1、1,新藥的開發(fā)過程,2007.3.4,2,3,1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn) 2、臨床前研究 3、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗） 4、臨床試驗+臨床前研究（繼續(xù)）補充 5、新藥申請（NDA） 6、上市及監(jiān)測,6 Steps,4,1、新化合物實體的發(fā)現(xiàn),提取 植物：長春花長春堿、長春新堿 太平洋紅豆杉樹紫杉醇 動物：胰島素、激素、天花疫苗 有機合成 分子設(shè)計 合成 體外活性篩選 特異性疾病動物模型篩選 分子改造 頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。,5,2、臨床前研究,2.1 化學(xué)合成 提供足夠量的化合物(藥物)作為臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備，

2、每一步必須進行質(zhì)量控制和驗證。 2.2 生物學(xué)特性 藥理學(xué) 藥物代謝 毒理學(xué) 2.3 處方前研究 物化性質(zhì) 最初的處方設(shè)計,6,2.2 生物學(xué)特性,目的： 判斷一個化合物是否具有適當(dāng)?shù)陌踩院妥銐虻挠行裕怪^續(xù)成為一個有前景的新藥，必須獲得有關(guān)如何吸收、在體內(nèi)的整個分布、積蓄、代謝和排泄的情況以及如作用于機體的細胞、組織和器官。 范圍： 普通生物學(xué)家、微生物學(xué)家、分子生物學(xué)家、生物化學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、生理學(xué)家、藥物動力學(xué)家、病理學(xué)家、毒理學(xué)家、統(tǒng)計學(xué)家等參與共同完成。,7,生物學(xué)特性藥理學(xué),評價化學(xué)物質(zhì)的生物活性和確定藥物作用機理。 體外細胞培養(yǎng)和酶系統(tǒng) 離體動物組織試驗 整體動物

3、試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）,8,生物學(xué)特性藥物代謝,ADME 方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。 目的： 藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑 藥物在體內(nèi)的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間 藥物在體內(nèi)的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學(xué)性質(zhì)和藥理學(xué)。 藥物從體內(nèi)消除的比例及消除的速率和途徑,9,生物學(xué)特性毒理學(xué)1,急性毒性研究單劑量和/或多劑量短期給藥。給藥劑量向一定范圍增加，以確定試驗化合物不產(chǎn)生毒性的最大劑量、發(fā)生嚴(yán)重毒性的劑量水平及中等毒性劑量水平。 亞急性或亞慢性毒性研究最少為2個星期給藥、3個或更多劑

4、量水平和2個物種。 慢性毒性研究用于人體一周或以上的藥物，必須要有90180天的動物試驗表明其安全性；若是用于慢性疾病治療，必須進行一年或更長的動物試驗。,10,生物學(xué)特性毒理學(xué)2,致癌性研究當(dāng)一個化合物具有足夠的前景進入人體臨床試驗時才進行。 生殖研究包括：撫養(yǎng)和交配行為、胚胎早期、早產(chǎn)和產(chǎn)后發(fā)育、多代影響和致畸性。 基因毒性或誘導(dǎo)研究測定試驗化合物是否引起基因突變或引起微粒體或DNA的損傷。,11,2.3 處方前研究,物化性質(zhì) 溶解度 分配系數(shù) 溶解速率 物理形態(tài) 穩(wěn)定性 擬定最初處方 I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應(yīng)用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少

5、量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA上市申請的處方。,12,3、新藥研究申請（Investigational New Drug Application, IND),遞交申請（臨床研究方案） FDA審核,13,4、臨床試驗,臨床試驗的分期,平均20個候選藥物中的1個最終被批準(zhǔn)上市（參考：FDA consumer，1987；21：12）,14,臨床前研究的繼續(xù)（補充）,長期動物毒性 產(chǎn)品處方(在II期臨床試驗期間作最后的制劑處方優(yōu)化） 生產(chǎn)和控制 包裝和標(biāo)簽設(shè)計,15,5、新藥申請（NDA）,在臨床前和臨床研究完成以后,可以提交新藥申請(NDA)以求獲準(zhǔn)上市新產(chǎn)品。 接受 FDA審核 工廠檢查 FDA決定,16,6、上市及監(jiān)測,IV期臨床研究和上市后監(jiān)測 理解藥物的作用機理和范圍； 研究藥物可能