1、目前帕金森病藥物治療存在的問題北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科陳海波,背景,六十年代后期左旋多巴引入PD的治療 大大改善癥狀 延長患者壽命，降低死亡率,左旋多巴的遠期副作用-運動并發(fā)癥,運動波動 劑末現(xiàn)象 開關(guān)現(xiàn)象 凍結(jié)現(xiàn)象 異動癥 峰劑量異動癥 雙相異動癥 肌張力障礙,運動并發(fā)癥的發(fā)生率,問題1: 左旋多巴存在神經(jīng)毒性氧自由基對神經(jīng)元的損害？ 爭論1 有毒性：實驗室：LD對培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元具有毒性。 無毒性：左旋多巴治療的病人其紋狀體L-dopa濃度遠低于實驗室給予的濃度，而且培養(yǎng)的多巴胺神經(jīng)元缺乏正常腦所應(yīng)有的防護。,爭論2 有毒性： 部分研究顯示，L - dopa 增加了對MPTP和6-OHDA 處

2、理的動物模型的神經(jīng)元損害。 無毒性： 部分研究結(jié)果相反，增加了神經(jīng)元恢復(fù)。,爭論3 無毒性：在正常人和正常嚙齒類動物中，給予大劑量L-dopa未引起多巴胺能神經(jīng)元損害。 有毒性：這不代表PD的情況，PD時黑質(zhì)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，防御機制受損，而正常的防御機制完好。,目前的結(jié)論：沒有確切的證據(jù)表明LD 對 PD患者的黑質(zhì)神經(jīng)元具有毒性作用， 從臨床看，增加左旋多巴治療改善了殘障，延長了患者壽命，因此盡管還不能排除存在毒性的可能， 但還不能單純 因為這個原因而限制該藥的使用。,問題2：左旋多巴使用的原則 細水長流，不求全效 體外實驗證據(jù)： 高劑量LD100-250umol/L增加培養(yǎng) 的多巴胺神經(jīng)元

3、死亡。 低劑量LD50umol/L減少培養(yǎng)的DA 神經(jīng)元死亡，增加神經(jīng)元數(shù)目。,促使運動并發(fā)癥發(fā)生的因素來自臨床的證據(jù),使用大劑量LD 長期使用LD 發(fā)病年齡輕者，70歲以上發(fā)病者很少發(fā)生,導(dǎo)致運動并發(fā)癥的關(guān)鍵 紋狀體多巴胺受體的脈沖 樣刺激,紋狀體多巴胺能末梢喪失，使多巴胺貯存、釋放調(diào)節(jié)功能減退 間歇性給予短半衰期的多巴胺能藥物,多巴胺,自然 在突觸內(nèi)濃度恒定 對受體的刺激是持續(xù)的 生理性的,非自然 在突觸內(nèi)濃度呈脈沖樣 受體受到的刺激是間歇性的 非生理性的,0,500,1000,1500,2000,2500,3000,3500,4000,4500,5000,0,90,180,270,360

4、,450,540,630,720,常規(guī)的治療,時間 (min),血漿中的左旋多巴 (ng/ml),Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,左旋多巴,WHY : 非生理性的刺激（脈沖樣的）,正常,證據(jù),間歇性給予靈長類PD模型L-dopa，引起了療效減退。 L-dopa和短效的多巴胺激動劑比長效多巴胺激動劑在MPTP處理的猴模型中更易引起異動癥。 同樣短效的多巴胺激動劑，當(dāng)按持續(xù)方式給藥時，異動癥消失。,證據(jù),在猴 PD 模型中， 脈沖樣給予 L - dopa， 使得與異動癥 的 發(fā) 生有關(guān)的基因（如Preproe

5、nkephalin和FosB) 上調(diào)。,運動并發(fā)癥的對策,尋找交叉點：取得較好療效又 不引起異動 增加服用次數(shù)，每日劑量不變 改用控釋劑型 加用其他藥物，減少多巴用量 加用COMT-I,問題3：在起用LD時是否一開始就給予控釋劑型？ 緣由：臨床證實：在長期服用LD后出現(xiàn)運動波動， 改用長效的控釋劑型可以控制或改善運動波動的癥狀。,不應(yīng)一開始就用控釋劑型 （Sinemet CR；Madopar HBS） 理由： 1.改用控釋劑型,需增加劑量的30%。 2.價格昂貴。 3.沒有提供額外的臨床改善。,一項前瞻雙盲對照研究顯示，早期病人單用控釋片和普通片在運動并發(fā)癥的發(fā)生及發(fā)生時間上沒有差異。,問題4

6、：早期PD病人在出現(xiàn)功能損害需癥狀治療是首選： 1. LD? 2.多巴胺受體激動劑?,多巴胺激動劑 多巴胺激動劑能夠直接刺激多巴胺受體的一類藥物，其分子結(jié)構(gòu)可能部分與多巴胺相似。最初作為 LD 的輔助用藥用于晚期出現(xiàn)運動并發(fā)癥的患者。,激動劑優(yōu)點,直接作用于受體 循環(huán)中的血漿氨基酸不與激動劑競爭性吸收，及轉(zhuǎn)運到腦內(nèi)。 上市的激動劑半衰期長，提供持續(xù)性刺激(LDt1/2=1-3h，溴隱亭 48h) 不進行氧化代謝，不產(chǎn)生自由基 目前推薦在臨床診為 PD 后首先使用激動劑,培高利特,可以減少并發(fā)癥的發(fā)生。 一項研 究顯示，運動并發(fā)癥發(fā)生率： 培高利特組治療一年后為6.1%， 3年后為16.3% L

7、D組治療一年后為18.5%，3年后為32.9%,Ropinirole,Ropinirole起始治療者不管是否加用LD，異動癥的發(fā)生率（20%）明顯低于LD（45%）起始治療者。 單用Ropinirole者異動癥的發(fā)生率（5%）明顯低于單用LD組（36%）,Pramipexole,非麥角類D2和D3受體激素 一項對比研究（2年，雙盲隨機） Pramipexole組最終平均劑量2.78mg/d 48%加用開放性LD劑量264mg/d LD組 平均劑量509mg/d （36%加用開放性LD） 試驗終點時運動波動發(fā)生率 Pramipexole組 28% LD組 51% 試驗終點時異動癥發(fā)生率 Pram

8、ipexole組 10% LD組 31%,DR激動劑減少并發(fā)癥的機制,長效的激動劑提供了持續(xù)的多巴胺能刺激 長效的激動劑如溴隱亭、ropinirole減少運動并發(fā)癥的發(fā)生率 間歇給予短效激動劑如quinpirole或CY208能迅速引起異動癥與LD類似 短效激動劑持續(xù)給藥時運動并發(fā)癥減少,DR激動劑的神經(jīng)保護作用,實驗室證據(jù) 與LD相比，溴隱亭和Ropinirole明顯降低MPTP處理的猴模型異動癥 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。 激動劑能保護培養(yǎng)的多巴胺能神經(jīng)元避免左旋多巴和 6-OHDA的毒性作用 Ropinirole 能保護黑質(zhì)神經(jīng)元增加SOD轉(zhuǎn)基因鼠的存活率,DR激動劑保護作用機理假說,減少了L

9、D用量，使LD介導(dǎo)的氧化代謝產(chǎn)物減少到最小程度 刺激D2自身受體，減少了多巴胺合成和代謝 抗毒性作用和自由基清除作用 提供了受體介導(dǎo)的抗凋亡作用 恢復(fù)紋狀體多巴胺能能力，減少STN的谷氨酸的過度活動及其興奮性毒性,DR激動劑用藥方法,多數(shù)醫(yī)生選擇從小劑量開始 逐漸確定到適宜劑量，以避 免各種近期副作用。,多巴胺激動劑的經(jīng)濟學(xué)問題，國內(nèi)有三種DA激動劑，在北京市除溴隱亭外均為自費藥 LD為公費藥。,問題5 安坦的濫用,抗膽堿藥物作用機制,確切的機制尚不清楚，一般認(rèn)為基底節(jié)的神經(jīng)遞質(zhì)中多巴胺和乙酰膽堿處于平衡狀態(tài)。PD狀態(tài)下出現(xiàn)不平衡。臨床上膽堿能藥物能加重PD癥狀，抗膽堿藥物則減輕PD癥狀，支持

10、這個觀點。,副作用中樞性,記憶障礙 精神錯亂 幻覺 鎮(zhèn)靜和焦慮 異動癥口面部更易發(fā)生,副作用周圍性,口干 視力模糊青光眼慎用 便秘 惡心 尿儲留前列腺肥大者慎用 出汗障礙 心動過緩,適用范圍,多用于較年輕的患者（ 60歲） 靜止性震顫為主要的癥狀（對強直、少動、步態(tài)和姿勢障礙無明顯療效） 認(rèn)知功能正常,問題6：關(guān)于保護性治療神經(jīng)保護的環(huán)節(jié),病因和發(fā)病機制-最為理想 細胞死亡凋亡過程本身,病因-流調(diào)結(jié)果散發(fā)性PD-環(huán)境因素起重要作用。危險性增加的因素：,住在農(nóng)村 吃井水 殺蟲劑 木漿廠,MPTP 感染 鋤草劑,MAO-B抑制劑-Selegiline,selegiline 機制1：MPTP MAO-B MPP+ Selegiline抑制MAO-B， 從而阻斷氧化應(yīng)激反應(yīng)，自由基生成減少，緩解神經(jīng)元變性速率。,機制2：,實驗研究證明其機制