1、化療相關(guān)性嘔吐（CINV)的防治,By Zhao Han,胃腸道反應(yīng) 骨髓抑制 心、肺毒性 肝、腎功能損害 神經(jīng)毒性 泌尿生殖系統(tǒng)毒性 皮膚粘膜損害 局部刺激、靜脈炎 過敏及其它的不良反應(yīng),抗腫瘤藥物的不良反應(yīng),癥狀 嚴(yán)重程度 嘔吐1 惡心2 脫發(fā)3 顧慮將要進(jìn)行的化療4 在門診接受治療5 不得不接受注射6 呼吸短促7 持續(xù)疲勞8 失眠9 影響家庭/伴侶10 影響工作/家務(wù)11 焦慮/緊張12 抑郁13 體重下降13,癌癥患者對化、放療的擔(dān)憂,惡心、嘔吐最令癌癥患者恐懼的經(jīng)歷,全世界每年至少有28萬癌癥患者需接受抗嘔吐治療！,導(dǎo)致： 代謝失衡 體能下降 營養(yǎng)耗竭 創(chuàng)口愈合延遲 嚴(yán)重時(shí)停止治療,

2、化療與惡心嘔吐是最常見的不良反應(yīng),化療藥物：化療方案的致吐潛能、劑量、使用方式、使用途徑、輸注速度 患者因素：年齡、性別、酒精攝入、暈動(dòng)病、焦慮、活動(dòng)水平、體力狀況、化療前食物攝取、化療前睡眠質(zhì)量、妊娠期嚴(yán)重嘔吐、既往化療的嘔吐控制、對嚴(yán)重不良反應(yīng)的擔(dān)憂、同病室患者經(jīng)歷惡心和嘔吐 其他相關(guān)因素：藥物、前庭機(jī)能障礙、腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)失衡、尿毒癥,影響化療誘發(fā)的惡心和嘔吐因素,化療藥的致吐機(jī)理及分類 止吐藥物的分類 抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：-HT3受體拮抗劑 NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑 Aprepitant 特殊類型惡心嘔吐的處理 遲發(fā)性嘔吐處理的幾點(diǎn)共識(shí) 預(yù)期性嘔吐的處理 爆發(fā)性嘔吐的處理 DD

3、P多天方案的止吐 NCCN止吐指南,化療放療,腸細(xì)胞受損傷,5HT釋放,肝門靜脈,(5HT3受體) 迷走神經(jīng),(5HT3受體) CTZ,嘔吐中樞,嘔吐,外周,中樞,惡心和嘔吐機(jī)制,嘔吐機(jī)制,致吐性刺激 嘔吐中樞 胃腸道 興奮腹部，呼吸肌肉啟動(dòng)嘔吐,膈肌收縮,肋間肌收縮,胃收縮,腹腔內(nèi)壓增加,胸腔內(nèi)壓增加,胃內(nèi)壓增加,腹肌收縮,張口 張聲門,胃內(nèi)容物噴出,嘔吐的機(jī)制,化療相關(guān)嘔吐類型,急性嘔吐 化療后24h內(nèi)發(fā)生 延遲性嘔吐 化療后24h or 更長時(shí)間 預(yù)期性嘔吐 曾有CINV經(jīng)歷、化療前發(fā)生 爆發(fā)性嘔吐 預(yù)防處理后發(fā)生 難治性嘔吐 CINV預(yù)防解救失敗,預(yù)期性嘔吐 Anticipatory,

4、急性嘔吐 Acute,遲發(fā)性嘔吐 Delayed,化療,24 hours,具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天,CINV類型,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化療導(dǎo)致的惡心嘔吐,2004年意大利佩魯賈會(huì)議達(dá)成共識(shí),確立4個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)等級 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,靜脈化療藥物致吐性強(qiáng)弱的分類,口服化療藥物的致吐性強(qiáng)弱,化療藥的致吐機(jī)理及分類 止吐藥物的分類 抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：-HT3受體拮抗劑 NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑 Aprepitant 特殊類型惡心嘔吐的處理 遲發(fā)性嘔吐處

5、理的幾點(diǎn)共識(shí) 預(yù)期性嘔吐的處理 突破性嘔吐的處理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南,參與嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)和受體,多巴胺 組胺 乙酰膽堿 阿片類物質(zhì)：、受體 5-HT P物質(zhì)：NK1,神經(jīng)遞質(zhì)與嘔吐類型,5HT 急性CINV、RINV P物質(zhì)急性、延遲性CINV 炎癥因子延遲性CINV 多巴胺急性CINV 、阿片類,通過阻斷導(dǎo)致嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為： 多巴胺受體拮抗劑 苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺 丁酰苯類：氟哌啶 丁酰苯替代物：多潘立酮 吩噻嗪類：氯丙嗪 HT3受體拮抗劑 皮質(zhì)類固醇 苯二氮卓類 抗膽堿能藥和抗組胺藥 NK-1（P物質(zhì)）受體拮抗劑 H2阻止劑/質(zhì)子泵抑制劑,止

6、吐藥物的分類,化療藥的致吐機(jī)理及分類 止吐藥物的分類 抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：-HT3受體拮抗劑 NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑 Aprepitant 特殊類型惡心嘔吐的處理 遲發(fā)性嘔吐處理的幾點(diǎn)共識(shí) 預(yù)期性嘔吐的處理 突破性嘔吐的處理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南,5-HT3受體拮抗劑的作用位點(diǎn),腸細(xì)胞受損傷,化療放療,5HT釋放,（5HT3受體）迷走神經(jīng),肝門靜脈,化學(xué)感受區(qū)（ CTZ 5HT3受體）,嘔吐中樞,嘔吐,X,中樞,外周,化療藥物及代謝產(chǎn)物,X,精神、感覺因素,5-HT3 受體拮抗劑,臨床常用的5-HT3受體拮抗劑: 第一代5-HT3受體拮抗劑 昂丹司瓊 格拉司瓊 托烷

7、司瓊 多拉司瓊 第二代受體拮抗劑 alonosetron，帕洛諾司瓊,第一代受體拮抗劑特點(diǎn),與5-HT3受體的親和力相似,半衰期均9小時(shí) 肝腎功能異常不必調(diào)整劑量 個(gè)體差異大,建議用最小有效劑量 對急性惡心/嘔吐療效確切,完全控制率(CR): 高劑量順鉑:48%-73% 中致吐性抗癌藥物:60%-85% 對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率:28% 常見的副作用: 頭暈/頭痛,腹部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉,偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心,第二代受體拮抗劑特點(diǎn),與5-HT3受體的親和力較已有的其它5-HT3拮抗劑強(qiáng)30-100倍 藥物血漿半衰期長達(dá)40小時(shí) 臨床療效: 對急性惡心/嘔吐

8、的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯好于第一代拮抗劑 副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似 FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥（ 2003 .7.25）: 中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐 中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐 建議聯(lián)合用藥,化療藥的致吐機(jī)理及分類 止吐藥物的分類 抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：-HT3受體拮抗劑 NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑 Aprepitant 特殊類型惡心嘔吐的處理 遲發(fā)性嘔吐處理的幾點(diǎn)共識(shí) 預(yù)期性嘔吐的處理 突破性嘔吐的處理 DDP多天方案的止吐 NCCN止吐指南,Aprepitant-NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑,P物質(zhì): P物質(zhì)存在于中樞神

9、經(jīng)系統(tǒng)的孤束核里 P物質(zhì)還存在于胃腸道內(nèi)的神經(jīng)元里，少部分與5-HT共同存在于嗜鉻細(xì)胞 P物質(zhì)參與了致吐過程。P物質(zhì)通過NK1受體發(fā)揮作用 Aprepitant: 為NK1（P物質(zhì)）受體的拮抗劑，阻斷P物質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn) 與5-HT3受體拮抗劑和地塞米松聯(lián)合增加對高致吐性化療藥物引起的急性和遲發(fā)性嘔吐的療效 不單獨(dú)應(yīng)用 用法:化療前125mg 口服 化療后80mg, 口服, 連用2天,阿瑞吡坦 中度抑制細(xì)胞色素P450酶3A4（CYP3A4） 藥物相互作用： CYP3A4抑制劑（酮康唑、依曲康唑、琥乙紅霉素）增加它的AUCs CYP3A4誘導(dǎo)劑（卡馬西平、利福平、苯妥英）降低它的療效；誘導(dǎo)華法令代

10、謝，INR值下降,Aprepitant聯(lián)合昂丹司瓊和地塞米松預(yù)防順鉑引起的惡心/嘔吐,2個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)常規(guī)的止吐方案聯(lián)合Aprepitant增加對高劑量順鉑所致急性和遲發(fā)性嘔吐的控制 高劑量順鉑70mg/m2,90% 以上的患者同時(shí)聯(lián)合ADM和CTX為主的其它化療藥物 隨機(jī)接受以下的止吐方案： A組(n=516)： 昂丹司瓊 32mg, d1, （對照組） 地塞米松 20mg, iv,d1, 8mg, po,bid, d2-4 B組(n=522)： Aprepitant 125mg, po,d1 （ Aprepitant組） 80mg,d2-4 昂丹司瓊 32mg, d1, 地塞米松 12mg

11、, iv,d1, 8 mg, po,qd, d2-4,結(jié)果：對順鉑引起的惡心/嘔吐的完全控制率,結(jié)論: 加用Aprepitant后明顯提高對順鉑引起的急性和遲發(fā)性嘔吐 控制率（分別提高和） Cancer. 2005 Aug 15;104(4):864-8,Aprepitant對比地塞米松預(yù)防乳腺癌蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺化療引起的延遲性惡心/嘔吐,1個(gè)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)比較地塞米松單藥與Aprepitant單藥治療療效和毒性反應(yīng) 化療前：第1天551個(gè)患者均接受：帕洛諾司瓊 0.25mg，iv,D1 地塞米松 20mg，iv,D1 Aprepitant 125mg ，D1 第2-3天:273個(gè)患者 地塞米松

12、 4mg，iv, Bid 278個(gè)患者 Aprepitant 80mg，p.o，Qd 主要終點(diǎn)為化療后第2-5天患者完全緩解。 化療后：第1天地塞米松和Aprepitant的完全緩解率為87.6%和84.9%（p0.05)，第2-5天的完全緩解率相同均為79.5%,結(jié)論: 地塞米松單藥與Aprepitant單藥治療療效和毒性反應(yīng)相當(dāng),JCO.2013. December 9；51：4547;,化療藥的致吐機(jī)理及分類 止吐藥物的分類 抗癌藥惡心/嘔吐防治的基石：-HT3受體拮抗劑 NK1（物質(zhì)）受體拮抗劑 Aprepitant 特殊類型惡心嘔吐的處理 遲發(fā)性嘔吐處理的幾點(diǎn)共識(shí) 預(yù)期性嘔吐的處理

13、爆發(fā)性嘔吐的處理 處理多日化療方案的止吐原則 NCCN止吐指南,遲發(fā)性嘔吐處理的幾點(diǎn)共識(shí),高劑量順鉑治療結(jié)束后應(yīng)再給予止吐治療至少3天 第一代5-HT3受體拮抗劑單藥對順鉑引起的遲發(fā)性反應(yīng)無明顯療效 第二代-HT3受體拮抗劑palonosetron對中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐有效 地塞米松對遲發(fā)性嘔吐有肯定的療效, 完全控制率45%左右 地塞米松+5-HT3受體拮抗劑 單一5-HT3受體拮抗劑 格拉司瓊或昂丹司瓊+地塞米松地塞米松單藥 Aprepitant+地塞米松提高療效,完全控制率 在具體情況下可采用地塞米松+胃復(fù)安或苯海拉明,預(yù)期性嘔吐的發(fā)生率,關(guān)鍵在于預(yù)防,預(yù)期性嘔吐的預(yù)防,各類

14、止吐藥療效均不理想 關(guān)鍵在于預(yù)防：在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少爆發(fā)性嘔吐 的發(fā)生 行為干預(yù)療法： 放松/系統(tǒng)脫敏療法 催眠/誘導(dǎo)聯(lián)想 音樂 針灸 抗焦慮和鎮(zhèn)靜 Alprazolam（阿普唑侖）：0.5-2 mg 口服，tid ，從治療前一天晚 上開始 Lorazepam（氯普唑侖）：0.5-2 mg 口服，治療前一天晚上和治療當(dāng) 天早上,爆發(fā)性嘔吐的治療,預(yù)防比治療更重要 根據(jù)病人的需要給予解救治療 與化療前不同類型的止吐藥物，可以聯(lián)合用藥。如化療前已用5-HT3受體拮抗劑，則可選用胃復(fù)安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、奧氮平和和氯普唑侖等 一般經(jīng)靜脈、肌注或經(jīng)肛門給藥，口服不適合

15、 保證足夠的液體供應(yīng)，并檢查血電解質(zhì)是否紊亂同時(shí)盡可能及時(shí)糾正。 注意各種非化療相關(guān)性催吐因素的存在，如腦轉(zhuǎn)移、電解質(zhì)紊亂、腫瘤侵犯至腸道或其它胃腸道異常、其它合并癥 強(qiáng)調(diào)按預(yù)期的時(shí)間點(diǎn)給藥，而不是按需（P.R.N）給藥 下一周期化療前應(yīng)重新調(diào)整止吐方案,處理多日化療的止吐原則,推薦的總原則如下： 第一次使用具有中高度催吐反應(yīng)者，每天化療前都應(yīng)給予5-HT3受體拮抗劑。 對具有中高度催吐反應(yīng)的化療，每天應(yīng)給予DXM 1次; 對有可能引起嚴(yán)重延遲性嘔吐反應(yīng)者，化療結(jié)束后予2-3天的DXM。 化療中已有皮質(zhì)類固醇激素時(shí)就可不再使用DXM 對持續(xù)3天的化療，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的5

16、-HT3受體拮抗劑。 阿瑞吡坦推薦用于具有高度致吐或延遲性嘔吐風(fēng)險(xiǎn)的多日化療,可以和5-HT3受體拮抗劑、地塞米松合用。,NCCN止吐指南,高致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療預(yù)防嘔吐 化療開始前 Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3 DXM 12mg d1 8mg d2-4 5-HT3受體拮抗劑 Granisetron Ondansetron Dolasetron Palonosetron Lorazepam(氯羥安定/羅拉西泮）0.5-2mg q6h d1-4,d1化療前 DXM 12mg 5-HT3受體拮抗劑 氯羥安定/羅拉西泮 部分Aprepitant,d2-4 DXM 8mg o

17、r 5-HT3受體拮抗劑 or 胃復(fù)安 0.5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉明 25-50mg q4-6h or Aprepitant 80mg d2-3 氯羥安定,NCCN止吐指南,中度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療預(yù)防嘔吐,低度致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療預(yù)防嘔吐 化療前 DXM 12mg or 丙氯拉嗪 10mg q4-6h or 胃復(fù)安 2040mg q4-6h 1-2mg/m2 q3-4h 苯海拉明 氯羥安定/羅拉西泮,NCCN止吐指南,輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)靜脈化療 不進(jìn)行預(yù)防嘔吐治療 24小時(shí)內(nèi)惡心嘔吐，2級藥物,NCCN止吐指南,口服化療 高-中度致吐風(fēng)險(xiǎn)：化療前和后續(xù)每天使用5-HT3受體拮抗劑 低-極低度致吐風(fēng)險(xiǎn)：如出現(xiàn)惡心、嘔吐，推薦使用胃復(fù)安、丙氯拉嗪及氟哌啶醇，必要時(shí)合用羅拉西泮、H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑 持續(xù)惡心、嘔吐者：口服5-HT3受體拮抗劑 口服與靜脈化療聯(lián)合應(yīng)用者：應(yīng)使用靜脈化療推薦的止吐治療 多個(gè)口服化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，致吐風(fēng)險(xiǎn)可能增加，需要預(yù)防性止吐治療,NCCN