1、醫(yī)學遺傳學 Medical Genetics,普通高等教育“十一五”國家級規(guī)劃教材,第一章 緒 論,(Introduction),醫(yī)學遺傳學（medical genetics）： 是應用遺傳學的理論和方法研究人類遺傳性疾病和人類疾病發(fā)生的遺傳學問題的一門綜合性學科。它研究遺傳性疾病的發(fā)生機制、傳遞方式、流行病學、診斷、治療、預后和預防等問題，為控制遺傳病的發(fā)生和其在群體中的流行提供理論依據(jù)，并提供遺傳病診斷、治療與預防的方法和措施，為改善人類健康，提高人口素質(zhì)作出貢獻。,第一節(jié) 醫(yī)學遺傳學及其在醫(yī)學教育中的地位,醫(yī)學遺傳學的研究領域涉及基礎醫(yī)學和臨床醫(yī)學的各學科。所以，醫(yī)學遺傳學既是一門重要的

2、基礎醫(yī)學課程，也是基礎醫(yī)學與臨床醫(yī)學之間的橋梁課程。 近年來,醫(yī)學遺傳學取得了巨大的成就。,一、醫(yī)學遺傳學的分科及發(fā)展簡史 1865年孟德爾（Mendel G）發(fā)表 了“植物雜交試驗”論文，揭示了生物 遺傳性狀的分離和自由組合規(guī)律。奠定 了現(xiàn)代遺傳學的基礎。 1900年瑞典學者Landsteiner K發(fā)現(xiàn)了ABO血型系統(tǒng)并認為是遺傳決定的。以后Bernstein F闡明ABO血型是受一組復等位基因控制。,Mendel G.,1902年德國醫(yī)生Garrod A研究黑尿病、白化癥等病，首次提出先天性代謝病概念，并認為這些病按孟德爾定律隱性方式遺傳。 1908年Hardy GH和Weinberg

3、W研究人群中基因頻率的變化，提出遺傳平衡定律，奠定了群體遺傳學研究的基礎。 1909年Nilsson-Ehle H研究數(shù)量性狀的遺傳，提出多基因遺傳理論，為研究常見的多基因遺傳病奠定了基礎。,1910年摩爾根（Morgan TH）及其學生發(fā)現(xiàn)果蠅的連鎖遺傳，將遺傳學研究與細胞學研究相結(jié)合，創(chuàng)立了“染色體遺傳學說”。,Morgan TH.,以后，由于新技術(shù)的不斷發(fā)展和研究方法的改進，對遺傳現(xiàn)象研究逐漸深入，在醫(yī)學遺傳學中形成了各分支學科。,人類細胞遺傳學 研究人類染色體的正常形態(tài)結(jié)構(gòu)以及染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)異常與染色體病關(guān)系的學科。 1923年P(guān)ainter TS用組織連續(xù)切片分析法研究人類細胞染色

4、體，首次提出人類體細胞中染色體為48條，性染色體為XX，或XY。 1952年徐道覺用低滲處理法制備染色體標本，使染色體制備方法得到重大改進。 1956年蔣有興和Levan A發(fā)現(xiàn)，人類體細胞染色體數(shù)目為46。,1959年Lejune J發(fā)現(xiàn)Down綜合征是由于細胞中多了一條21號染色體-21三體。,Ford CF發(fā)現(xiàn)Turner綜合征的核型為45，X； Jacob PA則發(fā)現(xiàn)Klinefelter綜合征的核型為47，XXY。 隨后又迅速發(fā)現(xiàn)了其它染色體異常:Patau綜合征（13三體）、Edward綜合征（18三體）等。,1959年Nowell P在美國費城研究慢性粒細胞白血病(CML)時發(fā)現(xiàn)

5、了Ph染色體。這是染色體異常與腫瘤關(guān)系的第一個例證。 1961年Lyon M在研究小鼠斑色遺傳的，提出了“Lyon（賴昂）假說”。 1969年，Caspersson T用喹吖因處理細胞染色體后，在熒光顯微鏡下在染色體縱軸上出現(xiàn)一條條熒光強弱不同的帶紋，稱為Q顯帶。以后相繼 出現(xiàn)C顯帶和G顯帶技術(shù)。,上個世紀80年代出現(xiàn)熒光原位雜交（FISH）技術(shù)，用特異的DNA片段作為探針與中期染色體上的DNA進行原位分子雜交，可準確檢測染色體微小片段改變和基因定位。,染色體涂染,生化遺傳學 研究人類遺傳物質(zhì)的性質(zhì)，以及遺傳物質(zhì)對蛋白質(zhì)合成和對機體代謝的調(diào)節(jié)控制。 1902年Garrod提出了“先天性代謝缺陷

6、”的概念，但直到1941年Beadle GW和Tatum EL研究鏈孢霉的營養(yǎng)缺陷型突變種，提出了“一個基因一種酶”學說以后，對基因通過控制酶的合成影響代謝過程才有了深入理解。,1952年Cori GT首先發(fā)現(xiàn)糖原貯積病I型是由于缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶。 1953年Jervis GA發(fā)現(xiàn)苯丙酮尿癥患者缺乏苯丙氨酸羥化酶。此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多種代謝病缺乏的酶。 1963年Guthrie R提出了遺傳性代謝病的新生兒篩查法，為控制某些遺傳性代謝病的發(fā)生提供了有效手段。,Pauling L于1949年發(fā)現(xiàn)，鐮狀細胞貧血癥患者的血紅蛋白在電泳時，與正常血紅蛋白遷移率不同，他認為這是由于兩種血紅蛋白分子

7、結(jié)構(gòu)不同所致。首次提出“分子病” 的概念。 血紅蛋白病、各種血漿蛋白異常、免疫球蛋白異常和受體異常等均為分子病。,分子遺傳學 是生化遺傳學的新發(fā)展，從基因水平探討遺傳病的本質(zhì)，開辟了遺傳病基因診斷、基因治療的新途徑。 1953年，Watson JD和Crick FHC研究DNA分子結(jié)構(gòu)，提出了雙螺旋結(jié)構(gòu)模型。 1957年Jacob F和Monad J研究大腸桿菌的乳糖代謝，提出了“操縱子模型”，建立了基因調(diào)控的概念。,1967年，Khorana HG等破譯了全部遺傳密碼。 1968年Arber W和Nathans D發(fā)現(xiàn)了限制性核酸內(nèi)切酶。 1970年Baltimore D和Temin HM發(fā)

8、現(xiàn)了反轉(zhuǎn)錄酶。 1975年Khorana HG首先人工合成了酵母丙氨酸t(yī)RNA基因。 1977年Sanger F提出了DNA序列分析方法。,1978年簡悅威(Kan YW)用限制性片段長度態(tài)性（RFLP）連鎖分析法首先對鐮狀細胞貧血癥進行產(chǎn)前基因診斷。 1983年Adrian首先用反轉(zhuǎn)錄病毒介導法對腺苷脫氨酶（ADA）缺乏癥患兒進行了基因治療。 1985年Saiki創(chuàng)建了聚合酶鏈反應（PCR）方法。 90年代，國際協(xié)作研究“人類基因組計劃” 。,疾病基因組學 生物信息學 表觀遺傳學 優(yōu)生科學 遺傳倫理學 體細胞遺傳學 生態(tài)遺傳學,從不同角度研究人類遺傳與疾病的關(guān)系。,群體遺傳學 免疫遺傳學 藥

9、物遺傳學 腫瘤遺傳學 發(fā)育遺傳學 行為遺傳學 臨床遺傳學, 醫(yī)學遺傳學其他分科,二、醫(yī)學遺傳學在現(xiàn)代醫(yī)學中的地位,近三、四十年，遺傳性疾病和出生缺陷等發(fā)生率相對升高，遺傳病對人類健康的危害日益嚴重。 據(jù)調(diào)查目前已發(fā)現(xiàn)人類遺傳病1萬多種。 美國新生兒染色體異常發(fā)生率為0.51%，單基因病發(fā)病率0.99%，多基因病發(fā)病率為7%。 總計發(fā)病率約為8.5% 。,我國遺傳病發(fā)病情況也類似。 1. 我國城市中兒童死亡原因中，遺傳病和先天畸形占首位,占全部死亡的30。 2. 自然流產(chǎn)約占全部妊娠的7%，其中約50%為染色體異常所引起。 3. 2.2%的兒童智力發(fā)育不全，其中1/3以上是遺傳因素造成的。,4.

10、 根據(jù)1989年的普查，我國新生兒中，約1.3有嚴重的出生缺陷，估計其中7080涉及遺傳因素。 5. 從人群中的患病率估計，約有35的人患某種單基因病，1520的人患某種多基因病，約1的人患染色體病。總的估計，人群中約有2025的人患某種遺傳病。,據(jù)專家介紹，20世紀60年代起源于美國的新生兒疾病篩查，至今己在世界普遍應用。例如，澳大利亞引入B超進行產(chǎn)前檢查，短短3年時間就使出生缺陷率下降了81 ；古巴對神經(jīng)管畸形的產(chǎn)前篩查率達到95，使患這種先天缺陷的活產(chǎn)兒出生率大大降低；英國通過對“唐氏綜合征” 的大規(guī)模產(chǎn)前篩查，使嚴重智力低下的活產(chǎn)兒出生率下降了60。,我國由于受多種因素制約，全國的出生

11、缺陷總發(fā)生率仍居高不下。據(jù)統(tǒng)計，我國每年約有30萬至40萬憑肉眼就能看出的先天性殘疾兒，加上出生數(shù)月及數(shù)年才能暴露的殘疾，每年新增先天性殘疾兒高達60萬，占每年出生入口總數(shù)的4至6。因此，加強對出生缺陷干預是當務之急。,過去有人認為遺傳病是罕見的、不治之癥，實際上遺傳病不僅不是罕見的疾病，許多常見病，如動脈硬化、高血壓、冠心病、糖尿病、精神分裂癥，甚至惡性腫瘤等已證明都是遺傳病或與遺傳因素有關(guān)的疾病。多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)生是由環(huán)境因素引起的，但是發(fā)病機理都是在遺傳物質(zhì)改變的基礎上發(fā)生的。,醫(yī)學遺傳學已成為醫(yī)學中發(fā)展最迅速、最活躍的學科，醫(yī)學遺傳學進展對推動醫(yī)學的發(fā)展必將起到越來越重要的作用。 諾貝

12、爾獎金獲得者保羅伯克說“幾乎所有的疾病都與遺傳有關(guān)，遺傳學的研究是治療所有疾病的關(guān)鍵?！?第二節(jié) 遺傳與疾病 一、遺傳因素在疾病發(fā)生中的作用 人類一切性狀總的來說都是遺傳因素和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。人類的健康決定于遺傳結(jié)構(gòu)與其周圍生活環(huán)境相互作用的平衡。遺傳物質(zhì)的改變或環(huán)境因素的改變均可導致這種平衡的破壞而產(chǎn)生疾病。,把人類所有疾病可以排列成一個連續(xù)的序列圖,如果從遺傳因素與環(huán)境因素在疾病發(fā)生中所起作用的大小考慮，可以把疾病分為以下幾類： 完全由遺傳因素決定發(fā)病 只要具有特定遺傳型的人就會患這類疾病，不需特定環(huán)境因素的作用。如成骨不全癥、白化癥和一些染色體?。ㄏ忍煊扌偷龋?。,基本上由遺傳因素

13、決定發(fā)病，但是需要環(huán)境中存在一定的誘因才能發(fā)病。 例如苯丙酮尿癥患兒具有純合的致病基因（pp），在吃高苯丙氨酸食物時才誘發(fā)疾病。蠶豆病（G6PD缺乏癥）患兒在進食某些藥物或蠶豆時才能誘發(fā)溶血反應。,遺傳因素和環(huán)境因素對發(fā)病都有作用，在不同疾病中，其遺傳因素與環(huán)境因素對發(fā)病所起的作用大小不同。 有的遺傳因素對發(fā)病起的作用大，如唇裂、哮喘等；也有的環(huán)境因素的作用相對較重要，如消化性潰瘍、齲齒等。這類疾病一般屬于多基因病。,發(fā)病完全取決于環(huán)境因素，似乎與遺傳因素無關(guān)，任何遺傳型的人均可發(fā)病，如某些傳染病和維生素C缺乏引起的壞血病等。 上述前3類疾病都有一定的遺傳基礎，都屬于遺傳病。但是，隨著研究的日

14、益深入，發(fā)現(xiàn)以前認為與遺傳無關(guān)的第4類疾病，在一定程度上也受遺傳因素的影響。例如，最近發(fā)現(xiàn)控制脊髓灰質(zhì)炎病毒敏感性的基因位于19q13；有HLA-B8（位于6p21.3）基因的人易患活動性肝炎等。所以，“所有疾病的發(fā)生都與基因直接或間接相關(guān)。”,二、遺傳性疾病的特點 遺傳性疾病(遺傳病)是遺傳物質(zhì)改變(基因突變)所導致的疾病。 遺傳病的主要特征： 垂直傳遞：遺傳病是在上、下代之間垂直傳遞。在顯性遺傳病常常可以看到連代遺傳，但在隱性遺傳病基因的垂直傳遞在外部表型不能查覺，因為攜帶者并不發(fā)病；,基因突變或染色體畸變是發(fā)生遺傳病的根本原因，也是遺傳病不同于其他疾病的主要特征； 只有生殖細胞或受精卵發(fā)

15、生的遺傳物質(zhì)改變才能遺傳，體細胞中遺傳物的改變，并不能向后代傳遞；,遺傳病常有家族性聚集現(xiàn)象，遺傳病患者家系中，親緣關(guān)系越近，發(fā)病機率越高，隨著親緣關(guān)系疏遠，發(fā)病率降低。,遺傳病應與下列疾病相區(qū)別： 1。遺傳病與先天性疾病 遺傳病不應與先天性疾病等同看待。 先天性疾病是指個體出生后即表現(xiàn)出來的疾病。 據(jù)估計，在先天性疾病中，肯定是遺傳因素引起的約占10%，肯定是在胎兒發(fā)育過程中環(huán)境因素引起的約占10%，原因不明約占80%。,有許多先天性疾病是在胎兒發(fā)育過程中受某種環(huán)境因素的作用而形成的。如某些藥物(孕婦服用反應停）引起的畸形、孕婦在孕早期感染風疹病毒引起的胎兒出生缺陷等。這種由環(huán)境因素引起的表

16、型稱為擬表型或表現(xiàn)型模擬。 相反有些遺傳病在出生時并未表現(xiàn)出來，發(fā)育到一定年齡才會發(fā)病，如DMD在5、6歲以后才逐漸發(fā)病，Huntington遺傳性舞蹈癥在3040歲以后才會發(fā)病。,2. 遺傳病與家族性疾病 家族性疾病: 指某些表現(xiàn)出家族性聚集現(xiàn)象的疾病，即在一個家族中有多人患同一種疾病。 許多遺傳病，特別是AD遺傳病，?？吹竭B續(xù)傳遞的家族性聚集。但是也有不少遺傳病，特別是AR遺傳病，常常為散發(fā)的，無家族發(fā)病史。 相反，一些傳染?。ㄈ绺窝?、結(jié)核病等）和某些維生素缺乏癥（如夜盲）可有家族性聚集現(xiàn)象，但這類疾病可能不是遺傳病。所以遺傳病也不等于家族性疾病。,三、遺傳病的類型,根據(jù)遺傳物質(zhì)改變的不同

17、和遺傳的特點不同，遺傳病分為： 單基因病 多基因病 染色體病 體細胞遺傳病,單基因病 由于染色體上某一等位基因發(fā)生突變所導致的疾病，稱為單基因病。 單基因病的發(fā)病率較低，發(fā)生率的上限為21000。但發(fā)生的病種越來越多，2004年3月的統(tǒng)計如下表。,Number of Entries（Mar.,2007),根據(jù)致病基因所在染色體及其遺傳方式的不同可分為： 1常染色體顯性（AD)遺傳?。?致病基因位于 122號常染色體上，此基因為顯性，故雜合體即可發(fā)病，如軟骨發(fā)育不全、Marfan綜合征等。,2常染色體隱性(AR)遺傳病,致病基因位于 122號常染色體上，此基因為隱性，具有純合隱性基因的個體才會發(fā)

18、病，如白化癥、苯丙酮尿癥等。,3X連鎖隱性(XR)遺傳病： 致病基因位于X染色體上，此基因為隱性。男性細胞帶有一個致病基因即可發(fā)病，女性則具有純合隱性基因時才發(fā)病，如紅綠色盲、血友病、DMD等。 4X連鎖顯性(XD)遺傳病： 致病基因位于X染色體上，此基因為顯性。雜合子或半合子均可發(fā)病。如抗維生素D性佝僂病、色素失調(diào)癥。,5Y連鎖遺傳?。?致病基因位于Y染色體上，已發(fā)現(xiàn)48種，如Y染色體上的性別決定基因（SRY）。 6線粒體?。?mtDNA編碼的基因突變也可導致某些疾病，稱為線粒體病。這類病通過母親傳遞。已發(fā)現(xiàn)線粒體病60多種。,多基因病 由兩對以上等位基因和環(huán)境因素共同作用所致的疾病,稱為多基