和醪液充分混合促使

17、樣氧在醪液中溶 12 / 14 解，以保證供給微生物生長(zhǎng)繁殖、代謝所需要的氧氣 第二步采用氣升式發(fā)酵罐。在反應(yīng)器內(nèi)沒有攪拌器，其中央有一 個(gè)導(dǎo)流筒，將發(fā)酵液分為上升區(qū)（導(dǎo)流筒內(nèi)）和下降區(qū)（導(dǎo)流筒 外）。在上升區(qū)的下部安裝了空氣噴嘴，或環(huán)型空氣分布管，空 氣分布管的下方有許多噴孔。反應(yīng)溶液分布均勻，基質(zhì)和溶氧均 勻分散，使基質(zhì)在發(fā)酵罐內(nèi)的濃度均勻和溶解氧恒定 24、物料衡算的基準(zhǔn)是什么？ 根據(jù)質(zhì)量守恒定律，以生產(chǎn)過(guò)程或生產(chǎn)單元設(shè)備為研究對(duì)象，對(duì) 其進(jìn)出口處進(jìn)行定量計(jì)算，稱為物料衡算。 通常采用的物料衡算的基準(zhǔn)有：（1）以每批操作為基準(zhǔn)，適用 于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的 生產(chǎn)間歇操作居多 （2）以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算 （3）以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額 25、制藥廢水分為哪幾種類型， 有何特