1、第七章 主要組織相容性復合體及其分子 （major histocompatibility complex and its molecular）,主 要 內(nèi) 容,第一節(jié) 概述（重點） 第二節(jié) 人類MHC（HLA復合體）（掌握） 第三節(jié) 人類MHC編碼的分子（重點） 第四節(jié) HLA的生物學功能（掌握） 第五節(jié) MHC分子檢測及其應用（了解）,第一節(jié) 概 述,輸血反應,移植排異反應,成功與否取決于：移植物和被移植物的“容忍”或“相容”程度,組織相容性（histocompatibility）,首次植皮第5天 首次植皮第12天 再次植皮第5天,細胞表面的移植抗原 生物學個體的標志,移植排斥反應的本質(zhì)是什

2、么？,導致移植物排斥反應的抗原，又叫移植抗原（transplantation antigen）,組織相容性抗原 histocompatbility antigen,引起慢而弱的排斥反應的抗原,能引起快而強的排斥反應的抗原,主要組織相容性抗原 major histocompatibility antigen,次要組織相容性抗原 minor histocompatibility antigen,喬治斯內(nèi)爾（George D. Snell） 1903.12.191996.6.6 美國遺傳學家,主要組織相容性復合體,移植排斥反應,性 狀,與近親純合體雜交,雜交后代(20代),依然移植排斥,同一條染色體

3、上,一組緊密連鎖的基因,編碼主要組織相容性抗原（主要的移植抗原）的基因由一組緊密連鎖的基因的基因群組成,是移植排斥反應的主要決定性因素,主要組織相容性復合體 （major histocompatibility complex, MHC）,MHC抗原（MHC分子）,喬治斯內(nèi)爾（George D. Snell） 1903.12.191996.6.6 美國遺傳學家,主要組織相容性抗原,編碼這些抗原的基因,一組緊密連鎖的基因,小鼠的MHC H-2復合體,17號染色體短臂上,小鼠的MHC（H-2復合體）,血清 成分,讓多塞（Jean Dausset） 1916.10.192009.6.6 法國免疫學家,

4、供體白血球,許多有類似的物質(zhì),主要組織相容性抗原,患 者,產(chǎn)生凝集反應,移植排斥反應,人類白細胞抗原 （human leukocyte antigen, HLA）,主要組織相容性抗原（MHC分子）,人類白細胞抗原（HLA）,主要組織相容性復合體（MHC）,HLA復合體,一組緊密連鎖的基因,一組緊密連鎖的基因,第二節(jié) 人類MHC（HLA復合體）,一、HLA復合體的定位及結(jié)構(gòu),人類HLA編碼基因集中在第6號染色體短臂，即HLA復合物,1、多基因性,二、HLA復合體的特征,多基因性（polygenic）指MHC（HLA復合體）由一組位置相鄰的基因座位組成，各自的產(chǎn)物具有相同或相似的功能。,2、多態(tài)性

5、,多態(tài)性（polymorphism）指一個基因座位上存在多個等位基因（allele）,一個個體最多只能有某一個基因座位兩個等位基因,一個群體中，同一基因座位上可以有很多個等位基因,3. 單元型遺傳,4. 連鎖的不平衡,引起強而迅速排斥反應的移植抗原稱為主要組織相容抗原 編碼主要組織相容抗原的基因是一組緊密連鎖的基因群，稱為主要組織相容性復合體（MHC） 小鼠的MHC（H-2復合體）位于第17號染色體的短臂上 人類的主要組織相容抗原又稱人類白細胞抗原（HLA），其相應的主要組織相容性復合體（MHC）稱為HLA復合體 人類MHC即HLA復合體位于第6號染色體的短臂上，由、類基因組成 HLA復合體具

6、有多基因性和多態(tài)性，以單元型為個體遺傳的基本單位,“MHC和HLA復合體”小結(jié),第三節(jié) 人類MHC編碼的分子, 二條多肽鏈：鏈（重鏈） 2-微球蛋白（ 2m ） 非共價鍵連接的糖蛋白 IgSF成員,一、HLA-類分子及其結(jié)構(gòu), 鏈（重鏈）： 340個氨基酸殘基，分子量44kDa, 2-微球蛋白（ 2m ）： 分子量12kDa,15號染色體,多肽結(jié)合區(qū) 兩個同源片段1、2組成 約由180個氨基酸殘基組，位于鏈的N端。,T細胞CD8分子結(jié)合區(qū),二、HLA-類分子及其結(jié)構(gòu),兩條異質(zhì)多肽鏈 非共價鍵連接的糖蛋白，IgSF成員,多肽結(jié)合區(qū) 由1、1組成 各約由90個氨基酸殘基組成，位于鏈的N端。,T細胞

7、CD4分子結(jié)合區(qū),分布：有核細胞（含血小板和網(wǎng)織紅細胞）表面,1.HLA-類抗原分布,三、 HLA抗原的組織分布,數(shù)量：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟(其次)，神經(jīng)組織(很少),分布 ： （1）APC（抗原提呈細胞）（主要分布） -樹突狀細胞、單核/巨噬細胞、 B細胞等 （2）激活的T細胞、胸腺等上皮細胞或內(nèi)皮細胞,2.HLA-類抗原分布,存在形式： 膜結(jié)合 可溶性：血清、初乳和尿液等體液中,I類和類MHC的表達都受分化的調(diào)節(jié)，是具有細胞或組織物異性的。,HLA- 類分子由鏈和2組成： 鏈重鏈，由MHC- 類基因編碼 2-微球蛋白（ 由15號染色體基因編碼） 其中多肽（抗原肽）結(jié)合區(qū)由鏈的1

8、和2結(jié)構(gòu)域組成 3結(jié)構(gòu)域與CD8分子結(jié)合 HLA- 類分子由鏈和鏈組成 鏈和鏈均由MHC-類基因編碼 其中多肽（抗原肽）結(jié)合區(qū)由鏈的1和鏈的1結(jié)構(gòu)域組成 2結(jié)構(gòu)域與CD4分子結(jié)合 HLA- 抗原分布于有核細胞表面 HLA-抗原主要分布于抗原提呈細胞的表面，以及活化的T細胞和胸腺上皮細胞等的表面,“人類MHC編碼的分子”小結(jié),第四節(jié) HLA的生物學功能,喬治斯內(nèi)爾（George D. Snell） 1903.12.191996.6.6 美國遺傳學家,巴茹貝納塞拉夫（ Baruj Benacerraf） 1920.10.29 委內(nèi)瑞拉裔美國遺傳學家,完全相同的抗原,免疫應答強度不一樣,一、免疫應答

9、的遺傳控制,免疫應答強度?,喬治斯內(nèi)爾 George D. Snell 1903.12.191996.6.6,巴茹貝納塞拉夫 Baruj Benacerraf 1920.10.29,讓多塞 Jean Dausset 1916.10.192009.6.6,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980 was awarded jointly to Baruj Benacerraf, Jean Dausset and George D. Snell for their discoveries concerning genetically determi

10、ned structures on the cell surface that regulate immunological reactions,Peter C. Doherty （彼得杜赫提） （1940.10.15） 澳大利亞免疫學家,Rolf M. Zinkernagel （洛夫 辛克納吉） （1944.01.06） 瑞士免疫學家,TCR,CD4+T細胞,CD8+T細胞,TCR,Tc細胞/CTL細胞,取脾細胞 （含有Tc細胞）,細胞不受影響,H-2k型鼠 （病毒感染）,細胞被殺死,加入到正常細胞 （H-2k型）,H-2b型鼠 （病毒感染）,取脾細胞 （含有Tc細胞）,加入到已受到病毒感染

11、的細胞 （H-2k型）,加入到已受到病毒感染的細胞 （H-2b型）,細胞不受影響,加入到正常細胞 （H-2b型）,細胞被殺死,取脾細胞 （含有Tc細胞）,細胞不受影響,H-2k型鼠 （病毒感染）,H-2b型鼠 （病毒感染）,取脾細胞 （含有Tc細胞）,加入到已受到病毒感染的細胞 （H-2k型）,加入到已受到病毒感染的細胞 （H-2b型）,細胞不受影響,二、免疫細胞識別的限制性,Peter C. Doherty, Rolf M. Zinkernagel,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1996 was awarded jointly to Pe

12、ter C. Doherty and Rolf M. Zinkernagel for their discoveries concerning the specificity of the cell mediated immune defence,三、參與抗原的加工與提呈,四、參與T細胞的成熟發(fā)育及中樞免疫耐受的建立,第五節(jié) MHC分子檢測及其應用,一、HLA-分子檢測,二、HLA-分子檢測,三、基因定型法,血清學方法,抗原抗體反應,補體結(jié)合試驗,移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度 HLA抗原完全相同，移植器官可以長期存活,1. 器官移植與組織配型,四、HLA檢測的應用,無親緣關(guān)系者,親屬,同胞,同卵孿生兒,2HLA與法醫(yī)學鑒定,HLA的多態(tài)性遠比紅細胞血型大得多 個體的特異性,無血緣關(guān)系的自然人群中，HLA表型完全相同是極為罕見的,案犯取證,親子關(guān)系,做個HLA親子鑒定吧？,3. HLA與疾病的關(guān)系,強直