1、高血壓治療策略的改變,北京阜外醫(yī)院,劉國仗,2009-05,干預總體CV危險的重要性 治療益處擴大至八十歲以上人群 優(yōu)化聯(lián)合治療方案,高血壓治療策略的改變,Hypertension Syndrome,Changes in renal function,Changes in blood-clotting mechanism,Abnormal neurohormonal function,Left ventricular hypertrophy and dysfunction,Abnormal Insulin metabolism,Accelerated atherogenesis,Abnorma

2、l Glucose metabolism,Obesity/ adiposity,Endothelial dysfunction,Decreased arterial compliance,Jraas,Voel M Neutel ,Dec 2000,靶器官損害: LVH 血管結構損害 收縮期高血壓 LV功能障礙 腦小血管疾病 尿白蛋白尿 / GFR,藥物數(shù)量,CVD 危險,高血壓病程進展; 10 50 yrs,心血管疾病: CHD / CHF 卒中 / TIA 癡呆 腎臟疾病 死亡,高血壓: 脂質代謝紊亂 糖代謝異常 血壓調節(jié)異常 無心血管疾病,Williams B. Lancet. 2006;

3、 368: 6-8,高血壓病不僅僅是血壓升高,高血壓病的治療防線前移,高血壓治療更重視早期靶器官損害的評估及干預，治療防線前移至預防心血管疾病的發(fā)生,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,評價亞臨床器官損傷的指標,2007年ESC/ESH高血壓防治指南,Jackson R et al. Lancet. 2005;365:434-41.,CVD危險因素的協(xié)同作用SBP與CVD危險的量效關系,0,Reference,5年 CVD危險 每10

4、0 人,TC = 270 mg/dL,Smoker,HDL = 39 mg/dL,Male,Diabetes,60 yearsof age,10,20,30,40,50,44%,33%,24%,18%,12%,6%,3%,110,SBP (mm Hg),120,130,140,150,160,170,180,1%,TC = 總膽固醇,多種危險因子,We are now beginning to appreciate that a strategys effect on a risk factor may not Predict its effect on patient outcomes. D

5、r. Krumholz,Redefining Quality Implications of Recent Clinical Trials,N Engl J Med 2008, 358;24:2537-2539,為什么傳統(tǒng)降壓藥減少CHD事件危險只是預期一半 -B和利尿劑對糖脂代謝不良作用部分抵消降壓帶來獲益 CCB和ACEI對糖脂代謝無不良作用，且有抗AS作用，聯(lián)合使用對減少CHD事件是否優(yōu)于傳統(tǒng)降壓藥? 降壓對減少冠脈事件程度有限，需綜合控制危險因素，尤其是膽固醇?,希望ASCOT可以回答問題,ASCOT研究設計,ASCOT： 結論,ASCOT-BPLA-只降低主要CHD終點10% ASC

6、OT-LLA -降低主要CHD終點36%、次要終點中腦卒中(27%)、 所有CV事件和血管重建術 (21%)與所有CHD事件 (29%) 。降壓+降脂獲益很大 對高危高血壓患者,需綜合干預并存的危險因素.這是降壓藥與調脂藥聯(lián)合干預獲益的佐證,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,藥物的多效性-干預總體CV危險的益處（ 高質量降壓、 LVMI 、 高尿酸 、 尿蛋白、NOD等）,氯沙坦對高危因素的綜合控制最終帶來了 心腦血管的益處, 逆轉左心室肥厚 獨特降低尿酸 減少尿蛋白 減少NOD,Kjeldsen S.E, et al. Blood Press

7、ure. 2007; 16:344-346.,Composite of CV Death, Stroke and MI,LIFELVH 逆轉與首要終點改變,Change from Baseline (%),P 0.0001,P 0.0001,4.4%,10.2%,15.3%,9.0%,Dahlf B et al. Lancet. 2002;359:995-1003.,Cornell Voltage-Duration Product,Sokolow-LyonVoltage,LIFE：探討氯沙坦降低血尿酸水平與 心血管事件的關系,血尿酸水平與主要終點也顯著相關(p0.0001) 相比阿替洛爾，氯沙

8、坦阻止血尿酸升高 LIFE SUA: Increase in SUA (mol/L) Losartan Atenolol 17.0 69.8 44.4 72.5 p 0.0001,Hoieggen A, et al. Kidney International. 2004;65:1041-1049, 氯沙坦顯著減少發(fā)生尿蛋白 LIFE Albuminuria: Development of albuminuria Losartan Atenolol 43 (7%) 79 (13%) p 0.02,Lindholm, et al. Lancet (2002) 359:1004,LIFE：探討氯沙坦

9、降低尿蛋白水平與 心血管事件的關系,依治療意愿,新診斷糖尿?。∟OD）,氯沙坦,阿替洛爾,研究月份,校正后危險性下降 25 %, p0.001 未校正危險性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,到達終點比率,25 %,LIFE氯沙坦組新發(fā)房顫的減少,Post-Hoc Analysis,不同機制影響差異的貢獻程度, 逆轉左心室肥厚 29% 降低血尿酸 29% 減少尿蛋白 20% 減少NOD及其他 22%,Antidiabetic Mechani

10、sms of ARBs Beyond Ang II Receptor Blockade,- Two Classes of ARBs -,Ordinary ARBs,Block Ang II receptor,Bifunctional ARBs,Block Ang II receptor + Activate PPARg,Theodore Kurtz, MD all rights reserved,基礎研究：PPARg 過氧化物酶增殖體活化受體, 葡萄糖攝取 逆轉代謝綜合征,脂肪細胞 炎癥因子 抗炎癥因子,胰腺 B細胞保護,血管 動脈硬化 血壓,腎臟 蛋白尿,眼 新血管形成,核受體 PPARs,

11、Losartan多效性 干預更多CV危險因素,Uric acid excretion,PPAR gamma SNS inhibiton Anti-infl/Antiplatelet,AT1-blockade AT2-stimulation,EXP 3179,EXP 3174,Losartan,Balance varies Magnitude varies Depending on dose,控制CV危險因素的全新理念,Journal of Human Hypertension (2008) 22, 154157,針對多個獨立危險 因素的分別管理,針對多個獨立危險 因素的綜合管理,總體心血管危險

12、,干預總體CV危險的重要性 治療益處擴大至八十歲以上人群 優(yōu)化聯(lián)合治療方案,高血壓治療策略的改變,INDANA薈萃分析,對80歲以上的老年患者，降壓治療能夠降低臨床事件的發(fā)生，但增加患者死亡,曾經(jīng)：降壓治療能否使80歲以上的患者獲益?,事實是否真的如此？,Ann Intern Med. 1997 May 15;126(10):761-7.,國際、多中心、 隨機雙盲、安慰劑對照研究 共納入3 845名年齡超過80歲來自歐洲、中國、澳大利亞、突尼斯等國患者 計劃隨診 10 500 患者-年,HYVETThe HYpertension in the Very Elderly Trial,N Engl

13、 J Med 2008;358.,積極降壓組血壓控制顯著優(yōu)于對照組,對照組,中位隨訪期 1.8 年,15 mmHg,6 mmHg,80,100,120,140,160,180,0,1,2,3,4,5,隨訪 (年),血壓 (mmHg),積極降壓組,N Engl J Med 2008;358.,0,2,0.5,0.2,0.1,分析：積極降壓組患者顯著獲益,N Engl J Med 2008;358.,對照組更優(yōu),積極降壓組更優(yōu),HYVET研究結論及其局限性,積極降壓可降低超高齡者卒中死亡率和總死亡率 在降低心衰和CV事件的聯(lián)合終點方面有重大收益 研究結束前提前觀察到獲益,入組患者健康狀況要好于一般

14、的同等條件下的人群 對于SBP160mmHg患者，治療益處需進一步研究 可確定靶血壓是150/80 mmHg 更低血壓的益處還需其他試驗證實,局限性,結論,N Engl J Med 2008;358.,干預總體CV危險的重要性 治療益處擴大至八十歲以上人群 優(yōu)化聯(lián)合治療方案,高血壓治療策略的改變,隨著對高血壓及其降壓藥物作用 機制的進一步認識,如何優(yōu)化聯(lián)合 降壓方案將是今后研究重點,China Medical Tribune. 2006. 06. 08,ESH-ESC Guidelines 2003,ESH-ESC Guidelines 2007,ACE抑制劑,受體阻滯劑,利尿劑,鈣通道阻滯劑

15、,受體阻滯劑,ARB,ACE抑制劑,受體阻滯劑,利尿劑,鈣通道阻滯劑,受體阻滯劑,ARB,Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.,European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,2007年ESC/ESH歐洲高血壓防治指南： 合理聯(lián)用選擇變少，CCB聯(lián)用范圍最廣,聯(lián)合治療預防高血壓患者心血管事件研究ACCOMPLISH tested a new strategy for the treatment of hypertension the first outcomes trial to compare init

16、ial therapy with two different combinations:ACEI + CCB vs ACEI + Diuretic,Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH Investigators University of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzke

17、r School of Medicine, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5,試驗設計,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*阻滯劑; a阻滯劑;可樂定; (袢利尿劑).,14 天,第1天,1月,2月,5年,篩選,貝那普利 20 mg

18、+ 氨氯地平 5 mg,隨機分組,貝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg,貝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg,自由加藥*,3月,自由加藥*,貝那普利 40 mg+氨氯地平 5 mg,貝那普利 40 mg + 氨氯地平 10,貝那普利 20 mg + 氫氯噻嗪（HCTZ） 12.5 mg,滴定至血壓 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg（糖尿病或腎病患者）,強制性滴定,ACCOMPLISH,mm Hg,Month,57315387520649994804428525201045 57095377515449804831428625941075,Patien

19、ts,ACEI / HCTZ N=5733,*Mean values are taken at 30 months,129.3 mmHg,130mmHg,差值 0.7 mmHg p0.05*,DBP: 71.1,DBP: 72.8,SBP,ACCOMPLSH：主要終點的Kaplan-Meier 曲線,累積事件發(fā)生率,HR (95% CI): 0.80 (0.72, 0.90),到達首發(fā)CV事件的時間 (天),p = 0,650,526,.0,0,0,2,中期 數(shù)據(jù) Mar 08,20%,首要終點：心源性死亡、非致死性心梗、非致死性卒中因不穩(wěn)定性心絞痛入院，冠脈重建術，心臟復蘇后猝死,一級終點及單獨終點,復合CV 發(fā)病率/死亡率 心血管死亡率 非致死性MI 非致死性卒中 不穩(wěn)定型心絞痛入院 冠脈重建操作 猝死復蘇,危險比(95%),CCB / AC