1、急診PCI 的抗血小板治療策略,116.005,022 有效期至 2015/6/17 僅供醫(yī)療專業(yè)人士使用,主要內(nèi)容,STEMI：時(shí)間就是心肌 行直接PCI患者應(yīng)盡早抗血小板治療及指南推薦藥物 抗血小板新星替格瑞洛,流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，急性STEMI死亡患者中，約50%在發(fā)病1h內(nèi)死于院外，多由于可治的致命性心律失常（如室顫等）所致。STEMI發(fā)病12h內(nèi)、持續(xù)ST段抬高或新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯者，早期藥物或機(jī)械性再灌注治療獲益明確（,A），因此，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)“時(shí)間就是心肌、時(shí)間就是生命”。,STEMI：時(shí)間就是心肌每一分鐘都有意義,De Luca, et al. Circulation. 2004;1

2、09:1223-1225.,1994-2001年，共入選1791例行直接PCI的STEMI患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：癥狀發(fā)生6小時(shí)內(nèi)，或6-24小時(shí)仍存在持續(xù)缺血（持續(xù)或再發(fā)胸痛、ST段持續(xù)抬高或再抬高）,STEMI：時(shí)間就是心肌系統(tǒng)延遲時(shí)間越短，死亡率越低,無論溶栓還是直接PCI，系統(tǒng)延遲時(shí)間的增加升高STEMI患者30天死亡率,Nielsen HP, etal. Am J Cardiol. 2011;108:776 -781.,系統(tǒng)延遲包括：EMS延遲、DIDO、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和D2B/D2N時(shí)間,溶栓,直接PCI,30天死亡率（%）,30天死亡率（%）,來自DANAMI-2（Danish Acute M

3、yocardial Infarction-2 ）研究的1572例STEMI患者隨機(jī)接受溶栓或直接PCI治療，觀察系統(tǒng)延遲時(shí)間與死亡率的關(guān)系,5.6,0,4,8,1,2,1,6,1小時(shí),2.6,0,4,8,1,2,16,1-2小時(shí),2-3小時(shí),3小時(shí),1-2小時(shí),2-3小時(shí),3小時(shí),6.9,9.5,11.5,7.5,7.7,DIDO: door-in-door-out; EMS: 急診醫(yī)療系統(tǒng); D2B:進(jìn)門至球囊擴(kuò)張;D2N:進(jìn)門至溶栓藥物注射,STEMI：時(shí)間就是心肌及時(shí)診斷STEMI,STEMI診斷依據(jù) 心肌缺血的臨床癥狀：持續(xù)劇烈胸痛20分，含服硝酸甘油不緩解。 心電圖心肌缺血變化或者影

4、像學(xué)檢查：新的ST 段持續(xù)抬高或新的左束支傳導(dǎo)阻滯、病理性Q波或影像學(xué)證據(jù)示新的心肌活力喪失或區(qū)域性室壁運(yùn)動(dòng)異常及冠脈造影證實(shí)新發(fā)的冠狀動(dòng)脈閉塞。 心臟標(biāo)志物（最好是cTn） 2012 ESC STEMI指南 及時(shí)診斷STEMI是成功治療的關(guān)鍵 救護(hù)車服務(wù)不僅僅是一種轉(zhuǎn)運(yùn)方式，同時(shí)也是開始診斷、分診和緊急治療的地方 應(yīng)盡早對所有疑似STEMI患者進(jìn)行ECG監(jiān)測 (IB) 應(yīng)在FMC時(shí)盡早進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)ECG，目標(biāo)延遲時(shí)間10 min (IB) 2013 ACCF/AHA STEMI指南 對于所有STEMI患者，在FMC 10min內(nèi)(救護(hù)車內(nèi))記錄心電圖,Steg PG, et al. Eur

5、Heart J 2012;33:2569-619. OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,FMC:首次醫(yī)療接觸,抗栓（抗血小板、抗凝）和抗心肌缺血治療 導(dǎo)致STEMI的主要原因：冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊破裂誘發(fā)局部血栓形成。在急性血栓的形成中血小板活化起著十分重要的作用，故抗血小板治療已成為急性STEMI常規(guī)治療，在再灌注前即應(yīng)使用。 及時(shí)的再灌注治療(行直接PCI)是患者存活與否及生活質(zhì)量的關(guān)鍵,STEMI：時(shí)間就是心肌及時(shí)再灌注治療,2013 ACCF/AHA STEMI指南 及時(shí)的再灌注治療(行直接PCI)是患者存活與否及生活質(zhì)量的關(guān)鍵 所有ST

6、EMI患者均可被認(rèn)為是高危人群，應(yīng)行二級(jí)預(yù)防干預(yù) 將癥狀發(fā)生12h內(nèi)的STEMI患者優(yōu)先分診到可行直接PCI醫(yī)院，一旦到達(dá)PCI醫(yī)院，應(yīng)當(dāng)立即送至導(dǎo)管室(繞行急診室) 若患者最初就診于無直接PCI條件的醫(yī)院，且自FMC至直接PCI時(shí)間延遲120min(理想90min)，則應(yīng)立即轉(zhuǎn)運(yùn)至直接PCI醫(yī)院,OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,STEMI：時(shí)間就是心肌再灌注治療策略：以時(shí)間為基礎(chǔ),STEMI欲行再灌注治療患者,初診于可行PCI醫(yī)院,初診于不能行PCI醫(yī)院*,*存在心源性休克或嚴(yán)重心力衰竭患者應(yīng)盡快轉(zhuǎn)運(yùn)至可行PCI醫(yī)院，無論延遲時(shí)間 D

7、IDO: door-in door-out；FMC: 首次醫(yī)療接觸,DIDO時(shí)間30分鐘,至導(dǎo)管室行直接PCI FMC-器械時(shí)間90分鐘 （推薦I, 證據(jù)級(jí)別A）,至導(dǎo)管室行直接PCI FMC-器械時(shí)間越快越好，且120分鐘 （推薦I, 證據(jù)級(jí)別B）,若FMC-器械時(shí)間120分鐘，30分鐘內(nèi)給予溶栓藥物（推薦I, 證據(jù)級(jí)別B）,再灌注失敗或再閉塞患者緊急轉(zhuǎn)運(yùn)至可行PCI醫(yī)院 (推薦IIa, 證據(jù)級(jí)別B),3-24小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)行冠脈造影和再血管化治療 (推薦IIa, 證據(jù)級(jí)別B),冠脈造影診斷,藥物治療,PCI,CABG,OGara PT, et al. Circulation, 2013;127

8、:1-64.,主要內(nèi)容,STEMI：時(shí)間就是心肌 行直接PCI患者應(yīng)盡早抗血小板治療及指南推薦藥物 抗血小板新星替格瑞洛,行PCI患者：應(yīng)盡早抗血小板治療,2012 ESC STEMI指南 行直接PCI的患者均 應(yīng)盡早地接受阿司匹林+ADP受體抑制劑雙聯(lián)抗血小板治療 2013 ACCF/AHA STEMI指南 應(yīng)盡早或在直接PCI時(shí)給予STEMI患者負(fù)荷劑量P2Y12受體阻滯劑 2012 中國PCI指南 對于高危缺血風(fēng)險(xiǎn)(持續(xù)性心絞痛、血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、難治性心律失常)的STE ACS患者，應(yīng)立即送入導(dǎo)管室，并在PCI術(shù)前盡快應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物聯(lián)合肝素治療,中華心血管病雜志. 2012;40

9、:1-7. Steg PG, et al. Eur Heart J 2012;33:2569-619. OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,抗血小板治療包括： a.阿司匹林。 b.噻吩并吡啶類：氯吡格雷 c.GPb/a受體拮抗劑劑，如阿昔單抗、依替非巴肽、替羅非班等。（靜脈溶栓聯(lián)合GPb/a受體拮抗劑劑可提高療效，但出血風(fēng)險(xiǎn)增加。在當(dāng)前雙重抗血小板治療及有效抗凝治療的情況下， GPb/a受體拮抗劑不推薦常規(guī)使用）。 d.新型抗血小板藥: 普拉格雷、替格瑞洛等。,2013 ACCF/AHA STEMI指南行直接PCI患者：阿司匹林,*與替格瑞

10、洛聯(lián)用時(shí)，阿司匹林推薦劑量為 81 mg/d,OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,2013 ACCF/AHA STEMI指南行直接PCI患者：P2Y12受體阻滯劑,*與替格瑞洛聯(lián)用時(shí)，阿司匹林推薦劑量為 81 mg/d,OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,2012 ESC STEMI指南推薦在STEMI患者中，替格瑞洛優(yōu)先于氯吡格雷,Steg PG, et al. Eur Heart J 2012; 33(20):2569-2619.,主要內(nèi)容,STEMI：時(shí)間就是心肌 行直接PCI患者

11、應(yīng)盡早抗血小板治療及指南推薦藥物 抗血小板新星替格瑞洛,抗血小板新星替格瑞洛,由于在PLATO研究的出色表現(xiàn)，替格瑞洛被推薦用于行直接PCI的STEMI患者的一線抗血小板藥物,替格瑞洛為可逆性、非噻吩吡啶類P2Y12受體拮抗劑 本身為活性藥物，不需代謝轉(zhuǎn)化 PLATO研究中，STEMI患者結(jié)果與總體研究結(jié)果一致 替格瑞洛可顯著降低行直接PCI的STEMI患者的總死亡率和支架血栓發(fā)生率,OGara PT, et al. Circulation, 2013;127:1-64.,替格瑞洛獨(dú)特性能,快速起效，為急診PCI贏得時(shí)間 快速失效，利于外科手術(shù)或搭橋,適用廣泛ACS患者 無論何種CYP2C19

12、基因型 無論既往是否服用氯吡格雷 無論是否合用GP IIb/IIIa受體拮抗劑 無論是否合用肝素,禁忌證和排除條件較少 負(fù)荷劑量片數(shù)少,“快起快落”,強(qiáng)效抑制,適用人群廣,使用簡便,強(qiáng)效作用,替格瑞洛獨(dú)特性能,快速起效，為急診PCI贏得時(shí)間 快速失效，利于外科手術(shù)或搭橋,適用廣泛ACS患者 無論何種CYP2C19基因型 無論既往是否服用氯吡格雷 無論是否合用GP IIb/IIIa受體拮抗劑 無論是否合用肝素,禁忌證和排除條件較少 負(fù)荷劑量片數(shù)少,“快起快落”,強(qiáng)效抑制,適用人群廣,使用簡便,強(qiáng)效作用,6周,20,0,0,替格瑞洛30分鐘IPA達(dá)41%，2小時(shí)88%，8小時(shí)87-89%,ONSE

13、T/OFFSET：替格瑞洛“快起快落”,Gurbel P et al. Circulation. 2010;121:1188-1199.,ONSET/OFFSET研究：多中心、隨機(jī)、雙盲研究，服用阿司匹林75-100mg qd的基礎(chǔ)上，觀察倍林達(dá)與氯吡格雷血小板聚集抑制 血小板聚集抑制(IPA)臨床意義尚未確定；該研究在穩(wěn)定性冠心病(CAD)人群中進(jìn)行，倍林達(dá)僅適用于ACS患者,100,80,60,40,240,168,120,72,48,28,8,4,2,24,8,4,2,1,0.5,0,起效時(shí)間(小時(shí)),維持,失效時(shí)間(小時(shí)),替格瑞洛 (n=54),氯吡格雷 (n=50),安慰劑 (n=

14、12),*P0.0001 P0.005 P0.05,*,*,*,*,*,*,*,*,*,41%,88%,8%,38%,血小板聚集抑制(IPA, %),替格瑞洛： 更快速起效，為急診PCI贏得時(shí)間 快速失效，利于外科手術(shù)或搭橋,Schmig A. N Engl J Med 2009;361:11081111.,“快速起效”源自：替格瑞洛為活性藥物，無需代謝轉(zhuǎn)化.“快速失效”源自：替格瑞洛與P2Y12 受體可逆結(jié)合,CYP：細(xì)胞色素 P450,替格瑞洛獨(dú)特性能,“快起快落”,適用人群廣,使用簡便,強(qiáng)效抑制,快速起效，為急診PCI贏得時(shí)間 快速失效，利于外科手術(shù)或搭橋,適用廣泛ACS患者 無論何種C

15、YP2C19基因型 無論既往是否服用氯吡格雷 無論是否合用GP IIb/IIIa受體拮抗劑 無論是否合用肝素,禁忌證和排除條件較少 負(fù)荷劑量片數(shù)少,強(qiáng)效作用,STEMI直接PCI后支架血栓發(fā)生率較高,高?；颊邞?yīng)早期采用強(qiáng)效的抗血小板藥物改善預(yù)后,顏紅兵等. 中國介入心臟病學(xué)雜志 2004; 12(3):135-138.,強(qiáng)效一致：替格瑞洛較氯吡格雷血小板抑制作用效果更強(qiáng)更一致,41%,8%,88%,38%,*替格瑞洛 vs 氯吡格雷： P0.0001,替格瑞洛 180mg (n=54),氯吡格雷 600mg (n=50),安慰劑 (n=12),100,80,60,40,20,0,血小板聚集抑制

16、率 (%),*,*,*,*,負(fù)荷劑量,時(shí)間 (小時(shí)),*,0,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585.,在穩(wěn)定性冠心病患者，替格瑞洛負(fù)荷劑量后IPA 2-8小時(shí)高達(dá)87%89%；替格瑞洛 vs. 氯吡格雷組 2h 50%IPA的患者比例 98% vs. 31%,2009年，Circulation發(fā)表的ONSET/OFFSET研究為一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究，入選123例穩(wěn)定性冠心病患者，在服用阿司匹林75100 mg qd 的基礎(chǔ)上，57例患者服用倍林達(dá)，180 mg負(fù)荷劑量，隨后90 mg bi

17、d 維持；54例患者服用氯吡格雷 600 mg負(fù)荷劑量，隨后75 mg qd 維持；12例患者服用安慰劑。用藥時(shí)間6周，觀察各組患者血小板聚集抑制,+IPA的臨床意義尚未確定 該研究在穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）人群中進(jìn)行，倍林達(dá)僅適用于ACS患者,替格瑞洛較氯吡格雷更有效地抑制血小板 P2Y12 受體活化,在PLATO血小板亞組研究中，無論在維持劑量前還是維持劑量后24小時(shí)，替格瑞洛高血小板反應(yīng)* 比例均顯著低于氯吡格雷,Storey RF, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:14561462.,維持劑量前,維持劑量后2-4小時(shí),*高血小板反應(yīng)定義為VASP

18、PRI 50%. VASP, 血管舒張劑刺激磷蛋白.,替格瑞洛獨(dú)特性能,“快起快落”,使用簡便,強(qiáng)效抑制,適用人群廣,快速起效，為急診PCI贏得時(shí)間 快速失效，利于外科手術(shù)或搭橋,適用廣泛ACS患者 無論何種CYP2C19基因型 無論既往是否服用氯吡格雷 無論是否合用GP IIb/IIIa受體拮抗劑 無論是否合用肝素,禁忌證和排除條件較少 負(fù)荷劑量片數(shù)少,強(qiáng)效作用,無論何種CYP2C19基因型，替格瑞洛均獲益,Wallentin L, et al. Lancet. 2010 Oct 16;376(9749):1320-1328. 李彥等. 中國臨床藥理學(xué)雜志 2012; 28(9):694-6

19、97.,CYP2C19*2功能缺失等位基因，在中國人群中的比例約為30%,FDA：FDA 2009 年1 月至2010 年3 月多次就氯毗格雷的個(gè)體差異發(fā)出黑框警告,對于CYP2C19代謝不良者，氯吡格雷的血小板抑制作用減弱 氯吡格雷代謝不良的ACS或行PCI患者較CYP2C19功能正常者的心血管事件發(fā)生率高 可應(yīng)用基因檢測來判斷CYP2C19基因型，這些檢測有助于指導(dǎo)治療決策 CYP2C19代謝不良者，可考慮換用其他抗血小板藥物治療,顏紅兵等.中國心血管雜志 2011;16:87-92. .,Zou JJ, et al. Eur J Clin Pharmacol 2013; 69:771-7

20、77.,中國PCI患者中CYP2C19 *2/3攜帶降低氯吡格雷抗血小板效應(yīng)并增加支架血栓風(fēng)險(xiǎn),入組617例PCI患者；臨床終點(diǎn)：1年不良心血管事件(包括支架血栓)發(fā)生率,wt指CYP2C19*1；m指CYP2C19*2或*3 wt/wt 野生型純合子 wt/m 野生型雜合子 m/m 突變純合子,CYP2C19*2/3基因型與1年支架血栓,CYP2C19*2/3基因型與最大血小板聚集,100,80,60,40,20,0,wt/m(n=278),m/m(n=80),6,5,4,3,2,1,0,ADP誘導(dǎo)最大血小板聚集(%),wt/wt(n=279),P=0.036,P=0.007,wt/wt,w

21、t/m,m/m,P=0.018,1年支架血栓(%),無論是否ST段抬高，替格瑞洛均獲益,Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057 and and supplementary tables.,Ti，替格瑞洛；Cl。氯吡格雷,無論是否接受初始侵入性治療，替格瑞洛均獲益,James S, et al. BMJ 2011;342:d3527.,隨機(jī)化后天數(shù),心血管死亡、心梗 / 卒中 (%),初始擬行非侵入性治療 替格瑞洛 (295/2601) 氯吡格雷 (346/2615) 風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI) = 0.85(0.731.00); p

22、=0.045,初始擬行侵入性治療 替格瑞洛 (596/6732) 氯吡格雷 (668/6676) 風(fēng)險(xiǎn)比 (95% CI) = 0.84(0.750.94)；P=0.0025,060 120180 240300 360,20 15 10 5 0,12.0%,14.3%,9.0%,10.7%,交互P值= 0.89,替格瑞洛在主要療效終點(diǎn)上的獲益與PLATO總體研究結(jié)果一致,主要療效終點(diǎn)：CV死亡/心梗/卒中的復(fù)合終點(diǎn),Wallentin L, et al. N Engl J Med 2009;361:1045-1057.,服用過氯吡格雷的患者使用替格瑞洛也能獲益,Ti，替格瑞洛；Cl。氯吡格雷,

23、即使氯吡格雷600mg負(fù)荷劑量組，替格瑞洛療效優(yōu)勢依然存在,Cannon CP, et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,替格瑞洛更好,氯吡格雷更好,0.5,1.0,2.0,0.2,替格瑞洛,氯吡格雷,患者數(shù),12個(gè)月時(shí)的發(fā)生率(K-M %),HR (95% CI),HR (95% CI),氯吡格雷 劑量（開放標(biāo)簽+研究藥物） 自隨機(jī)前至首次研究藥物后24小時(shí)內(nèi),特征,3634,7.9,9.1,0.87 (0.69, 1.10),600 mg,9.3,11.2,0.83 (0.73, 0.95),600 mg,P值(交互),0.7332,977

24、1,PLATO侵入性亞組,交互P值大于0.1，表明600mg組和600mg組不存在交互作用，趨勢完全一致,無論是否合用GP IIb/IIIa 抑制劑或肝素，替格瑞洛均獲益,替格瑞洛說明書,1.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables 2.替格瑞洛中文說明書,在PLATO研究中，替格瑞洛與肝素、低分子肝素和靜脈GPIIb/IIIa抑制劑聯(lián)合用于伴隨疾病的短期治療，未觀察到與這些藥物有關(guān)的有臨床意義的不良作用出現(xiàn) 但是由于潛在的藥效學(xué)相互作用，當(dāng)替格瑞洛與已知可改變止血藥物合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎

25、,替格瑞洛獨(dú)特性能,“快起快落”,強(qiáng)效抑制,使用簡便,適用人群廣,快速起效，為急診PCI贏得時(shí)間 快速失效，利于外科手術(shù)或搭橋,適用廣泛ACS患者 無論何種CYP2C19基因型 無論既往是否服用氯吡格雷 無論是否合用GP IIb/IIIa受體拮抗劑 無論是否合用肝素,禁忌證和排除條件較少 負(fù)荷劑量片數(shù)少,強(qiáng)效作用,替格瑞洛：使用簡單，排除條件較少,任何使用氯吡格雷的禁忌證 隨機(jī)分組前24小時(shí)內(nèi)接受了纖維蛋白溶解療法的治療 需要口服抗凝藥治療 心動(dòng)過緩發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 同時(shí)接受一種細(xì)胞色素P450 3A強(qiáng)抑制劑或誘導(dǎo)劑的治療,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 200

26、9; 361: 1045-1057. 替格瑞洛中文說明書2012,任何使用氯吡格雷的禁忌證替格瑞洛或本品任何輔料成分過敏者 活動(dòng)性病理性出血（如消化性潰瘍或顱內(nèi)出血）的患者 有顱內(nèi)出血病史者 中-重度肝臟損害患者 因聯(lián)合用藥可導(dǎo)致替格瑞洛的暴露量大幅度增加，禁止替格瑞洛片與強(qiáng)效CYP3A4抑制劑聯(lián)合用藥（如： 酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）,PLATO排除標(biāo)準(zhǔn)簡單,說明書禁忌證,替格瑞洛：負(fù)荷劑量片數(shù)較少,替格瑞洛,1. 替格瑞洛片說明書. 2. 硫酸氫氯吡格雷片說明書. 3. 王成等. 臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志 2007; 6(1):105.,氯吡格雷（原研）,負(fù)荷劑量,180m

27、g (90mg2)1,600mg (75mg8)2,替格瑞洛：顯著臨床獲益,療效,安全,降低缺血事件,降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),主要出血與氯吡格雷相比無差異,致死性出血與氯吡格雷相比無差異,降低支架血栓,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,替格瑞洛的治療優(yōu)勢急性期顯現(xiàn)，12個(gè)月持續(xù)增加,ARR=0.6% P=0.045 HR: 0.88,ARR=1.9% P0.001 HR: 0.84,主要療效終點(diǎn)：CV死亡/心梗/卒中的復(fù)合終點(diǎn),隨機(jī)后時(shí)間（月）,0,2,4,6,8,10,12,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累積發(fā)生率 (K-M%),11.7,氯吡格雷,9.8,替格瑞洛,30天,4.8,5.4,12 個(gè)月,60天,ARR=1.3% P-0.0016 HR: 0.85,ARR=1.1% P=0.0037 HR