1、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,淀粉樣變性概述 原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性 流行病學 發(fā)病機理 臨床表現(xiàn) 診斷 治療 預后,講課內(nèi)容,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,淀粉樣變性是指一組均勻無結(jié)構(gòu)呈特殊染色反應的淀粉樣蛋白質(zhì)(amyloid)沉積于組織或器官，導致相應組織器官發(fā)生不同程度的形態(tài)改變和功能障礙的疾患 。 在組成和生化性質(zhì)上完全不同的一組蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。,概述,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,淀粉樣變性的臨床類型有多種，分類方法不盡一致。 簡單地可以根據(jù)其病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，而各自又按發(fā)生部位和范圍的差異分為限局性和系統(tǒng)性。,淀粉樣變性分類,

2、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,根據(jù)淀粉樣纖維蛋白質(zhì)的不同，可分為以下幾種,淀粉樣變性分類,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性 primary systemic amyloidosis，PSA,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,美國PSA年發(fā)病率為5.112.8/100萬；英國 PSA 每年新發(fā)病例數(shù)約600例，因PSA死亡的病例占所有死亡病例的1/1500。 本病男女發(fā)病率相似，老年患者多見： -Mayo中心報道474例患者，60的患者確診時年齡5070歲，10的患者小于50歲。 -英國國立淀粉樣變研究中心報道 800例PSA患者， 66的患者年齡 5070歲，17的患者年齡小 于50歲，僅4小于

3、40歲。 國內(nèi)尚無有關(guān)PSA 發(fā)病情況的統(tǒng)計學資料。,PSA的流行病學,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,PSA是蛋白質(zhì)生化代謝障礙性疾病。 體內(nèi)產(chǎn)生的過量的單克隆免疫球蛋白輕鏈經(jīng)過吞噬細胞溶酶體不完全消化后，與黏多糖結(jié)合，以不溶性淀粉樣蛋白沉積于細胞外而引發(fā)本病。 免疫球蛋白輕鏈的分子量在830KD之間，來源于輕鏈的N末端區(qū)域，包含部分或全部的可變區(qū)。,PSA的病因和發(fā)病機理,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,PSA可能與MM或其它B淋巴細胞腫瘤有關(guān)。 在PSA患者也有常見于MM和 MGUS 的細傳異常，如14q異位和13q缺失。 1015的MM患者在疾病進程中發(fā)生淀粉樣輕鏈蛋白（AL）沉積。 但原發(fā)性系統(tǒng)性淀

4、粉樣變性進展為MM者罕見。,病因和發(fā)病機理,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,臨床表現(xiàn),1.腎淀粉樣變,2.心臟淀粉樣變,4.胃腸道和肝脾受累,3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變,5.凝血功能障礙,6.其他 如巨舌等,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,早期有乏力、體重下降等非特異性表現(xiàn)。 多數(shù)患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭為突出表現(xiàn)。 確診時最常見的臨床表現(xiàn)有 腎病綜合癥，伴或不伴腎功能不全; 充血性心肌病; 周圍神經(jīng)病變和肝腫大。,臨床表現(xiàn),原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,約1/3的患者在確診時有腎臟淀粉樣變： -多累及腎小球而出現(xiàn)大量蛋白尿，常表 現(xiàn)為腎病綜合癥， -可有輕度腎功能損害，但很少出現(xiàn)嚴重

5、腎功能衰竭。 踝關(guān)節(jié)腫脹甚至全身浮腫、多漿膜腔積液 、乏力、精神疲憊。,1.腎淀粉樣變,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,冀醫(yī)二院 血液科,13,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,約20PSA患者在確診時有心臟淀粉樣變： 部分患者出現(xiàn)心房顫動，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。 PSA患者對洋地黃敏感可致驟死。 心電圖顯示肢體導聯(lián)低電壓，常先于充血性心力衰竭出現(xiàn)。 由于多為限制性心肌病，所以在X線上心影多不增大。,2.心臟淀粉樣變,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,15,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,心肌回聲呈毛玻璃樣改變，散在顆粒樣強回聲,16,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,心電圖:肢體導聯(lián)低電壓,17,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性

6、,約20PSA患者有周圍神經(jīng)病變： -感覺神經(jīng)受累常見，較少累及運動神經(jīng)。 -最常見的有疼痛、麻木感和肌無力等。 -下肢周圍神經(jīng)受累為主， -病變多為對稱性。 -腕管綜合征常見，可早于其他癥狀發(fā)生。,3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,自主神經(jīng)受累時可出現(xiàn)體位性低血壓、無汗、胃腸道功能紊亂、膀胱排空能力減弱、陽痿等。 任何原因損傷自主神經(jīng)時都可出現(xiàn)上述臨床表現(xiàn)，應仔細尋找病因，避免漏診或誤診。,3.周圍神經(jīng)病變和自主神經(jīng)系統(tǒng)病變,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,消化系統(tǒng)受累時可出現(xiàn)飽脹感、吸收不良、腹瀉、惡心、嘔吐和體重減輕； 偶有消化道穿孔和直腸出血； 由于淀粉樣變性或充血，

7、肝脾常腫大。,4.消化系統(tǒng)病變,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,約1/3的PSA患者有出血傾向： -常表現(xiàn)為皮膚紫癜； -眶周紫癜是特征性表現(xiàn)。 -個別患者可發(fā)生致命性大出血，特別是肝腎穿刺活檢后。,5. 凝血功能障礙,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,10的患者有特征性的巨舌，影響進食和吞咽，甚至出現(xiàn)睡眠呼吸暫停綜合癥。 累及聲帶可出現(xiàn)聲嘶； 累及腎上腺和甲狀腺可出現(xiàn)功能減退； 尚未見大腦受累的報道。,6.PSA的其他臨床表現(xiàn),原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,累及皮膚可出現(xiàn)皮膚增厚、 苔蘚樣變； 累及關(guān)節(jié)可出現(xiàn)血清陰性 關(guān)節(jié)病,6.其他臨床表現(xiàn),原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,血常規(guī) ： - 血紅蛋白多正常， - 繼發(fā)于MM

8、或伴出血和/或慢性腎功 能不者可出現(xiàn)貧血。 尿常規(guī) - 約90的病人可出現(xiàn)蛋白尿， - 24小時尿蛋白定量多超過0.5g/l。,實驗室檢查,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,生化檢查 - 血清尿素氮、肌酐水平升高； - 肝臟淀粉樣變嚴重時ALP升高，多超 過正常值的1.5倍； 凝血功能異常常見，主要為凝血酶時間延長。,實驗室檢查,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,血、尿蛋白電泳 約50%的患者可發(fā)現(xiàn)M蛋白： 如果敏感性較低的血清蛋白電泳不能檢測出M蛋白峰，對疑有PSA的患者需行免疫固定電泳檢測，以免漏診，約80病人免疫固定電泳陽性。,實驗室檢查,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,骨髓象 正?；驖{細胞輕度增多。 血清淀粉樣P

9、成份（Serum amyloid P component，SAP）閃爍顯像： - 用放射性核素標記的SAP可檢測淀粉樣物質(zhì) 的分布情況，有助于評估病情和預后； - 心肌淀粉樣變難以被SAP閃爍顯像發(fā)現(xiàn)。 - SAP閃爍顯像可作為組織活檢的互補檢測手 段，對難以進行組織活檢的部位，若SAP閃 爍顯像陽性，也有助于診斷。,實驗室檢查,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,PSA診斷步驟,1.首先確診是否存在淀粉樣變,2. 確定淀粉樣變?yōu)锳L型,3.確定器官受累的范圍,1,2,3,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,主要依賴組織病理學檢查： 淀粉樣蛋白質(zhì)剛果紅染色陽性； - 普通光學顯微鏡下呈無定形的均勻的嗜 伊紅著色 -

10、偏振顯微鏡下呈特異的蘋果綠色熒光雙折射；,1.確定是否存在淀粉樣變性,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,組織活檢 腹部皮下脂肪: 陽性率90% 直腸粘膜:應包括粘膜固有層: 陽性率84% 牙齦,舌,口腔粘膜,皮膚活檢: 90% 腎臟因病變廣泛陽性率高: 85.7% 肝活檢陽性率低,僅為50%, 易出血。,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,電鏡下：特征性淀粉樣纖維，直徑約812nm，雜亂無序排列。,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,應用抗、抗輕鏈抗體檢測輕鏈的沉積。 血或尿中發(fā)現(xiàn)單克隆輕鏈有助于診斷PSA，但不能作為充分的證據(jù)。,2. 確定淀粉樣變是否為AL型,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,3.確定器官受累的范圍,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉

11、樣變性,（一）繼發(fā)性淀粉樣變性 MM，慢性感染、結(jié)核、RA或惡性腫瘤。,鑒別診斷,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,35,（二）臟器受累 1心臟淀粉樣變性與肥厚型心肌病 心電圖：肢體導聯(lián)電壓均較低 后二者隨著室壁厚度增加，心電圖肢體導聯(lián)電壓亦相應增加 2蛋白尿、腎損害、周圍神經(jīng)病變 糖尿病腎病、自身免疫性疾病等,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,適當?shù)闹С种委煟M可能保護器官功能； 采用對MM有效的方案進行個體化化療，以抑制漿細胞增殖、減少淀粉樣物質(zhì)沉積： - 開始化療數(shù)月后起效； - 強化療可能帶來嚴重的治療相關(guān)副作用。,1.PSA治療原則,PSA的治療,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,2.不同化療方案對初治PSA的療

12、效,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,MP方案：與秋水仙堿治療PSA的療效,MP方案的耐受療效性好，可用于心肌淀粉樣變病人；但長期使用馬法蘭還有誘發(fā)第二腫瘤的危險。 VAD:目前對PSA的治療已不推薦選用聯(lián)合化療方案。 2006BCSH指南推薦VAD方案作為70歲以下、無心力衰竭、無自主神經(jīng)病變或外周神經(jīng)病變的PSA的一線治療方案。 HDD:目前認為HDD療效不優(yōu)于VAD。可用于那些對長春新堿、阿霉素有禁忌癥的病人。,治療方案,原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性,IMD:對VAD有禁忌癥的病人可以選用IDM方案。 沙利度胺治療PSA的療效仍需進一步觀察。 2007年Kastritis等報道了18例PSA患者（其中1