1、工業(yè)藥劑學(xué)制藥與生物工程系 馬麗芳,藥劑學(xué)與工業(yè)藥劑學(xué),藥劑學(xué)： 制劑的處方設(shè)計、配制理論、生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制等的綜合性應(yīng)用技術(shù)的科學(xué)。 工業(yè)藥劑學(xué) 以藥劑學(xué)、工程學(xué)及相關(guān)理論和技術(shù)來綜合研究制劑生產(chǎn)實踐的應(yīng)用科學(xué)。,第一章 緒論,1.1藥劑學(xué)分支及任務(wù) 1.2藥物劑型及發(fā)展 1.3 藥品標準與藥典 1.4 GMP和GLP,1.1 藥劑學(xué)分支及任務(wù),藥劑學(xué)的分支學(xué)科,1.物理藥劑學(xué) 2.生物藥劑學(xué) 3.藥動學(xué) 4.工業(yè)藥劑學(xué) 5.臨床藥學(xué),藥劑學(xué)：研究藥物制劑處方設(shè)計，基本理論， 制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性科學(xué)。,首頁上一頁下一頁,物理藥劑學(xué)： 應(yīng)用物理化學(xué)原理研究和解釋藥物制造和貯存過程中存

2、在的現(xiàn)象及內(nèi)在規(guī)律，以指導(dǎo)劑型及制劑設(shè)計。,首頁上一頁下一頁,1.1 藥劑學(xué)分支及任務(wù),與藥物制劑工程密不可分。 動力學(xué) ，界面化學(xué)，流體力學(xué)有重要作用。,生物藥劑學(xué)： 研究藥物及劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程，闡明藥物的劑型因素、用藥對象的生物因素、藥效三者之間的關(guān)系。,首頁上一頁下一頁,1.1 藥劑學(xué)分支及任務(wù),1.1 藥劑學(xué)分支及任務(wù),藥物代謝動力學(xué)： 研究藥物吸收、分布、代謝、排泄的經(jīng)時過 程，為指導(dǎo)安全合理用藥、制劑設(shè)計、劑型改革等提供量化控制指標。,首頁上一頁下一頁,臨床藥學(xué)： 研究藥物在疾病治療中的作用及相互作用，指導(dǎo)臨床合理、有效、安全用藥。與臨床治療學(xué)相關(guān)，主要涉及病

3、理、藥理、藥效。,1.1 藥劑學(xué)分支及任務(wù),以藥劑學(xué)、工程學(xué)及相關(guān)理論和技術(shù)來綜合研究制劑生產(chǎn)實踐的應(yīng)用科學(xué)。,首頁上一頁下一頁,研究制劑工業(yè)生產(chǎn)的基本理論、工藝技術(shù)、 生產(chǎn)設(shè)備和質(zhì)量管理的科學(xué)。,吸收和融合了材料科學(xué)、機械科學(xué)、粉體工 程學(xué)、化學(xué)工程學(xué)等學(xué)科的理論和實踐。,工業(yè)藥劑學(xué),為臨床提供安全、有效、穩(wěn)定、便利的藥品,首頁上一頁下一頁,制劑新產(chǎn)品的研發(fā) 制劑生產(chǎn)工程 制劑質(zhì)量控制工程 制劑工程設(shè)計與驗證 新輔料、新機械、新設(shè)備研發(fā),工業(yè)藥劑學(xué),首頁上一頁下一頁,產(chǎn)品開發(fā)、工程設(shè)計、單元操作、生產(chǎn)過程、質(zhì)量控制，實現(xiàn)規(guī)?；?、規(guī)范化生產(chǎn)制劑產(chǎn)品。,企業(yè)圍繞的中心：經(jīng)濟效益 設(shè)計和管理上：充

4、分利用好人、財、物 工程實施上：控制好參數(shù)、過程、工序、 指標，挖潛力、堵漏洞、降消耗。,1.2 藥物劑型及發(fā)展,首頁上一頁下一頁,制劑：將藥物制成適合臨床應(yīng)用并符合 一定質(zhì)量標準的藥劑。,藥物必須制成適合患者使用的最佳給藥形式。,劑型：給藥形式，如片劑、注射劑、軟膏劑,醫(yī)藥不分家，手工操作，前店后坊 北京同仁堂，廣州敬業(yè)堂 中藥制劑：湯、酒、膏、丹、丸、散。 首家西藥店：廣州泰安大藥房 首家西藥廠：上?？瓢l(fā)藥廠（德國） 解放后，一小二多三低 改革開放后，發(fā)展快。,首頁上一頁下一頁,1.2.1 藥物制劑的發(fā)展,1、我國：,希臘希波克拉底創(chuàng)立醫(yī)藥學(xué) 著名的希波克拉底誓言 希臘醫(yī)藥學(xué)家格林奠定歐洲

5、藥劑學(xué)的基礎(chǔ)，奉為藥劑學(xué)鼻祖，稱為“格林制劑”。 主要有散、丸、浸膏、溶液劑、酒、酊等 1847德國藥師莫爾（Mohr）出版了第一本藥劑學(xué)教科書制劑工藝學(xué)。,首頁上一頁下一頁,2、西方,首頁上一頁下一頁,1.按形態(tài)分 固體劑型、 液體劑型、半固體劑型,1.2.2 劑型的分類,2.按分散系統(tǒng)分 溶液劑、膠體溶液劑、乳劑、混懸型、 固體分散型、氣體分散型、微粒分散型。,3.按給藥系統(tǒng)分 胃腸道、非胃腸道,固體劑型： a.散劑： b.顆粒劑： c.膠囊劑： d.片劑：,首頁上一頁下一頁,1、按形態(tài)分,形態(tài)相同的劑型，制備特點較接近,液體劑型： a.注射劑： b.溶液劑： c.洗劑 d.搽劑,首頁上一

6、頁下一頁,半固體劑型： a.軟膏劑： b.糊劑：,首頁上一頁下一頁,溶液劑： 膠體溶液劑： 乳劑： 混懸型：,首頁上一頁下一頁,2、按分散系統(tǒng)分：,便于應(yīng)用物理化學(xué)原理闡明制劑特征,固體分散型：固體藥物以聚集狀態(tài)存在。 氣體分散型：液體或固體藥物以微粒狀態(tài) 分散在氣體分散介質(zhì)中。 微粒分散型：不同大小微粒呈液體或固體 狀態(tài)分散。,首頁上一頁下一頁,胃腸道：口服 非胃腸道：口服外全部給藥途徑 （注射給藥、粘膜給藥、呼吸道給藥、 腔道給藥、皮膚給藥） 與臨床應(yīng)用密切相關(guān)。,首頁上一頁下一頁,3.按給藥系統(tǒng)分,第一代制劑：普通制劑 注射劑、片劑、膠囊、軟膏劑 第二代制劑：緩釋制劑（原稱長效制劑） 第

7、三代制劑：控釋制劑 控制藥物釋放速度、部位、時間。 第四代制劑：靶向制劑 將藥物有目的地傳輸至特定組織或部位。,首頁上一頁下一頁,3、現(xiàn)代藥物制劑的發(fā)展, 緩釋控釋系統(tǒng) Sustained-Release and Controlled-Release Systems,首頁上一頁下一頁,4、藥物傳輸系統(tǒng)(Drug Deliver System, DDS), 經(jīng)皮給藥系統(tǒng) （transdermal drug delivery systems,TDDS, 靶向給藥系統(tǒng) (targeting drug delivery systems),1985年7月衛(wèi)生部發(fā)布新藥審批辦法， 1999年5月SDA發(fā)布

8、修訂后新藥審批辦法 2002年10月通過藥品注冊管理辦法(試行),首頁上一頁下一頁,1.3 新藥制劑的研究與申報,首頁上一頁下一頁,一、藥品注冊申請 依照法定程序，對擬上市藥物的安全性、 有效性、質(zhì)量可控性等進行系統(tǒng)評價， 并作出是否同意臨床研究、生產(chǎn)藥品和進口藥 品而決定的審批過程 新藥申請： 已有國家藥品標準申請： 進口藥品申請： 補充申請：,二、新藥的定義及分類 1. 定義 新藥系指我國未上市的藥品， 對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊按照新藥申請的程序申報。,首頁上一頁下一頁,一、新藥的定義及分類 2.分類 一類：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品 （1）合成或半合成制得

9、的原料藥及其制劑； （2）天然物質(zhì)提取或發(fā)酵提取新有效單體; (3）拆分或合成制得已知藥物的光學(xué)異構(gòu)體（4）已上市的多組份藥物制備為較少組份； （5）新的復(fù)方制劑； （6）已在國內(nèi)上市的制劑增加國內(nèi)外均未批準的新適應(yīng)癥。,首頁上一頁下一頁,二類新藥： 改變給藥途徑且未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 三類新藥： 已在國外上市但未在國內(nèi)上市 四類新藥： 改變已上市鹽類藥物的酸根、堿基(或金屬元素)，不改變藥理作用的原料藥及其制劑 五類新藥：改變國內(nèi)已上市藥品劑型，不改變給藥途徑的制劑 六類：已有國家藥品標準的原料藥或者制劑,首頁上一頁下一頁,二、申請新藥需上報的項目 1. 綜述資料 （1）新藥名稱。 （2

10、）證明性文件 （3）立題目的與依據(jù) （4）對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價 （5）使用說明書樣稿 （6）包裝、標簽設(shè)計樣稿,首頁上一頁下一頁,二、申請新藥需上報的項目 2.藥學(xué)研究資料項目 （7）藥學(xué)研究資料綜述 （8）原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻資料； 制劑處方及工藝的研究資料及文獻資料 （9）確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗資料及文獻資料 （10）質(zhì)量研究工作的試驗資料及文獻資料， 包括理化性質(zhì)、純度檢查、溶出度、含量測定,首頁上一頁下一頁,首頁上一頁下一頁,二、申請新藥需上報的項目 2.藥學(xué)研究資料項目 （11）質(zhì)量標準草案及起草說明 （12）臨床研究用的樣品及檢驗報告書(申請臨床時）或生產(chǎn)的樣品3

11、5批及檢驗報告書(申請生產(chǎn)時報送) （13）輔料的來源及質(zhì)量標準 （14）穩(wěn)定性研究的試驗資料及文獻資料 （15）產(chǎn)品包裝材料及選擇依據(jù)、質(zhì)量標準,二、申請新藥需上報的項目 3.藥理毒理研究資料項目（16）（27） 4.臨床研究項目（28）（32）,首頁上一頁下一頁,三、申請新制劑的主要申報內(nèi)容 2. 藥學(xué)研究資料 8號：處方工藝 處方組成、制備工藝、各輔料的作用、藥物與輔料相互作用、處方篩選依據(jù)、遠輔料來源及規(guī)格等。 10號：質(zhì)量研究工作 理化性質(zhì)、溶出度、含量測定 14號：穩(wěn)定性研究,首頁上一頁下一頁,第四節(jié) 新藥制劑的研究與申報,三、申請新制劑的主要申報內(nèi)容 10號：質(zhì)量研究工作 性狀

12、檢查： 相關(guān)物質(zhì)： 含量測定：進行方法學(xué)研究,首頁上一頁下一頁,（二）穩(wěn)定性研究（ 14號資料） 藥品從生產(chǎn)到使用這段時間內(nèi)可能因各種因素而失效。溫度、濕度、光照、氧氣都會影響藥品的穩(wěn)定性。 穩(wěn)定性實驗的目的: 確定穩(wěn)定的處方、合適的包裝貯存條件及有效期保證藥品在有效期內(nèi)的有效性和安全性。 穩(wěn)定性實驗的方法: 影響因素試驗、加速試驗、室溫留樣觀察。,首頁上一頁下一頁,第四節(jié)輔料在藥劑學(xué)的地位及發(fā)展,一、地位 1. 藥劑的組成成分，賦予藥物具體的用藥形式。 2. 輔料不同，劑型不同，療效不同 同一藥物采用不同輔料制成不同劑型，藥物起效時間、療效維持時間、甚至療效都可不同。輔料提高藥物生物利用度。

13、 速效劑型：主設(shè)計、氣霧劑、舌下片 緩釋制劑：長效 控釋制劑：控速，恒速釋藥（滲透泵片）；定時，脈沖式釋放體系；按需，自調(diào)式釋放體系。,首頁上一頁下一頁,第四節(jié)輔料在藥劑學(xué)的地位及發(fā)展,一、地位 3.增加藥物穩(wěn)定性：前體藥物、包合物、微囊化 水解 氧化 pH調(diào)節(jié)劑抗氧劑 4.增加制劑的可接受性：矯味、外觀 一個特定輔料的開發(fā)，意味著一種或一類新劑型的誕生。一個優(yōu)良輔料地開發(fā)其意義超過一種新藥的開發(fā)。 輔料是新劑型、新制劑開發(fā)的保證，輔料也是提高制劑療效、質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。,首頁上一頁下一頁,二、國內(nèi)外輔料的發(fā)展 1.國外 美國為例，藥劑輔料1000種上，HSP已收載345種，品種多、規(guī)格權(quán)、體系

14、化。 2.國內(nèi) 品種少，規(guī)格不齊。專業(yè)化生產(chǎn)能力低，輔料應(yīng)用研究幾乎空白。 原因：1. 觀念上不重視；2. 缺乏高學(xué)歷有經(jīng)驗專業(yè)人員；3. 設(shè)備缺乏：無DSC、DTA、HPLC、X-衍射、NMR。 應(yīng)集研究、開發(fā)、生產(chǎn)于一體，大力發(fā)展輔料工業(yè)。,首頁上一頁下一頁,1.3 藥品標準與藥典,國家對藥品質(zhì)量、規(guī)格、檢驗方法所作的技術(shù)規(guī)定，,首頁上一頁下一頁,國家藥品標準,凡正式批準生產(chǎn)的藥品、輔料、基質(zhì)以及 商品經(jīng)營的中藥材，都有標準。,藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗和管理部門 共同遵循的法定依據(jù)。,1. 中華人民共和國藥典 國家組織的藥典委員會編寫， 政府頒布施行，具有法律效力。,2. 局頒藥品標準

15、藥典委員會編寫，國家藥監(jiān)局頒布施行， 中國生物制品規(guī)程與藥品衛(wèi)生標準 也屬局頒藥品標準,建國以來，已頒布9版： 1953年版 1966年版 1977年版 1985年版 1990年版 1995年版 2000年版 2005年版 2010年版,首頁上一頁下一頁,中華人民共和國藥典,首頁上一頁下一頁,現(xiàn)行版為中國藥典2010年版， 一部收載中藥材和中成藥。 二部收載化學(xué)藥品、抗生素 三部收載生物制品及制劑。,藥典收載藥物療效確切、副作用小、質(zhì)量較穩(wěn)定的常用藥物及其制劑 規(guī)定其質(zhì)量標準、制備要求、鑒別、雜質(zhì)檢查、含量測定等。,1. 中華人民共和國藥典,首頁上一頁下一頁,美國藥典 USPNF Pharma

16、copoeia of the United States 英國藥典B.P. 日本藥局方 J.P. 國際藥典Ph.Int. WHO編寫，對各國無法律約束力，僅供參考。,3.其他國家藥典,USPNF 美國藥典/國家處方集 是兩個法定藥品標準：美國藥典 (USP) 和國家處方集 (NF) 的合訂單行本。,是關(guān)于藥典標準的公開出版物。包含關(guān)于藥物、劑型、原料藥、輔料、醫(yī)療器械和食物補充劑的標準。 現(xiàn)行版為 USP 29-NF 24,為避免因劣質(zhì)產(chǎn)品或聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案指定 USP-NF 作為在美國銷售的藥品的法定藥品質(zhì)量標準。 為避免因劣質(zhì)產(chǎn)品或標示不當而引起的指控，在美國銷售的藥品必須遵循

17、USP-NF 中的標準。,USP-NF 也被有志于在全球銷售藥品的制造廠商廣泛使用。 符合USP-NF標準即意味著全球認可的質(zhì)量保證,USP 中提供關(guān)于原料藥和制劑的質(zhì)量標準。 關(guān)于食物補充劑和成份的質(zhì)量標準在 USP 中以獨立章節(jié)予以收載。 NF 中提供關(guān)于輔料的質(zhì)量標準。,符合藥典標準質(zhì)量要求，原料藥及制劑的規(guī)格、品質(zhì)和純度將得到保障。,質(zhì)量標準中包括成份或制劑的名稱、定義、包裝、儲藏和標簽要求和檢測項目。 檢測項目中一系列檢測、測定法和合格標準測試和程序必須采用 USP 法定標準物質(zhì)。 多個各論中提到的測試和程序?qū)⒃?USP-NF 附錄中予以詳細說明。,1中華人民共和國藥典是 A由國家頒

18、布的藥品集 B由國家醫(yī)藥管理局制定的藥品標準C由衛(wèi)生部制定的藥品規(guī)格標準的法典D由國家編纂的藥品規(guī)格標準的法典E由國家制定頒布的制劑手冊,1.4 GMP、GLP和GCP,二次大戰(zhàn)后醫(yī)藥工業(yè)迅猛發(fā)展，世界性藥害事件不斷發(fā)生，用藥安全受到普遍重視。,首頁上一頁下一頁,GMP 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范,英國、歐盟、日本都相繼頒布了本國的GMP。,1969年第22屆世界衛(wèi)生大會上，WHO通過 其第一版GMP，并建議各會員國采用。,1962年，美國FDA對食品、藥品、化妝品法 進行重大修改，制定了GMP。 美國國會于1963年頒布了世界上第一部GMP。,首頁上一頁下一頁,藥品不能全檢，檢驗樣品不能代表整批產(chǎn)

19、品。 僅靠藥品標準來控制和保證藥品的質(zhì)量有缺陷。,1.4.1 GMP,藥品作為特殊商品，用于病人，且大多通 過外觀無法判斷質(zhì)量，質(zhì)量要求較高。,任何藥品的質(zhì)量在生產(chǎn)環(huán)節(jié)中形成， 藥品質(zhì)量不是檢驗出來的。 必須對影響生產(chǎn)質(zhì)量的因素加強管理。,在藥品生產(chǎn)全過程中保證生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)藥品的管理制度。,首頁上一頁下一頁,1.4.1 GMP,從專業(yè)管理角度，分為兩大方面：,質(zhì)量保證（QA）： 對影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)中易產(chǎn)生的人為差錯 和污染異物引入進行嚴格管理。,質(zhì)量控制（QC）：對原材料、中間品、產(chǎn)品 的系統(tǒng)質(zhì)量管理，對其質(zhì)量進行檢驗。,硬件系統(tǒng) 包括人員、廠房、設(shè)備、設(shè)施等的目標要求， 涉及人財物的投入，以

20、及標準化管理。,首頁上一頁下一頁,1.4.1 GMP,從硬件和軟件系統(tǒng)的角度，分為兩大方面：,軟件系統(tǒng) 包括組織機構(gòu)、組織工作、 生產(chǎn)工藝、 記錄、制度、方法、文件化程度、培訓(xùn)等。 主要為智力投入。,衛(wèi)生部1988年制定并頒布 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。,首頁上一頁下一頁,1.4.1 GMP,我國的GMP,1992年對規(guī)范作了較大修訂。 1998年國家藥監(jiān)局再次頒布修訂版， 為現(xiàn)行版。,Good Laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies 或Non-clinical Good Laboratory Practice,首頁上一頁下一頁,1.4.1 GLP,藥品安全試驗規(guī)范,評價藥品安全性,首頁上一頁下一頁,1.4.2 GLP,包括急性毒性、亞急性毒性、長期毒性、 生殖毒性、致癌、致突變、依賴性試驗、 局部刺激性試驗。,利用動物或微生物，進行各種毒性試驗。,首頁上一頁下一頁,1.4.2 GLP,“反應(yīng)?！钡人幒κ录滤幍陌踩?。,新藥臨床前的系列毒性試驗存在缺陷， 直接影響新藥的安全性， 并可能導(dǎo)致嚴重后果。,故由提出草案， 年美國國會通過。,首頁上一頁下一頁,1.4.2 GLP,負責(zé)對非臨床研究機構(gòu)進行認證，新藥臨床前毒性試驗必須在認證的實驗機構(gòu)進行，否則不予受理新藥審批請求。,為提高藥品