1、.,1,ACEI與糖尿病高血壓治療指南,最新共識,糖尿病/腎病流行病學 糖尿病/腎病高血壓控制新目標 糖尿病/腎病蛋白尿 降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響 對腎功不全/糖尿病患者降壓共識(美國腎臟病基金會2000年） 福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用,討論提要,.,3,Type 2 Diabetes, the development of definition,Diabetes mellitus: - Glucose centricity Diabesity: - Diabetes + Obesity Diabetes mellipidtus: - FFALipotoxi

2、city,.,4,Diabetes,Dyslipidemia,Hypertension,Obesity,Type 2 Diabetes, complex disease,.,5,Dysmetabolic syndrome: WHO working definition (1998),Type 2 diabetes, IGT and insulin resistance Other conditions: Hypertension ( BP 140/90 mmHg ) Dyslipidemia ( TG 1.7 mmol/L ) Central obesity ( Waist 86 cm; BM

3、I 28 ) Microalbuminuria ( 20-200 g/min ),.,6,骨骼肌中的胰島素信號傳遞,P85,PI-3K,漿 膜,葡萄糖轉運因子4,胰島素受體,Syp Grb2,IRS-1,轉運因子,脂肪合成,糖原合成,IRS-1,PC-1,.,7,世界各國糖尿病患病率預測,預測患病率(百萬),年份,1995,2000,2025,World Health Organization, 1997.,.,8,2型糖尿病患者的高血壓患病率,高血壓的定義為 160/95 mmHg (WHO) 或 140/90 mmHg (JNC V),高血壓患病率(%),世界衛(wèi)生組織,JNC V,正常白蛋

4、白尿 (n=323) 微量白蛋白尿 (n=151),大量白蛋白尿 (n=75) 所有2型糖尿病患者 (n=549),Parving et al, 1996.,.,9,糖尿病患者中合并高血壓,即使在新診斷出的糖尿病患者中 . . . 合并高血壓會使以下情況雙倍出現(xiàn),微量白蛋白尿,左心室肥大,心肌梗塞的心電圖征兆 和明顯的心血管事件病史,Kaplan, 1997.,.,10,糖尿病合并高血壓與糖尿病腎病的關系,在接受透析與腎移植的病人中42%的病例系糖尿病所 致；在這些患者中，超過90%的病例合并有高血壓,糖尿病患者中的高血壓發(fā)病率是非糖尿病患者的2倍,在顯性糖尿病腎病患者中，合并高血壓者高達85

5、%,內容提要 糖尿病/腎病流行病學 糖尿病/腎病蛋白尿 降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響 對腎功不全/糖尿病患者降壓共識 福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用, 糖尿病/腎病高血壓控制新目標,.,12,糖尿病/腎病高血壓控制新目標:130/80mmHg,多項隨機臨床試驗對JNC-VI目標進行了評估,1997年，JNC-VI公布血壓控制目標：130/85mmHg,基于臨床研究新目標認為:130/80mmHg的血壓控制 目標更有助于阻止腎病的進展以及降低心血管病的發(fā)生危險,目前，隨機雙盲、安慰劑對照、長期隨訪(超過3年) 的臨床研究以及臨床研究薈萃分析針對糖尿病/腎病 提出了新的

6、血壓控制目標,.,13,UKPDS重要發(fā)現(xiàn)：嚴格控制血壓與非嚴格控制血壓對2型糖尿病的影響,嚴格控制血壓 非嚴格控制血壓 (N=758) (N=390) 血壓控制目標(mmHg) 150/85 180/105 實際血壓控制水平(mmHg) 144/82 154/87 與非嚴格控制血壓相比，嚴格控制 對臨床終點發(fā)生危險的降低（%） 死亡 -32（-51-6） * 糖尿病相關終點 -24（-38-8） * 中風 -44（-65-11）* 微血管終點 -37（-56-11）* * P0.05,.,14,UKPDS：嚴格降壓比強化降糖的意義更大,嚴格降壓比強化降糖對心血管事件的影響,0 -10 -20

7、 -30 -40 -50,臨床事件下降（%）,*,*,*,*,*與強化血糖控制相比，P0.05 病例數(shù)N1428,Tight Glucose Control 強化血糖控制,Tight BP Control 嚴格血壓控制,.,15,HOT研究：達到不同降壓目標的 糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率,事件 事件數(shù)事件數(shù)/1000病人年P值比較相對危險度 重大心血管事件 90mmHg 45 24.490比851.32(0.84-2.06) 85mmHg 3418.6 85比801.56(0.91-2.67) 80mmHg 2211.90.00590比802.06(1.24-3.44) 重大心血管事件，包括

8、靜止期心肌梗塞 90mmHg 48 26.290比851.13(0.75-1.71) 85mmHg 4223.385比801.42(0.89-2.26) 80mmHg 3016.40.00590比801.60(1.02-2.53) 心血管死亡 90mmHg 48 26.290比850.99(0.54-1.82) 85mmHg 4223.385比803.0 (1.29-7.13) 80mmHg 3016.40.00590比803. 0 (1.28-7.08),.,16,HOT研究發(fā)現(xiàn),血壓水平降至最低的患者中發(fā)生心血管事件的概率也最低,在糖尿病患者中，血壓降至80mmHg以下較血壓降至 90mm

9、Hg以下可進一步降低主要心血管事件達51%,.,17,嚴格降壓的安全性問題,進一步降壓是否會增加急性心臟或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，降低心血管系統(tǒng)的長期益處? 過去5年發(fā)表的文獻（包括HOT與UKPDS38） 均表明: 在2型糖尿病合并高血壓的病人中,血壓降至 85mmHg的水平并不增加心血管與腎臟的 不良反應,.,18,血壓控制對糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響,0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14,95 98 101 104 107 110 113 116 119,r,=0.69; P0.05,130/85,140/90,GFR (mL/min/year),平均動脈壓 MAP(mm H

10、g),未治療的 高血壓,討論提要 糖尿病/腎病流行病學 糖尿病/腎病高血壓控制新目標 降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響 對腎功不全/糖尿病患者降壓共識 福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用,糖尿病/腎病蛋白尿,.,20,蛋白尿,蛋白尿被認為是糖尿病腎病的標志， -是獨立的心血管疾病危險因素,.,21,蛋白尿與腎病,蛋白尿與腎衰發(fā)病率關系,100 80 60 40 20 0,腎衰發(fā)生率(%),蛋白尿發(fā)生后 (年),.,22,白蛋白尿與無白蛋白尿患者的無缺血性心臟病生存期比較,蛋白尿與缺血性心臟病,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,100 98 96 94 92 90

11、,生存率 (%),(年),無白蛋白尿,白蛋白尿,.,23,2型糖尿病中蛋白尿及中風和CHD事件發(fā)生危險,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,中風,CHD 事件,P0.001,發(fā)生率(%),CV死亡率的生存曲線,月,A,B,C,Overall: P0.001,0,10,20,30,40,A: 尿蛋白 150 mg/L,B: 尿蛋白 150300 mg/L,C: 尿蛋白 300 mg/L,Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039,.,24,蛋白尿的治療問題,近期的臨床研究證實:蛋

12、白尿較基線水平降低30%可顯 著延緩腎病的進展 PARADE(Proteinuria, Albuminuria,Risk Assessment, Detection, Elimination)報告認為: 降壓藥物應同時具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效 CCB宜在聯(lián)合ACE抑制劑基礎上使用 二氫吡啶類CCB在一項研究中不能降低CV事件,而在 聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACE 抑制劑對蛋白尿的改善有關,討論提要 糖尿病/腎病流行病學 糖尿病/腎病高血壓控制新目標 糖尿病/腎病蛋白尿 對腎功不全/糖尿病患者降壓共識 福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用,降壓藥物對糖尿病/腎

13、病蛋白尿心血管事件的影響,.,26,當前降壓藥物的應用情況,1 2 3 4,AASK (92mm Hg MAP),降壓藥物使用數(shù),UKPDS (85mm Hg-Diastolic),ABCD (75mm Hg-Diastolic),MDRD (92mm Hg MAP),HOT (80mm Hg-Diastolic),.,27,糖尿病合并高血壓的治療,注意事項： 降壓 不升高血糖 不升高血脂 (中心環(huán)節(jié)，不抑制胰島素分泌),.,28,-阻滯劑,研究證實能降低CV事件與死亡率 在糖尿病患者中能降低CV事件 副作用：對糖尿病患者的代謝方面可能存在不良影響 當每分鐘心率超過84次時，ACE抑制劑聯(lián)用-

14、阻滯劑 可加強血壓控制,.,29,- 阻滯劑,-阻滯劑有助于達到降壓目的，但對心血管及腎臟 方面未能顯示獨特的保護作用 -阻滯劑能有效降壓 對糖尿病患者的代謝能帶來有益的影響 在發(fā)生心力衰竭的患者中，不能降低白蛋白尿與心 血管死亡率 新近一項隨機交叉研究發(fā)現(xiàn)：在糖尿病患者中，不 管降壓程度如何，-阻滯劑對蛋白尿的影響為中性,.,30,利 尿 劑,噻嗪類利尿劑具有降低腦卒中、心血管事件、改善腎內血流動力學、延緩糖尿病腎病的發(fā)展，減輕蛋白尿 長期利尿劑可減低血容量、降低糖耐量，升高總膽固醇和甘油三酯、尿酸水平 大劑量噻嗪類利尿劑可引起低血鉀、低血鎂、室性心律紊亂和猝死,.,31,噻嗪類利尿劑的副反

15、應 抑制胰島素分泌 血糖升高 血脂惡化 發(fā)生低血鉀可抑制胰島素分泌 有誘發(fā)高滲性非酮癥性昏迷的可能 注意: 血肌酐達到2-3mg/dl,可用速尿需監(jiān)測血K+ ，BUN, Cr,利尿劑,.,32,鈣通道拮抗劑 (CCBs),偏向于應用非雙氫類吡啶鈣拮抗劑,而且以長效鈣拮抗劑為好 氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、長效硝苯地平、維拉帕米等,.,33,CCB藥物對腎臟影響不一致,CCB的作用 參數(shù) 二氫吡啶類 非二氫吡啶類* 白蛋白尿/蛋白尿 系膜體積增加（糖尿?。?腎小球硬化 腎臟自動調節(jié) 喪失 部分喪失 * 無影響；降低 * 僅當血壓降低及接收低鹽膳食時降低 資料來自動

16、物模型。 資料來自動物實驗與人實驗 注意，ACE抑制劑不會影響腎臟自動調節(jié)功能,*,.,34,在2型糖尿病治療中ACE抑制劑受到重視,JNC-VI與WHO高血壓防治指南指出：2型糖尿病患者 的降壓方案應首選ACE抑制劑 最近的HOPE研究與MICRO-HOPE研究發(fā)現(xiàn)： 在糖尿病亞組患者中，4.5年隨訪結果提示應用ACE 抑制劑可以顯著降低腎病的發(fā)生危險達24% (P=0.027)， 而這一結果超出單純血壓的降低,.,35,糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽,治療指南 ADA,2001 AHA,1999 歐洲糖尿病 政策組,1999 WHO-ISH,1999 JNC-VI,1997 ADA共識,1

17、993,BP目標 (mmHg) 130/85 130/85 130/80 130/85 最適 120/80 “最適目標 未知”,開始藥物 治療BP (mmHg) 140/90 140/90 130/85 140/90,一線用藥 ACEI(所有糖尿病腎病; T2D和微量白蛋白尿伴 高血壓；微量白蛋白尿 伴或不伴高血壓) ACEI(糖尿病腎病) ACEI(糖尿病腎病) ACEI(糖尿病腎病) ACEI(糖尿病腎病) ACEI(糖尿病腎病,高血 壓,微量白蛋白糖尿病),二線用藥 BB 襻利尿劑 利尿劑,BB,ARB 利尿劑,CCB 阻滯劑,ARB 利尿劑,CCB,BB,.,36,ACEI與其它降壓藥

18、物治療 2型糖尿病和蛋白尿的比較, (CCB) (BB),非ACEI,ACEI,蛋白尿,4.1,3.0,3,ACEI vs. 常規(guī)治療,Walker et al (n=86),9.6,6.4,3,ACE vs. 常規(guī)治療,Lebovitz et al (n=46),1.4 (CCB)3.3 (BB),1.0,5,ACEI vs. CCB vs .BB,Bakris et al (n=52),6.5,7.0,3,ACEI vs. vs BB,Nielsen et al (n=36),5.5,5.5,5,ACEI vs. vs CCB,Estacio et al (n=83),1.2,2.0,2,

19、ACEI vs. vs CCB,Fogari et al (n=51),非ACEI,ACEI,GFR下降,隨訪(年),治療,研究者,Parving H-H et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001;10:515-522.,.,37,血管緊張素II誘導的腎損傷的機制,增高血壓，出球小動脈壓力和腎小球囊內壓,增加腎小球系膜對大分子的內流量,增加蛋白尿,小管-間質損害,增加醛固酮，鈉的重吸收,刺激內皮素TGF-, PDGF（血小板衍生生長因子） PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）,刺激了原癌基因的生長,.,38,ACEI,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

20、(RAAS),心血管系統(tǒng): 血管收縮 心肌肥厚 重塑 腎臟: 腎素 水鈉潴留 腎上腺素: 醛固酮 兒茶酚胺 腦: 交感興奮 ADH,血管緊張素原,乳糜酶、 組織蛋白酶,血管緊張素,血管緊張素,AT-1 AT-2 AT-4,血管收縮 PAI-1 EDHF 內皮素 氧應切力,無活性肽,緩激肽,血管舒張 t-PA NO 前列環(huán)素 氧應切力,ACE,Tabibiazar R,2001,.,39,不同分子對內皮功能的影響,緩激肽 強力擴血管 血小板集聚 纖溶平衡 內膜增厚 梗死灶大小 胰島素敏感 NO釋放 前列環(huán)素 T-PA生成 氧應切力 oxLDL毒性作用 ,血管緊張素 強力縮血管 血小板集聚 NO降

21、解 ? PAI-1 內皮素I-1 氧應切力 ,內皮素 強力縮血管 平滑肌增生 動脈粥樣硬化 A IA II轉化 ,生物學效應 作用機理,Tabibiazar R,2001,.,40,血管緊張素受體阻滯劑,有3項研究證實與安慰劑相比ARB可以延緩糖尿病腎病的進程 至今未有ARB與ACEI直接比較的臨床研究證實ARB的腎臟保護功能優(yōu)于或等于ACEI 在應用ACE抑制劑出現(xiàn)副作用時ARB可代替前者發(fā)揮抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用,討論提要 糖尿病/腎病流行病學 糖尿病/腎病高血壓控制新目標 糖尿病/腎病蛋白尿 降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響 福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血

22、壓的應用,對腎功不全/糖尿病患者降壓共識,.,42,針對腎功能不全和/或糖尿病患者的降壓意見,血壓超過降壓目標15/10mmHg Scr1.8mg/dL,血壓超過降壓目標15/10mmHg Scr1.8mg/dL,ACE抑制劑/噻嗪類利尿劑,ACE抑制劑+襻利尿劑,血壓仍不能達到目標(130/80mmHg),加長效鈣通道阻滯劑(增加至中等劑量),若達標，轉而用固定劑量的聯(lián)合制劑,.,43,基礎心率84,加小劑量的-阻滯劑或 ,-阻滯劑,加其他亞組的CCB (若已用維拉帕米或地爾硫卓則可用氨氯地平類藥物，反之亦然),血壓仍不能達到目標（130/80mmHg),若未曾使用，則夜間加長效-阻滯劑 或

23、向臨床高血壓?？漆t(yī)師咨詢,基礎心率84,血壓仍不能達到目標（130/80mmHg),.,44,對腎功能不全患者的特殊考慮,增加ACE抑制劑劑量可能獲得額外益處,腎臟排泄為主的降壓藥物應調整劑量,肝腎雙通道排泄的降壓藥物可以優(yōu)先考慮,討論提要 糖尿病/腎病流行病學 糖尿病/腎病高血壓控制新目標 糖尿病/腎病蛋白尿 降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響 對腎功不全/糖尿病患者降壓共識,福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用,.,46,蒙諾(福辛普利) 更適合糖尿病高血壓患者的長效ACE抑制劑,.,47,機 制,蒙諾(福辛普利）唯一雙通道代償清除的ACE抑制劑,蒙諾,腎排泄44%,肝排泄

24、46%,在各種人群中，蒙諾經(jīng)肝腎代償清除,.,48,蒙諾 (福辛普利）肝腎代償清除適合腎功能不全的患者,16位輕、中、重度腎功能損害患者靜注14C-蒙諾 后的總體、腎臟、肝臟清除率的平均值(標準差),清除率(ml/min),16,12,8,4,0,16,12,8,4,0,16,12,8,4,0,輕 中 重,輕 中 重,輕 中 重,總體清除,腎清除,肝清除,.,49,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,治療時間(月),蛋白尿(g/天),蒙諾 20mg安慰劑,安慰劑 蒙諾 20mg/天,安慰劑,安慰劑,蒙諾,蒙諾,交叉,交叉,* 與基線相比p=0

25、.017,*,*,Maschio et al, 1994.,蒙諾 (福辛普利） ：顯著減少蛋白尿,.,50,蒙諾 (福辛普利） ：更有效降低尿微量白蛋白,100 80 60 40 20 0,基線 三個月 十二個月 二十四個月,蒙諾與氨氯地平降低尿微量白蛋白比較,*,*,*,氨氯地平5-10mg/天 (n=24) 蒙諾10-20mg/天 (n=29),* 相比基線，P0.05,尿白蛋白(mg/天),Fogari et al, 1997.,.,51,蒙諾 (福辛普利）： 對腎小球濾過率無不良影響,200 100 0,1250 1000 750 500 250 0,腎小球濾過率未增加,腎血流量不變,基線,治療,與基線水平比，P0.05,n=9; 蒙諾劑量:10-40mg/天，平均治療3個月,腎小球濾過率(ml/min),腎血流量(ml/min),.,52,FACETFosinopril Amlodipine Cardiovascular Events Trial福辛普利氨氯地平心血管事件研究,.,53,FACET:蒙諾 (福辛普利）氨氯地平的降壓療效相仿,蒙諾與氨氯地平治療達到血