1、.,1,藥理學總論 PRINCIPLES OF PHARMACOLOGY,第 一 章 緒 言,.,2,研究藥物與機體相互作用及作用規(guī)律的學科。,藥物代謝動力學（pharmacokinetics, 藥動學) 機體 藥物,藥物效應動力學（pharmacodynamics, 藥效學) 藥物 機體,藥理學（pharmacology)：,.,3,藥理學的學科任務,闡明藥物的作用及作用機制 研究開發(fā)新藥，發(fā)現藥物新用途 為其他生命科學的研究探索提供重要的科學依據和研究方法,.,4,藥理學的實驗方法,實驗藥理學方法：以健康動物和正常器官、組織、細胞等為實驗對象,實驗治療學方法：以病理模型動物或組織器官為實驗

2、對象,臨床藥理學方法：以健康志愿者或病人為對象,.,5,藥物(drugs),改善 治療用藥 機體生理功能及病理狀態(tài)的物質 查明 診斷用藥,藥物來源,天然藥物,人工合成,中草藥提取,動物：牛黃、熊膽、虎骨,礦物：朱砂,.,6,藥物與毒物的區(qū)別,二者之間無明顯界限，任何藥物過量都有毒性,制劑 (preparation),藥物在使用時，必須賦予一種劑型，以便發(fā)揮作用,如：丸劑、片劑、粉劑、散劑、針劑、緩釋劑等,.,7,第二章 藥物代謝動力學 Pharmacokinetics,藥物的轉運 藥物的體內過程 藥物代謝動力學基本概念,.,8,第一節(jié) 藥物的轉運,Free,Bound,組織器官,SYSTEMI

3、C CIRCULATION,游離型藥,結合型藥,吸收,排泄,生物轉化,藥物代謝動力學,.,9,被動轉運 (passive transport),藥物代謝動力學 藥物的轉運,特點： 順膜兩側濃度差轉運 高 低 不消耗能量 不需載體，無飽和性 各藥間無競爭性抑制現象,主要影響藥物被動轉運的因素：,藥物的脂溶性、分子量、解離度,沈陽最好的婦科醫(yī)院 沈陽專業(yè)治療男科的醫(yī)院 沈陽專業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院 沈陽最專業(yè)的婦科醫(yī)院 沈陽最好泌尿外科醫(yī)院 沈陽最好性病醫(yī)院 沈陽設施最好的性病醫(yī)院 沈陽好的婦科醫(yī)院 沈陽最權威婦科醫(yī)院 沈陽最好的外陰白斑醫(yī)院 沈陽最好男科醫(yī)院,.,10,體液pH對弱酸弱堿類藥物被動

4、轉運的影響,藥物代謝動力學 藥物的轉運 被動轉運,弱酸類藥物：,pKa：弱酸弱堿類藥物在50%解離時的溶液的pH 值。,Handerson-Hasselbalch公式,.,11,體液pH對弱堿類藥物被動轉運的影響,藥物代謝動力學 藥物的轉運 被動轉運,弱堿類藥物：,.,12,膜兩側不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉達平衡時，膜兩側濃度比較：,藥物代謝動力學 藥物的轉運 被動轉運,例：某弱酸性藥物 pKa=5.4,分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）,血漿 pH=7.4,胃液 pH=1.4,HA 1,A- 100 101,HA 1,A- 0.0001 1.0001,.,13,膜兩側不同

5、pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉達平衡時，膜兩側濃度比,藥物代謝動力學 藥物的轉運 被動轉運,弱酸類,弱堿類,Q：什么樣的藥物容易排出至偏酸性的乳汁中？,沈陽最好的婦科醫(yī)院 沈陽專業(yè)治療男科的醫(yī)院 沈陽專業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院 沈陽最專業(yè)的婦科醫(yī)院 沈陽最好泌尿外科醫(yī)院 沈陽最好性病醫(yī)院 沈陽設施最好的性病醫(yī)院 沈陽好的婦科醫(yī)院 沈陽最權威婦科醫(yī)院 沈陽最好的外陰白斑醫(yī)院 沈陽最好男科醫(yī)院,.,14,主動轉運 (active transport),藥物代謝動力學 藥物的轉運,特點： 可逆濃度差轉運 消耗能量 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現象 （例：丙磺舒與青霉素，利尿酸與尿酸）,.,15,主動

6、轉運方式出現的情況,Na+-K+-ATP酶 遞質在囊泡中集中 腎小管的分泌、排泄,主動轉運可使藥物集中在某一器官或組織(碘泵),.,16,第二節(jié) 藥物的體內過程（ADME）,吸收 absorption 分布 distribution 代謝 metabolism 排泄 elimination,藥物代謝動力學,.,17,藥物代謝動力學 藥物的體內過程 吸收,吸收：藥物從用藥部位進入血液循環(huán)的過程,吸收的特點： 多數藥物以被動轉運方式吸收 IV 不存在吸收相 吸收快則顯效快 吸收多則作用強,.,18,影響吸收的主要因素：,藥物的理化性質：脂溶性、分子量、極性 吸收快不一定好 吸收少不一定不好 給藥途

7、徑 (較重要的影響因素),.,19,藥物代謝動力學 藥物的體內過程 吸收,消化道給藥 口服 舌下 直腸（灌腸）,.,20,口服給藥 首關消除 （First Pass Effect,首關代謝，首關效應）,藥物的體內過程 吸收,從胃腸道吸收入門靜脈系統(tǒng)的藥物在到達全身血循環(huán)前必須先通過肝臟，使經過肝臟滅活代謝而進入體循環(huán)的藥量減少現象。,.,21,舌下(硝酸甘油),藥物的體內過程 吸收,直腸（灌腸）給藥 (水合氯醛),首關消除？,.,22,胃腸外給藥途徑 Parenteral 吸入 注射給藥 靜脈內 intravenous (IV) 肌內 intramuscular (IM) 皮下 subcuta

8、neous (SC or SQ) 局部用藥：皮膚 、眼等,藥物的體內過程 吸收,.,23,藥物的體內過程 吸收,靜脈內給藥無吸收過程 其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入舌下直腸 肌注皮下口服皮膚,.,24,Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）,Route IV SL Transdermal,Onset . immediate . 1-3 min . 40-60 min,藥物的體內過程 吸收,.,25,藥物的體內過程 分布,分布：藥物吸收后從血循環(huán)到達機體各 個部位和組織的過程,影響分布的主要因素： 藥物與血漿蛋白結合（Protein binding）,可逆 D+P DP 血漿

9、蛋白結合率 影響轉運、藥理活性 結合率因藥而異 藥物之間的競爭和排擠,.,26,影響分布的主要因素：,器官血流量(肝、腎、腦、肺) 藥物與組織的親和力 體液的PH和藥物的解離度 細胞內液PH=7.0 正常生理狀態(tài) 細胞外液PH=7.4 血漿 PH=7.4 弱酸性藥物 C外 C內 弱堿性藥物 C內 C外 臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施： 碳酸氫鈉堿化尿液,.,27,生物膜屏障離子化及結合型藥物不能通過BBB!,藥物的體內過程 分布 生物膜屏障,毛細血管內皮細胞聯(lián)結緊密，管壁外被星型 膠質細胞包圍。 炎癥可改變通透性,血腦屏障 Blood Brain Barrier,.,28,藥物的體內過程 分布

10、 胎盤屏障,生物膜屏障（membrane barriers),胎盤屏障 Placental barriers 胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障,對藥物的轉運 無屏障作用，孕婦用藥應慎重,血眼屏障,.,29,藥物的體內過程 代謝,代謝：生物轉化，機體對藥物的化學處理過程 是藥物在體內消除的重要途徑,藥物代謝的部位 肝(最主要的器官) 肝外部位：胃腸道、腎、肺 等,藥物代謝后的變化 大多數藥物經代謝后藥理活性減弱或消失 某些藥物必須經代謝后才能發(fā)揮作用,藥物代謝的過程,相：氧化、還原、水解反應 相：結合反應,.,30,專一性酶 如AChE, MAO等 非專一性酶肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）,藥物代

11、謝的酶,藥物的體內過程 代謝,特點 選擇性低，特異性不強 有飽和現象 個體差異大 可被藥物誘導或抑制,.,31,酶誘導劑和酶抑制劑,酶誘導劑：凡能夠使肝微粒體酶活性 增強或合成加速的藥物 酶抑制劑：凡能夠使肝微粒體酶活性 降低或合成減慢的藥物 臨床意義： 影響自身代謝 藥物聯(lián)合應用時影響其他藥物代謝 當藥物或毒物中毒時，有時臨床用 酶誘導劑治療,.,32,藥物的體內過程 排泄,排泄 excretion,藥物排泄的主要器官 腎臟、消化道、其他,藥物的原形或代謝產物通過排泄或分泌器官 排出體外的過程.,.,33,腎臟 Renal System,腎小球濾過(游離型藥物) 腎小管分泌(近曲小管 主動轉

12、運分泌藥物，丙磺 舒、青霉素競爭抑制) 腎小管重吸收(遠曲小管 被動轉運),藥物的體內過程 排泄 腎排泄,.,34,尿液 pH 對藥物排泄的影響 acidic urine = alkaline drugs eliminated acid drugs reabsorbedalkaline urine = - acid drugs eliminated - alkaline drugs absorbed renal disease/ decreased clearance affects drug dosage,藥物的體內過程 排泄 腎臟排泄,沈陽最好的婦科醫(yī)院 沈陽專業(yè)治療男科的醫(yī)院 沈陽專業(yè)治

13、療外陰白斑的醫(yī)院 沈陽最專業(yè)的婦科醫(yī)院 沈陽最好泌尿外科醫(yī)院 沈陽最好性病醫(yī)院 沈陽設施最好的性病醫(yī)院 沈陽好的婦科醫(yī)院 沈陽最權威婦科醫(yī)院 沈陽最好的外陰白斑醫(yī)院 沈陽最好男科醫(yī)院,.,35,腸肝循環(huán)（hepatoenteral circulation),liver,bile,gall bladder,GI track,blood,藥物的體內過程 排泄 膽汁排泄,.,36,乳汁 弱堿性藥物在乳汁內的濃度比血漿內高 肺 唾液腺、汗腺、淚腺,藥物的體內過程 排泄 其它排泄途徑,.,37,第三節(jié) 藥物代謝動力學的一些基本概念,時量曲線 二種消除方式 房室模型 藥代動力學一些重要參數 恒速或多次給藥

14、時量曲線變化及相關問題,零級動力學 一級動力學,.,38,low,high,toxic,termination,duration,onset,Therapeutic response,Signs of toxicity,No identifiable response,Drug concentration at blood plasma,時量（效）曲線：藥物的血漿濃度（或藥效）隨時間的 推移而發(fā)生變化的曲線.,time,.,39,一級消除動力學 數學表達公式,一級動力學,二種消除方式,.,40,一級動力學消除時量曲線例,.,41,一級消除動力學 特點： 消除速率與血藥濃度有關，屬定比消除 有固

15、定半衰期 如濃度用對數表示則時量曲線為直線,一級動力學,.,42,零級動力學,消除速率與血藥濃度無關，屬定量消除 無固定半衰期 血藥濃度用真數表示時量曲線呈直線,0級消除動力學 數學表達公式,二種消除方式,0級消除動力學特點：,.,43,房室模型 (compartment model),.,44,房室模型 (compartment model),.,45,半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血漿半衰期,Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25

16、5 half-lives 3.125 6 half-lives . 1.56,血漿藥物濃度下降一半所需的時間,當仃止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度 （或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。,藥代動力學一些重要參數,5 half-lives = 97% of drug eliminated,沈陽最好的婦科醫(yī)院 沈陽專業(yè)治療男科的醫(yī)院 沈陽專業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院 沈陽最專業(yè)的婦科醫(yī)院 沈陽最好泌尿外科醫(yī)院 沈陽最好性病醫(yī)院 沈陽設施最好的性病醫(yī)院 沈陽好的婦科醫(yī)院 沈陽最權威婦科醫(yī)院 沈陽最好的外陰白斑醫(yī)院 沈陽最好男科醫(yī)院,.,46,表觀分布容積 （apparent v

17、olume of distribution，Vd),藥物按血漿濃度分布所需的體液容積 （單位：L/kg or L),Q： 藥物如均勻分布全體液時 藥物如僅分布于細胞外液時 藥物如僅分布血漿中時 藥物如在組織中有特殊結合部位時,Vd=？,藥代動力學一些重要參數,.,47,清除率（clearance，Cl),單位時間內有多少分布容積中的藥物被清除 （單位：ml/min or L/hr),藥代動力學一些重要參數,計算公式：,.,48,一級動力學消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：,穩(wěn)態(tài)血濃度 （ steady state concentration, Css)：,藥物以一級動力學消除時，恒速或多次給

18、藥將使血藥濃度逐漸升高并當給藥速度和消除速度達平衡時血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。,.,49,.,50,恒定靜脈搏滴注用藥達Css狀態(tài)時，給藥速度應等于藥物消除速度：,固定劑量（D）、固定給藥間隔（t）時：,.,51,使血藥濃度立即達到（或接近）Css的首次用藥量。,如用藥間隔時間為t1/2 ，則負荷量為給藥量的倍量。,負荷量(loading dose) ：,當已確定每次固定給藥量（維持量）時： loading dose= Amax （或Amax/F）,當希望達到某有效濃度時： loading dose= 靶濃度（Css)Vd/F,沈陽最好的婦科醫(yī)院 沈陽專業(yè)治療男科的醫(yī)院 沈陽專業(yè)治療外陰白斑的醫(yī)院 沈陽最專業(yè)的婦科醫(yī)院 沈陽最好泌尿外科醫(yī)院 沈陽最好性病醫(yī)院 沈陽設施最好的性病醫(yī)院 沈陽好的婦科醫(yī)院 沈陽最權威婦科醫(yī)院 沈陽最好的外陰白斑醫(yī)