1、1,化學原料藥的管理與技術評價要求,國家食品藥品監(jiān)督管理局 藥品審評中心 2010年3月,霍秀敏,2,主 要 內 容,一、SFDA對原料藥的管理 二、CMC資料要求與評價要點 三、存在問題及解決辦法 四、小結,3,一、SFDA對原料藥的管理,藥品注冊管理辦法第二十五條：單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產品注冊證，且必須通過合法的途徑獲得。研究用原料藥不具有藥品批準文號、進口藥品注冊證或者醫(yī)藥產品注冊證的，必須經國家食品藥品監(jiān)督管理局批準。 -原料藥要經過SFDA審批 -獲得注冊證后方可生產銷售,4,藥品注冊管理辦法第九十五條:“申請進口藥品制劑，

2、 原料藥和輔料尚未取得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的，則應當報送有關生產工藝、質量指標和檢驗方法等規(guī)范的研究資料?！?5,二、CMC資料要求與評價要點,原則：進口與國內研制藥物的要求一致 合成工藝研究及文獻資料 結構確證試驗及文獻資料 質量研究試驗及文獻資料 質量標準及起草說明，標準品或者對照品的來源及純度等 三批樣品的檢驗報告書 穩(wěn)定性試驗資料 直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準,6,合成工藝研究及文獻資料 工藝路線設計的依據 完整的工藝過程（化學反應方程式，起始原料，各步反應類型、反應條件及反應中間體，終產物的純化/精制方法等） 影響質量的關鍵合成步驟和關鍵工藝參數 如果使用了

3、特殊試劑、溶劑、催化劑，或特殊反應條件，應予以說明 各重要起始原料及關鍵中間體的內控標準，包括主要項目和限度，手性原料及手性中間體應包括手性控制指標 工藝過程控制方法（HPLC法或TLC法控制反應進程），各反應中間體的定性鑒別（熔點/沸點、比旋度、IR法、NMR法、質譜法），并與文獻數據進行比較,制備工藝,7,重點關注：中試放大及用于制備臨床樣品的工藝，包括生產地點，批次與批量，起始原料、試劑、溶媒及中間體的質控指標，關鍵步驟的工藝參數范圍，有機溶劑的使用情況，雜質的研究及分析方法驗證等,制備工藝,8,生產工藝及其驗證 重點關注：生產規(guī)模，以及與小試、中試規(guī)模的工藝路線，起始原料、反應試劑、溶

4、劑的級別（由分析純放寬至化學純或工業(yè)純），工藝參數等有無變化 生產工藝驗證方案及驗證報告（驗證批次、規(guī)模、驗證的關鍵工藝參數，以及結果評價等） 評價：擬定工藝商業(yè)化生產的可行性及使用規(guī)定的原材料和設備條件下，按擬定工藝能否穩(wěn)定地生產出符合預定質量標準的產品,制備工藝,9,結構確證試驗及文獻資料 化學名稱、分子結構式（包括立體構型）、分子式、分子量 測試樣品的精制方法及純度（純度測定方法） 如果為仿制藥，可獲得對照品，應提供對照品的來源、純度等信息 測試方法（元素分析、紫外光譜、紅外光譜 、質譜、核磁共振波譜、熱分析、粉末X-射線衍射等），所用儀器及測試條件，包括針對立體構型、結晶溶劑（或結晶水

5、）與晶型等的測試,結構確證,10,重點關注：所用方法是否與其結構測試需求相符，平面結構、立體構型、晶型、結晶溶劑及結晶水的測試結果是否與目標產物相符，或與被仿品一致,結構確證,11,質量研究試驗及文獻資料 質量研究試驗包括研究項目的確定及方法學研究 -研究項目的確定 -方法學研究包括方法的選擇與方法驗證,質量研究,12,-確定研究項目 根據產品特性，制備工藝及穩(wěn)定性研究結果確定質量研究項目 研究項目包括：性狀（外觀、色澤、臭、味、結晶性、引濕性等）、理化性質（熔點、比旋度、溶解性、吸收系數等）、鑒別、檢查（一般雜質：氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘渣等，雜質：在生產過程中帶入的起始原料、中

6、間體、聚合體、副反應產物，異構體，以及貯藏過程中的降解產物等，殘留溶劑，晶型，粒度，干燥失重或水分，溶液的澄清度與顏色，酸堿度等）和含量測定 供注射用的原料藥（無菌粉末直接分裝），必要時檢查細菌內毒素或熱原、無菌等,質量研究,13,重點關注：質量研究項目是否全面（既要考慮一般性要求，又要有針對性），能否充分反映產品的特性及質量變化的情況 原料藥重點考慮在制備過程中所用的起始原料及試劑、反應中間體及副反應產物，以及有機溶劑等對終產品質量的影響,質量研究,14,-方法的選擇與方法驗證 針對選定的研究項目及試驗目的選擇分析方法 方法的選擇要有依據，包括文獻的及試驗的依據 常規(guī)項目可采用藥典收載的方法

7、 雜質檢查和含量測定通常要采用兩種或兩種以上的方法進行對比研究，比較方法的優(yōu)劣，擇優(yōu)選擇 所用的分析方法均應進行方法驗證,質量研究,15,重點關注：鑒別項方法的專屬性，檢查項方法的專屬性、靈敏度和準確性，含量測定方法的準確性和重復性等，方法驗證結果能否確認方法的可行性,質量研究,16,質量標準及起草說明，標準品或者對照品的來源及純度等 -質量標準由檢測項目、分析方法和限度三方面內容組成 -分析方法應經方法驗證確認可行后方能作為質量標準中采用的方法,質量標準,17,質量標準項目和限度的確定 -項目的設置既要有通用性，又要有針對性（針對產品自身的特點），并能靈敏地反映產品質量的變化情況 -限度的確

8、定首先應基于對藥品安全性和有效性的考慮，并應考慮分析方法的誤差。在保證產品安全有效的前提下，可以考慮生產工藝的實際情況，以及兼顧流通和使用過程的影響 研發(fā)者應注意工業(yè)化生產規(guī)模產品與進行安全性、有效性研究樣品質量的一致性 -也就是說，商業(yè)生產產品的質量不能低于進行安全性、有效性試驗樣品的質量，否則要重新進行安全性、有效性評價,質量標準,18,重點關注：質量標準中控制產品質量的項目能否反映產品的特性和質量變化情況，方法的可行性和操作的簡便性、以及限度的科學性和合理性，質量標準能否有效控制產品批間質量的一致性,質量標準,19,質量標準的起草說明 質量標準的起草說明是對質量標準的注釋，研發(fā)者在起草說

9、明中詳述質量標準各項目設置及限度確定的依據（注意列出有關的研究數據、實測數據和文獻數據），以及部分研究項目不訂入質量標準的理由等,質量標準,20,標準品或者對照品的來源及純度等 如為自制標準品或者對照品，應提供標化試驗資料 重點關注：標準品或者對照品來源的合法性，標化試驗方法的科學性、試驗結果的可靠性,質量標準,21,三批樣品的檢驗報告書 提供連續(xù)三批樣品按照質量標準進行全檢的檢驗報告 并有質量部門負責人的簽字,檢驗報告,22,穩(wěn)定性試驗資料 穩(wěn)定性試驗樣品的批次、批號、規(guī)模、包裝情況 穩(wěn)定性試驗方案（影響因素試驗、加速試驗和長期試驗，以及考察的質量指標） 采用的檢測方法 試驗結果及對結果的分

10、析評價 上市后穩(wěn)定性試驗方案及承諾,穩(wěn)定性試驗,23,重點關注：穩(wěn)定性試驗樣品是否具有代表性，研究內容是否全面（影響因素試驗、加速試驗和長期試驗），考察的質量指標是否合理并能反映樣品質量的變化情況，放置條件和考察時間是否合理，檢測方法和限度要求是否合理 穩(wěn)定性試驗方案設計、實施及考察結果是否支持包裝、貯藏條件及有效期（重檢期）,穩(wěn)定性研究,24,直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準 基于我國現行的藥品管理辦法，作為藥品重要組成部分-直接接觸藥品的包裝材料和容器必須經過SFDA批準，故應提供藥包材注冊證及質量標準等 重點關注：所用包材是否獲得藥品包裝用材料和容器注冊證，以及包材對藥品

11、貯存、運輸等的適用性,包材和容器,25,三、存在問題及解決辦法,原則：進口與國內研制藥物的要求一致 國內原料藥申請注冊，均按照SFDA藥品注冊管理辦法附件2要求提交申報資料 原料藥申請進口注冊，也能按照SFDA藥品注冊管理辦法附件2要求提交申報資料 制劑申請進口注冊，其所用原料藥質量控制研究資料則與SFDA藥品注冊管理辦法附件2要求差距較大,26,申報資料的格式 SFDA藥品注冊管理辦法附件2格式 CTD格式 制劑申請進口注冊 自產原料藥生產制劑的進口注冊申請 原料藥申報資料要求與國內原料藥注冊要求一致 對外購原料藥生產制劑的進口注冊申請 原料藥申報資料要求與國內原料藥注冊要求一致 -技術保密 -責任主體,存在問題及解決辦法,27,外購原料藥生產制劑的進口注冊申請，通常僅提交所用原料藥的質量標準及檢驗報告，簡單的化學反應方程式及結構測試圖譜，或者DMF登記號、CEP號等，無詳細的生產工藝、結構確證、質量研究和穩(wěn)定性研究資料，無法判斷質量標準的合理性和產品質量的可控性,存在問題及解決辦法,28,解決辦法 根據SFDA藥品注冊管理辦法相關規(guī)定 參照美國FDA和歐盟EDQM原料藥管理與評價模式 -要求原料藥供應商和制劑生產商分別遞交相關的研究資料，并且在原料藥供應商書面授權允許的情況下才能啟動原料藥RP部分的審評工作 制