1、地中海貧血知識講座,熊 符 南方醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室,2010, Nov. 3,注：這是一例沒有進(jìn)行正規(guī)輸血治療的重型地貧患者的典型地貧面容，也可見于中間型地貧，面容的變化程度與血紅蛋白水平相關(guān)。,重型地貧面容,顴骨隆起 眼距增寬 鼻梁低平,重型地貧胎兒和巨大胎盤,注：人體四個珠蛋白基因都缺失，主要由 SEA缺失純合子所致，表現(xiàn)為宮內(nèi)死胎或出生前后死亡,可導(dǎo)致嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥。,地中海貧血患者,廣州番禺的李女士是個不幸的女人，兒子出生才三個月就被診斷患上了地中海貧血病，每5天必須上醫(yī)院輸一次血，治療費用每月要花2000多元。但如果不輸血，孩子活不到5歲就會死于嚴(yán)重的貧血。而讓李女

2、士悔之晚矣的是，沒有進(jìn)行產(chǎn)前診斷，兒子出生后便成為先天性的重度貧血患兒。由于經(jīng)濟(jì)上已不堪重負(fù)，李女士眼淚汪汪地對記者說，可能要放棄對孩子的治療。,真實的故事,本病大多嬰兒時即發(fā)病，表現(xiàn)為貧血、虛弱、腹內(nèi)結(jié)塊。發(fā)育遲滯等，重型多生長發(fā)育不良，常在成年前死亡。,父母均為-地貧基因攜帶者。 姐15歲，妹11歲，均為重型-地中海貧血者,地貧？,“媽媽，我不想死” 地貧，傷廣西人最重的遺傳病 ，廣東也不容忽視 地貧離我們很遠(yuǎn)？ 婚檢，阻隔地貧的必由之路,地中海貧血是全球最大的單基因遺傳病之一,中國南方不同高發(fā)地 區(qū)人群攜帶率 1 23%,全球血紅蛋白病人群負(fù)荷,中國南方地中海貧血人群攜帶率,Xu, et

3、 al. J Clin Pathol 2004. Xiong et al. Clin Genet.2010.,珠海,韶關(guān),廣州,汕頭,湛江,廣東省五個地區(qū)地中海貧血遺傳流行病學(xué)調(diào)查,西,南,東,北,中,Journal of Clinical Pathology, 2004; 57(5):517-22.,廣東省不同地區(qū)和地貧人群攜帶率,廣西地區(qū)地中海貧血的流行病學(xué)調(diào)查,5828例,224,853,798,1033,1358,1562,廣西不同地區(qū)地中海貧血人群攜帶率,地中海貧血發(fā)病原因,地中海貧血（thalassemia）為一組遺傳性慢性進(jìn)行性溶血性貧血性疾病，是由于珠蛋白基因缺失或突變導(dǎo)致某種

4、珠蛋白肽鏈合成障礙。 組成珠蛋白的肽鏈有4種，即、鏈，分別由其相應(yīng)的基因編碼，這些基因的缺失或點突變可造成各種肽鏈的合成障礙，致使造成、合成失去平衡而導(dǎo)致的溶血性貧血。通常將地中海貧血分為、和等4種類型，其中以和地中海貧血較為常見。 基因異常導(dǎo)致鏈合成障礙- 地中海貧血 基因異常導(dǎo)致鏈合成障礙- 地中海貧血,地中海貧血發(fā)病原因,圖2-1 和地貧的病理學(xué)機(jī)制和臨床分類,珠蛋白基因表達(dá),地貧 臨床綜合征,正常 正常,地貧特征 地貧特征,Hb H 病 中間型地貧,Hb Barts胎兒水腫綜合征 重型地貧,地貧 臨床綜合征,珠蛋白基因表達(dá),珠蛋白鏈不平衡,11p15.3,類珠蛋白基因簇,16p13.3

5、,類珠蛋白基因簇,Hb A,人體類和類珠蛋白基因簇的染色體定位和基因結(jié)構(gòu),注：類珠蛋白基因簇位于11p15.3 ,類珠蛋白基因簇位于16p13.3 。LCR是珠蛋白基因上游623kb區(qū)域內(nèi)紅系特異性DNase高敏位點，對基因簇上的所有基因的表達(dá)均有影響；HS40是珠蛋白基因簇上游40kb處的紅系特異性DNase高敏位點，其功能與LCR相似。,HS 5 4 3 2 1 G A ,HS-40 2 1 2 1 ,LCR,正常血象,地貧血象,地貧血象：紅細(xì)胞著色不足、異形紅細(xì)胞和骨髓成紅血細(xì)胞增多癥,地中海貧血遺傳規(guī)律,夫婦兩人都不是地貧基因攜帶者，他們的下一代將不會有這種基因,若夫婦均為攜帶者，每次

6、懷孕，他們的孩子將有25%的機(jī)會是“正?！保?0%的機(jī)會成為地貧基因攜帶者，而有25%的機(jī)會患上重型地貧。,若夫婦只有一方是地貧基因攜帶者，每次懷孕，他們的子女有50%機(jī)會因遺傳而成為地貧基因攜帶者。,注：地中海貧血是常染色體隱性遺傳病，近親結(jié)婚的后代患病概率明顯高于非近親結(jié)婚， 如果雙親均攜帶有同型地中海貧血突變基因，其子女有1/4的概率為地中海貧血患者。,地中海貧血的遺傳規(guī)律,地中海貧血病臨床表現(xiàn)- a地貧,靜止型 患者無癥狀，紅細(xì)胞形態(tài)正常。 輕型 患者無癥狀。紅細(xì)胞形態(tài)有輕度改變，如大小不等、中央淺染、異形等；紅紐胞滲透脆性降低；變性珠蛋白小體陽性。 中間型 重型,中間型,又稱血紅蛋白

7、H?。℉BH?。?，此型臨床表現(xiàn)差異較大，出現(xiàn)貧血的時間貧血輕重不一。 大多在嬰兒期已經(jīng)逐漸出現(xiàn)貧血、貧乏無力，肝脾大，輕度黃疸，年齡較大患者可出現(xiàn)類似重型地貧的特殊面容。 合并呼吸道感染或服用氧化性藥物，抗瘧藥物等可誘發(fā)急性溶血而加重貧血。 甚至發(fā)生溶血危象。,重 型,又稱Hb Barts胎兒水腫綜合征。 胎兒常于3040周時流產(chǎn)、死胎或娩出后半小時內(nèi)死亡，胎兒呈重度貧血、黃疸、水腫、肝脾腫脹，腹水、胸水。胎盤巨大且質(zhì)脆。 可導(dǎo)致嚴(yán)重產(chǎn)科并發(fā)癥,重型地貧(左)和Hb H病(右)的病理生理學(xué)機(jī)制,珠蛋白基因,珠蛋白基因缺陷,珠蛋白基因,表達(dá)過剩 (4),表達(dá)過剩(4),宮內(nèi)死胎或出 生前后死亡

8、,胎兒,成人,骨骼變形與骨質(zhì)稀少,鐵的吸收增加,輸血,鐵超載與鐵沉積,器官損傷,/珠蛋白比例失衡,無效紅細(xì)胞生成,溶血,貧血,促紅細(xì)胞生成素升高,黃疸、肝脾腫大,骨髓增生,胎兒缺氧,貧血,胎兒胎盤水腫,母體并發(fā)癥,/珠蛋白比例失衡,地中海貧血病臨床表現(xiàn)- -地貧,輕型： 患者無癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程經(jīng)過良好，能存活至老年，本病易被忽略，多在重要型患者家族調(diào)查時被發(fā)現(xiàn)。 中間型： 患者無癥狀或輕度貧血，多于幼童期出現(xiàn)癥狀，其臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，中度貧血、脾不大或輕度大，黃疸可有可無，骨骼改變較輕。病程經(jīng)過良好，能存活至老年，本病易被忽略，多在重要型患者家族調(diào)查時被發(fā)現(xiàn)。,重

9、 型,又稱Cooley貧血。 患兒出生時無癥狀，至312個月開始發(fā)病，呈慢性進(jìn)行性貧血，面色蒼白，肝脾大，發(fā)育不良，常有輕度黃疸。由于骨髓代償性增生導(dǎo)致骨骼變大、髓腔增寬。 1歲后顱骨改變明顯，表示為頭顱變大，額部隆起，顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，形成地中海貧血特殊面容?；純撼２l(fā)支氣管炎或肺炎。因過多的鐵沉著于心肌和臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起該臟器損害的相應(yīng)癥狀，其中最嚴(yán)重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉著造成心肌損害的結(jié)果，是導(dǎo)致患兒死亡的重要原因之一。 本病必須輸血維持生命，如不治療多于5歲前死亡,重型地貧病理生理學(xué)機(jī)制,骨骼變形與骨質(zhì)稀少,鐵的吸收增加,輸血,鐵超載與鐵沉積,器官損傷,

10、珠蛋白基因,珠蛋白基因缺陷,/珠蛋白比例失衡,珠蛋白表達(dá)過剩,血紅素和半色體,無效紅細(xì)胞生成,溶血,貧血,促紅細(xì)胞生成素升高,黃疸、肝脾腫大,骨髓增生,地中海貧血的診斷,血液學(xué)檢查（血常規(guī)） 血紅蛋白電泳 地貧基因檢查,地中海貧血的血液學(xué)表型特征 RBC 參數(shù) MCV MCH 細(xì)胞形態(tài)變化 Hb電泳分析 Hb A2 () 或 () Hb Barts Hb H () Hb E (),1 2 3 4 5,Normal AA2 AE Barts AF HA,+,-,500V, 25min,血紅蛋白電泳圖譜,1. 正常人Hb 2. 輕型地貧 3. 異常Hb E雜合子 4. 新生兒Hb Barts (4

11、, 地貧標(biāo)準(zhǔn)型） 5. Hb H,血液學(xué)診斷,-地貧: MCV 3.5%; -地貧: Hb A2 2.0%,基因診斷技術(shù), 多重PCR （multiplex PCR） 等位基因特異性性寡核苷酸雜交（ASO） 反向點雜交 （RDB） 變性高效液相色譜（DHPLC） 多重引物延伸DHPLC（multiplex PE / DHPLC） Sequencing,中國南方人群地中海貧血的分子缺陷, -地中海貧血 5種大片段缺失70-80% 7 種2-珠蛋白基因點突變20-30% -地中海貧血 35 種-珠蛋白基因點突變 93% 4種導(dǎo)致-地貧orHPFH的大片段缺失,Deletions that caus

12、e -thalassaemia,Seven different point mutations in Chinese reducing 2 globin gene expression,Thirty-five different point mutations reducing -globin gene expression,Deletions that cause -thalassaemia,Black Belgian Indian Malaysian 2 German Turkish Italian Gantonese Yunnanese Chinese S.E.Asian,地中海貧血的治

13、療,一般性治療 輕型者一般不需治療 可適當(dāng)補(bǔ)充葉酸，VitC等 忌用鐵劑（常誤診為缺鐵性貧血） 避免用氧化性藥物,地中海貧血的治療,常規(guī)治療 輸血 除鐵,輸血治療,大多數(shù)中間型地貧及Hb H病患者平時的血紅蛋白（Hb）能維持在75g/L以上，只有在應(yīng)激狀態(tài)下（生病、懷孕）才需要輸血。 重型地貧患者必須依賴長期規(guī)則的輸血才能維持生命。,輸血治療,最常用的血液制劑為濃縮紅細(xì)胞或洗滌紅細(xì)胞。 Hb 應(yīng)保持在100-120g/L 主要副作用 鐵過載165ml 紅細(xì)胞/kg/y=180mg/kg/y 輸血相關(guān)性疾病 印度輸過血的地貧患者的乙肝、丙肝及庚肝病毒感染率分別為23.8%、17%及39.7%。

14、除鐵去鐵胺 、奧貝安可,注射除鐵藥物,一般主張用攜帶泵在手臂或腹部皮下持續(xù)注射812小時，每周57次，使患者體內(nèi)血清鐵蛋白濃度長期維持在2000ug/L以下,常規(guī)治療失敗的主要原因,血的質(zhì)量不能完全保證，導(dǎo)致肝炎，AIDS 長期，長時間地使用去鐵劑，無法耐受； 高昂的費用無法承擔(dān)。,其他的治療方法脾切除和脾栓塞,消除和減少脾組織，減少紅細(xì)胞的髓外破壞，達(dá)到緩解癥狀的目的 適用于血紅蛋白H病，重型地中海貧血合并脾臟功能亢進(jìn),唯一根治方法造血干細(xì)胞移植,造血干細(xì)胞來源 骨髓，臍血，外周血干細(xì)胞 造血干細(xì)胞來源與病人的關(guān)系 親緣供者 同胞手足，父母 非親緣供者 骨髓庫 造血干細(xì)胞移植費用 20萬50

15、萬不等,造血干細(xì)胞移植的風(fēng)險,移植失?。旱刎殢?fù)發(fā)或再障 移植物抗宿主?。杭毙耘c慢性 移植期間各種感染 CMV、敗血癥、霉菌感染 出血 肝靜脈閉塞綜合征（VOD）,造血干細(xì)胞移植后的治療！,中、重型 地貧在廣東的危害,按平均壽命10年計算，社會總量為6450人/年。 每人每月輸200ml紅細(xì)胞，每年共需要3000多萬毫升全血 如果每年新增病例的一半行BMT，每人按20萬元計算，每年將花費資金6450萬元 最重要的是每年6450個家庭生活在病痛折磨中 最可惜的是上述危害完全可以預(yù)防，可以避免發(fā)生的！,預(yù)防措施,加大宣傳力度，讓準(zhǔn)父母們意識到地貧的危害性。 全民教育，有效篩查策略，嚴(yán)格產(chǎn)前檢查 要更

16、多的人參與進(jìn)行宣傳教育 在意大利，塞浦路斯，新加坡和香港，重型地貧出生率已趨于零 產(chǎn)前檢查發(fā)現(xiàn)母親患小細(xì)胞低色素性貧血，立即要求父親也做血常規(guī)檢查。 如果父母雙方均患小細(xì)胞低色素性貧血，立即做地貧基因檢查。 如果父母雙方被證實為地貧病理基因攜帶者，在妊娠第1620周時做羊水檢查地貧基因，如果為純合子（即帶兩個地貧基因），立即中止妊娠。,地貧攜帶者篩查及產(chǎn)前診斷流程,羊膜穿刺(amniocentesis)抽取胎兒樣品示意圖,產(chǎn)前檢查時機(jī),產(chǎn)前診斷宜在孕 24 周以前進(jìn)行。,怎樣知道自己是否為攜帶者？,地貧高發(fā)于長江以南地區(qū)，有明顯的地域性，如果祖籍在北方，一般不會是攜帶者 男性一般血紅蛋白都會在正常范圍內(nèi)，所以，不會有貧血癥狀。女性因為有月經(jīng)或者懷孕等情況，往往會有輕度的貧血 查血常規(guī)，MCV(平均血紅蛋白體積）一定是低于正常水平的以此，可以進(jìn)行初步的篩選,攜帶者需要治療嗎？,其實，很多攜帶者一生都不知道自己有地貧基因，所以說明，不進(jìn)行任何治療不會對健康有任何影響 攜帶者也不需要服用任何補(bǔ)血的藥物，飲食上也不需要特別注意,MCV低一定是地貧嗎？,缺鐵性貧血也會出現(xiàn)MCV偏低情況，所以MCV偏低只能表示患者存在小細(xì)胞低色素 所以MCV不是一