1、經(jīng)皮吸收制劑,中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系 陳大為,2,本章學(xué)習(xí)要求：,掌握經(jīng)皮吸收制劑的概念、特點(diǎn)、基本組成和分類。 掌握經(jīng)皮吸收制劑中藥物的經(jīng)皮吸收。 熟悉經(jīng)皮吸收制劑的常用材料和制備方法。 了解經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)。,3,教學(xué)內(nèi)容,第一節(jié) 概述 第二節(jié) 經(jīng)皮制劑的研究 第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備,4,第一節(jié) 概述,經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)或稱經(jīng)皮治療制劑(transdermal drug delivery systems, transdermal therapeutic system, 簡(jiǎn)稱TDDS，TTS）系指經(jīng)皮給藥的新制劑，常用的劑型為貼劑(patch)，還有軟膏劑、硬膏劑、涂劑和氣霧劑等。,5

2、,一、TDDS的發(fā)展和特點(diǎn) 自1974年美國(guó)上市的第一個(gè)Transderm-Scop鎮(zhèn)暈劑東莨菪堿和1981年硝酸甘油透皮制劑用于臨床以來(lái)，相繼有雌二醇、芬太尼、煙堿、可樂(lè)定、睪酮、硝酸異山梨酯、左炔諾酮等透皮制劑。,6,經(jīng)皮給藥的特點(diǎn)： 可以避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過(guò)效應(yīng)及胃腸滅活； 可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用； 延長(zhǎng)有效作用時(shí)間，減少用藥次數(shù)； 通過(guò)改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個(gè)體間差異，且患者可自主用藥，也可以隨時(shí)停止用藥。,7,二、皮膚的基本生理結(jié)構(gòu)與吸收途徑 (一)皮膚的基本生理結(jié)構(gòu) 皮膚的結(jié)構(gòu)主要分為四個(gè)層次，即角質(zhì)層、生長(zhǎng)表皮、真皮和皮下脂肪組織

3、。角質(zhì)層和生長(zhǎng)表皮合稱表皮(epidermis)。,8,(二)藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)移 藥物透過(guò)皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)主要經(jīng)過(guò)兩種途徑： 1、透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮，擴(kuò)散到毛細(xì)血管，轉(zhuǎn)移到體循環(huán)，是藥物透過(guò)皮膚吸收主要途徑。 2、通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺等附屬器官吸收。,9,藥物穿透皮膚角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞間機(jī)理示意圖,10,三、經(jīng)皮吸收制劑的分類 經(jīng)皮吸收制劑大致可分為四類： (一)膜控釋型 膜控釋型TDDS(membrane-moderated type TDDS)主要由無(wú)滲透性背襯層、藥物貯庫(kù)、控釋膜、粘膠層和防粘層五部分組成。 背襯層通常以軟鋁塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯乙烯、聚乙烯、聚酯等制備

4、而成。,11,(二)粘膠分散型 粘膠分散型TDDS(adhesive dispersion type TDDS)的藥庫(kù)層及控釋層均由壓敏膠組成。 藥物分散或溶解在壓敏膠中成為藥物貯庫(kù)。,12,(三)骨架擴(kuò)散型 藥物均勻分散或溶解在疏水性或親水性的聚合物骨架中，然后分劑量成固定面積大小及一定厚度的藥膜，與壓敏膠層、背襯層、及防粘層復(fù)合即成為骨架擴(kuò)散型TDDS(matrix-diffusion type，TDDS) 。,13,(四)微貯庫(kù)型 微貯庫(kù)型TDDS(microreservoir type TDDS)的兼有膜控釋型和骨架擴(kuò)散型的特點(diǎn)。,14,第二節(jié) 經(jīng)皮制劑的研究,一、影響經(jīng)皮制劑吸收的因

5、素 (一)生理因素 1、皮膚的水合作用； 2、角質(zhì)層的厚度； 3、皮膚的條件； 4、皮膚的結(jié)合作用與代謝作用。,15,(二)劑型因素與藥物性質(zhì) 1、藥物劑量和藥物濃度，TDDS首選藥物一般是劑量小、作用強(qiáng)的藥物； 2、分子大小及脂溶性，分子量大于600的物質(zhì)較難通過(guò)角質(zhì)層。 藥物的擴(kuò)散系數(shù)與分子量的平方根或立方根成反比，分子量愈大，分子體積愈大，擴(kuò)散系數(shù)愈??； 3、pH和pKa； 4、TDDS中藥物濃度； 5、熔點(diǎn)與熱力活度。,16,二、透皮給藥系統(tǒng) 目前，促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法有： 1、物理學(xué)方法(physical approach)： 除去角質(zhì)層(striping of stratum c

6、orneum)； 角質(zhì)層的水化作用(hydration of stratum corneum)； 離子滲透法(iontophoresis)； 電致孔法(electroporesis)； 超聲波法(phonophoresis)； 溫?zé)釤崮芊?thermal energy)； 無(wú)針注射系統(tǒng)，包括無(wú)針液體注射器(liquid injection)、無(wú)針?lè)勰┳⑸淦?powder injection)。,17,2、化學(xué)方法(chemical approach) 脂質(zhì)類物質(zhì)的合成(synthesis of lipophilic analogs)； 角質(zhì)層去脂質(zhì)化(delipidization)； 化學(xué)吸收

7、促進(jìn)劑的合用(coadministration of chemical permeation enhancer)； 前體藥物的合成(synthesis of prodrugs)。,18,3、生化學(xué)方法(biochemical approach) 生物轉(zhuǎn)化前體藥物的合成(synthesis of bioconvertible prodrugs)； 皮膚代謝抑制劑的合用(coadministration of methabolism inhibitor)。,19,(一)TDDS中常用的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑 經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑(penetration enhancers) 是指能夠降低藥物通過(guò)皮膚的阻力，加速

8、藥物穿透皮膚的物質(zhì)。 理想的經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)損害或刺激、無(wú)藥理活性、無(wú)過(guò)敏性、理化性質(zhì)穩(wěn)定、與藥物及材料有良好的相容性、無(wú)反應(yīng)性、起效快以及作用時(shí)間長(zhǎng)。,20,21,1、表面活性劑 表面活性劑自身可以滲入皮膚并可能與皮膚成分相互作用，改變皮膚透過(guò)性質(zhì)。 非離子型主要增加角質(zhì)層類脂流動(dòng)性，刺激性小，透過(guò)促進(jìn)效果也最差，可能是由于臨界膠團(tuán)濃度(CMC)較低，藥物容易被增溶在膠束中而較少釋放有關(guān)。 離子型與皮膚的相互作用較強(qiáng)，但連續(xù)應(yīng)用后會(huì)引起紅腫、干燥或粗糙化。,22,Results and Discussion,增溶作用：增加親脂性藥物在水 溶液的溶解度，從而增加藥物在水性通道中的擴(kuò)散通

9、量，改變藥物在皮膚和接收液之間的分配系數(shù)，有可能減小藥物在皮膚中的滯留,更大的透皮通量，更持久的平穩(wěn)的滲透速率,表面活性劑的作用 Function of surfactant,23,2、二甲基亞砜(DMSO)和癸基甲基亞砜(DCMS) (1) DMSO 吸收促進(jìn)機(jī)理：與皮膚相互作用和對(duì)藥物增溶。 缺點(diǎn)：具有皮膚刺激性和惡臭。 (2) DCMS 用量較少，對(duì)極性藥物的促進(jìn)能力大于非極性藥物。,24,25,3、氮酮類化合物 對(duì)親水性藥物的吸收促進(jìn)作用強(qiáng)于親脂性藥物。,1- dodecylazocycloheptane 2- one,26,27,4、醇類化合物 含有25個(gè)碳原子的短鏈醇能溶脹和提取角

10、質(zhì)層中的類脂，增加藥物的溶解度，從而提高極性和非極性藥物的經(jīng)皮透過(guò)。,28,(二)脂質(zhì)體技術(shù)：融合、局部作用 Conventional liposome tends to clog the pore much smaller than its size by fusion with SC.,29,柔性脂質(zhì)體(Flexible liposomes)：磷脂、膽酸鈉Flexible liposomes squeeze themselves through the narrow pores in SC by hydration force.,30,The amount of CyA in skin a

11、fter the use of liposomes in vivo,31,(三) 離子導(dǎo)入技術(shù) Iontophoresis,離子導(dǎo)入技術(shù)是利用電流離子經(jīng)電極定位導(dǎo)入皮膚或粘膜、進(jìn)入局部組織或血液循環(huán)的一種生物物理方法。,32,Anode,Cathode,A1-,D+,A2-,H+,Cl-,Na+,Blood,Skin (indifferent site),Buffer,Drug formulation,Release is controlled by; (1) ionization of drug (2) rate of migration to opposite electrode,CAN

12、VARY VIA CURRENT MANIPULATION,Constant current generator,Skin (application site),離子導(dǎo)入技術(shù)示意圖：,33,34,電流強(qiáng)度及脈沖控制元件,35,影響離子導(dǎo)入有效性的因素：,(1)藥物的解離性質(zhì)； (2)藥物的濃度； (3)介質(zhì)的pH值； (4)電流； (5)離子電極。,36,離子電導(dǎo)或電穿孔皮膚給藥實(shí)驗(yàn)裝置示意圖,37,38,離子導(dǎo)入技術(shù)的原理：,1、離子導(dǎo)入 離子型藥物透皮吸收的途徑主要是通過(guò)皮膚附屬器，如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途徑。 當(dāng)在皮膚的表面放置正、負(fù)兩個(gè)電極并導(dǎo)入電流時(shí)，離子型藥物通過(guò)電性相吸原理，

13、從電性相反的電極導(dǎo)入皮膚。,39,2、電滲析 當(dāng)在皮膚上施加電流時(shí)，皮膚兩側(cè)的液體將產(chǎn)生定向移動(dòng)，液體中的離子隨著進(jìn)入皮膚。,40,3、電流誘導(dǎo) 當(dāng)施加在皮膚上的電流很高時(shí)，從而引起皮膚組織結(jié)構(gòu)的某種程度上的變化，形成新的孔道。 如角質(zhì)層中的角蛋白肽鏈中的偶極基團(tuán)相互排斥或類脂質(zhì)疏松或新的取向等。,41,4、電致孔Electroporation 在電流的作用下，角質(zhì)層類脂質(zhì)分子的定向排列可形成新的可逆性孔穴，當(dāng)電流消失時(shí)，這些分子重新恢復(fù)原先的排列，關(guān)閉通道。 與經(jīng)典離子導(dǎo)入技術(shù)有所不同，如需要較高的電壓及電流，不限于離子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)等。,42,體內(nèi)循環(huán),被動(dòng)擴(kuò)散電遷移電滲 等,DRUG,高壓、

14、短時(shí)脈沖,可將藥物的經(jīng)皮滲透量提高10104倍；相對(duì)于離子導(dǎo)入。,電致孔示意圖,43,Results and Discussion,實(shí)驗(yàn)條件： 授液：PIX 懸浮液 收液：PBS 緩沖液 脈沖：電壓270 V，電容4.7 mF，每秒中一個(gè)脈沖，,電致孔經(jīng)皮傳輸PIX Transdermal piroxicam delivery by electroporation,44,大量實(shí)驗(yàn)表明，電致孔下皮膚中形成的LTRs是藥物高速傳輸?shù)淖钪饕颉?LTRs是親水性的，因而研究和應(yīng)用主要集中在親水性藥物上。 對(duì)于很多親脂性的藥物，盡管其被動(dòng)擴(kuò)散的量較親水性藥物較高，但仍遠(yuǎn)小于治療的需要；且這些藥物往往

15、不能高度的離子化，離子導(dǎo)入效果不明顯。,45,Introduction,化學(xué)促滲 脂質(zhì)體 超聲導(dǎo)入 ,進(jìn)一步提高藥物的經(jīng)皮滲透量,電致孔和其他促滲技術(shù)的耦合 Coupling electroporation and other enhancement techniques,46,Introduction,電致孔,表面活性劑協(xié)助,納米脂質(zhì)體載體,體外透皮研究,47,Methods,體外擴(kuò)散實(shí)驗(yàn) in vitro transdermal test,（1）表面活性劑協(xié)助電致孔,48,表面活性劑的作用,表面活性劑可以和磷脂的分子相連 ； 聚合物表面活性劑（如Tween 80）分子的支鏈可以攜帶藥物；

16、表面活性劑可以增加脂質(zhì)體的變形性，避免通過(guò)濾膜等 過(guò)程時(shí)的破壞。,49,（2）脂質(zhì)體在電脈沖下的透皮傳輸,電致孔透皮傳輸HDD； HDD脂質(zhì)體電致孔透皮傳輸；,50,電致孔透皮傳輸HDD Trasdermal delivery HDD by electroporation,HDD的透皮通量，尤其是在電致孔時(shí)的透皮通量，明顯的依賴于接受液的pH值。 在pH7.4的條件下，HDD在水中基本不溶，離子化的程度很微小。所以HDD在電致孔過(guò)程中形成的水性通道中的分子擴(kuò)散量很小，這是導(dǎo)致透皮通量減小的主要原因。,51,電致孔透皮傳輸HDD脂質(zhì)體 Trasdermal delivery HDD liposo

17、me by electroporation,以pH7.4 的PBS緩沖溶液為接收液,52,當(dāng)脂質(zhì)體含有Tween80后，在電脈沖下藥物的透皮傳輸速率有所下降，但是在電致孔后的平均滲透速率卻大于不含Tween 80的脂質(zhì)體。 對(duì)于不同含量Tween 80的脂質(zhì)體，HDD的透皮傳遞速率則隨Tween 的含量的增加而略有增加，但沒(méi)有明顯差別。,53,利用表面活性劑的增溶作用，可以提高脂溶性藥物在電致孔下形成的水性通道中的傳輸。 親水性較好的表面活性劑還可以改善藥物在皮膚和水相中的分配，解決親脂性藥物在皮膚中的駐留以及由此造成的濃差極化，從而在可使藥物在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持更為平穩(wěn)的釋藥速率。 HDD納米脂

18、質(zhì)體可以在電致孔下透皮傳輸。將藥物包封于脂質(zhì)體中，可增加藥物在皮膚脂質(zhì)中的溶解度和藥物在水性環(huán)境下的溶解度，提高了難溶性的藥物的透皮傳輸?shù)乃俾省?54,脂質(zhì)體以其良好的生物相容性何特殊的對(duì)經(jīng)皮滲透的促進(jìn)作用而獲得了廣泛的重視。 將藥物包封于脂質(zhì)體中，可增加藥物在皮膚脂質(zhì)中的溶解度和藥物在水性環(huán)境下的溶解度，為那些難溶性的藥物的透皮傳輸提供了可能。 LTRs的線度隨電脈沖的條件而變化，一般為幾到幾百微米。納米和亞微米脂質(zhì)體有可能通過(guò)。,55,(四)超聲波技術(shù),超聲波技術(shù)作為物理學(xué)的方法應(yīng)用于藥物的經(jīng)皮吸收，首先是由Fellinger和Schmid把氫化可的松軟膏用于關(guān)節(jié)炎治療中。,56,超聲波促

19、進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的作用機(jī)制可分為兩種： 1、超聲波改變皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu) 在超聲波的作用下角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。 2、通過(guò)皮膚的附屬器產(chǎn)生藥物的傳遞透過(guò)(convective transport)通道 在超聲波的放射壓和超微束(microstreaming)作用下形成藥物的角質(zhì)層中的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)重新排列形成空洞。,57,影響超聲波促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收的主要因素： 1、超聲波的波長(zhǎng)； 一般用于促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的超聲波波長(zhǎng)選擇在90kHz250kHz范圍。 2、超聲波的輸出功率； 3、藥物的理化性質(zhì)。,58,(五)無(wú)針頭注射器(Needle-Free injection systems),專用

20、于糖尿病病人的胰島素注射，減少疼痛、緊張不適感。1億次以上的注射已使用本品。 第7代產(chǎn)品：Medi-Jector VISIONTM (299美元)。采用壓力產(chǎn)生微細(xì)的胰島素溶液柱，在1/2秒內(nèi)剌穿皮膚和分散進(jìn)入皮下脂肪層。 無(wú)針頭注射器分為無(wú)針頭溶液注射器和無(wú)針?lè)勰┳⑸淦鲀煞N。,59,1、無(wú)針頭溶液注射器,60,2、無(wú)針?lè)勰┳⑸淦鳎≒owderJact）,由液氨管、閥門、塞膜、藥物微粉腔和超音速噴口等幾部分組成，閥門打開(kāi)后，液氦迅速膨脹，形成強(qiáng)大高壓氣流，沖破塞膜，將藥物微粉高速壓入皮膚表層。,61,62,三、經(jīng)皮吸收制劑的研究?jī)?nèi)容 (一)經(jīng)皮吸收制劑的處方研究步驟 1、根據(jù)藥物的理化性質(zhì)和藥

21、動(dòng)學(xué)性質(zhì)進(jìn)行可行性分析； 2、建立藥物的分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究； 3、設(shè)計(jì)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，了解藥物的經(jīng)皮透過(guò)率，測(cè)定體外藥物的透過(guò)率與時(shí)滯； 4、進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究； 5、進(jìn)行臨床研究。,63,(二)藥物透過(guò)速率的計(jì)算 角質(zhì)層中藥物的透過(guò)速率(吸收速度)J(dQ/dt): J=dQ/dt=ACsPsc=ACsKD/h 式中，Cs基質(zhì)中藥物的濃度；Psc角質(zhì)層中藥物的透過(guò)系數(shù)；A透過(guò)有效面積；K角質(zhì)層與基質(zhì)間的分配系數(shù)；D角質(zhì)層中藥物的擴(kuò)散系數(shù)；h角質(zhì)層厚度。,64,通常其透過(guò)速率一定，屬于零級(jí)反應(yīng)過(guò)程。 經(jīng)皮給藥后到達(dá)穩(wěn)態(tài)藥物濃度所需時(shí)間稱為滯留時(shí)間(lag time)。 tlag=h2/6D 通常

22、藥物的滯留時(shí)間在一小時(shí)以內(nèi)。,65,(三)經(jīng)皮吸收的藥動(dòng)學(xué)解析 經(jīng)皮吸收主要是以擴(kuò)散過(guò)程為基礎(chǔ)，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析基本上采用擴(kuò)散模型。 藥物經(jīng)皮吸收過(guò)程包括經(jīng)皮透過(guò)過(guò)程和透過(guò)后的體內(nèi)吸收過(guò)程，采用隔室模型或隔室模型與擴(kuò)散模型結(jié)合起來(lái)解析。,66,(四)體外經(jīng)皮吸收的研究 1、透皮擴(kuò)散池 擴(kuò)散池由供給室(donor cell)和接收室(receptor cell)組成，在兩室之間可夾持皮膚樣品、TDDS或其他膜材料， 在擴(kuò)散室一般裝入藥物或其裁體，接收室填裝接收介質(zhì)。 常用的擴(kuò)散池有直立式和臥式兩種。,67,2、擴(kuò)散液和接收液 (1)擴(kuò)散液：對(duì)于難溶性藥物，一般選擇其飽和水溶液；對(duì)溶解度較大的藥物

23、，應(yīng)保證擴(kuò)散液濃度大于接收液濃度(至少10倍以上)。 (2)接收液：最簡(jiǎn)單的接收液是生理鹽水和磷酸鹽緩沖液。 在接收液中藥物的溶解性能小，可選用不同濃度的PEG400、乙醇、甲醇、異丙醇水溶液以及一些表面活性劑溶液等。,68,3、皮膚的種類和皮膚的分離技術(shù) 大多數(shù)動(dòng)物皮膚的角質(zhì)層厚度小于人體皮膚， 毛孔密度高，藥物透過(guò)較人皮膚容易。 必須注意不損傷角質(zhì)層。,69,Methods for studying percutaneous absorption,In vitro methods,Without a rate limiting membrane,stirrer,Ointment,Alcoh

24、ol in water,Chloroform sink,70,With a rate limiting membrane,Sampling port,Receptor compartment (mainly chloroform),Donor compartment With formulation,Membrane (cellulose acetate, Silicone, Isopropyl myristate),Bar magnetic stirrer,71,In vivo methods,1. Direct methods,Measurement of Pharmacological

25、response Antihypertensives by means of measuring blood pressure Antihistamines by means of measuring the reduction in swelling,72,73,第三節(jié) 經(jīng)皮吸收制劑的制備,一、膜材的加工和改性 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)熱熔法 擠出法； 壓延法。,74,2、膜材的改性 (1)溶蝕法 (2)拉伸法 單軸取向； 雙軸取向。,75,二、制備工藝 經(jīng)皮給藥系統(tǒng)根據(jù)其類型與組成有不同的制備方法，主要有三種類型： 1、涂膜復(fù)合工藝； 2、充填熱合工藝； 3、骨架粘合工藝。

26、,76,1、涂膜復(fù)合工藝,涂膜復(fù)合工藝是將藥物分散在高分子材料(壓敏膠)溶液中，涂布于背襯膜上，加熱烘干使溶解高分子材料的有機(jī)溶劑蒸發(fā)，可以進(jìn)行第二層或多層膜的涂布，最后覆蓋上保護(hù)膜，亦可以制成含藥物的高分子材料膜，再與各層膜疊合或粘合。,77,78,2、充填熱合工藝,充填熱合工藝是在定型機(jī)械中，在背襯膜與控釋膜之間定量充填藥物儲(chǔ)庫(kù)材料，熱合封閉，覆蓋上涂有膠粘層的保護(hù)膜。,79,80,3、骨架粘合工藝,骨架粘合工藝是在骨架材料溶液中加入藥物，澆鑄冷卻，切割成型，粘貼于背襯膜上，加保護(hù)膜而成。,81,82,83,三、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)高分子材料,(一)膜聚合物與骨架聚合物 1、乙烯醋酸乙烯共聚物(e

27、thylene vilnylacetate copolymer，EVA) 可用于熱熔法或溶劑法制備膜材。無(wú)毒、柔性好、有良好的相容性，性質(zhì)穩(wěn)定，但耐油性差。,84,2、聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) 熱塑性塑料，在一般有機(jī)溶劑中不溶，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，機(jī)械性能強(qiáng)。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入3070%的增塑劑，稱為軟聚氯乙烯。,85,3、聚丙烯(polypropylene，PP) PP薄膜具有優(yōu)良的透明性、強(qiáng)度和耐熱性，吸水性很低，可耐受100以上煮沸滅菌。,86,4、聚乙烯(polyethylene，PE) 具有優(yōu)良的耐低溫性能和耐化學(xué)腐蝕性能，安全無(wú)毒，有很好的防水

28、性但氣密性較差，較厚的薄膜可耐受90以下熱水。,87,5、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate，PET) 具有優(yōu)良的機(jī)械性能，耐酸堿和多種有機(jī)溶劑，吸水性低，具有較高的熔點(diǎn)和玻璃化溫度，化學(xué)性能穩(wěn)定。,88,(二)壓敏膠 壓敏膠(pressure sensitive adhesive，PSA)是指在輕微的壓力下即可實(shí)現(xiàn)粘貼同時(shí)又容易剝離的一類膠粘材料。 藥用TDDS壓敏膠應(yīng)對(duì)皮膚無(wú)刺激、不致敏、與藥物相容和具有防水性能等要求。,89,1、聚異丁烯(PIB)類壓敏膠 系無(wú)定型線性聚合物，能在烴類溶劑中溶解，可用作溶劑型壓敏膠，有很好的耐候性、耐臭氧性、耐化學(xué)

29、藥品性及耐水性，外觀色淺透明。,90,2、丙烯酸型壓敏膠 主要有溶液型和乳劑型兩類。 (1)溶液型 一般由3050%的丙烯酸酯共聚物及有機(jī)溶劑組成，具有穩(wěn)性好，膠層透明，對(duì)各種膜材有較好的涂布性能和密著性能，剝離強(qiáng)度和初粘性也好，但其粘合力及耐溶劑性較差。,91,(2)乳劑型 系各種丙烯酸酯單體以水為分散介質(zhì)進(jìn)行乳液聚合后加入增稠劑和中和劑等得到的產(chǎn)品，無(wú)有機(jī)溶劑污染，對(duì)極性高能表面基材親和性好，但耐水耐濕性差。,92,3、硅橡膠壓敏膠 玻璃化溫度低，具有良好的柔性、透氣性和透濕性，耐水、耐高溫和低溫，化學(xué)穩(wěn)定，一般使用其烯類溶液。 具有優(yōu)良的機(jī)械性能，耐酸堿和多種有機(jī)溶劑，吸水性低，具有較高

30、的熔點(diǎn)和，化學(xué)性能穩(wěn)定。,93,(三)背襯材料、防粘材料與藥庫(kù)材料 1、背襯材料 常用多層復(fù)合鋁箔，即由鋁箔、聚乙烯或聚丙烯等膜材復(fù)合而成的雙層或三層復(fù)合膜。還有PET、高密度PE、聚苯乙烯等。,94,2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚碳酸酯等高分子膜材。,95,3、藥庫(kù)材料 藥庫(kù)材料很多，較常用的有卡波沫、HPMC、PVA等。,96,四、經(jīng)皮吸收制劑的質(zhì)量控制 (一)經(jīng)皮吸收制劑釋放度測(cè)定法 TDDS制劑的評(píng)價(jià)可分為體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)兩部分： 1、體外評(píng)價(jià) 主要包括含量測(cè)定、體外釋放度檢查，體外經(jīng)皮透過(guò)性的測(cè)定及粘著性能的檢查等。,97,釋放度測(cè)定方法在各國(guó)藥典均有規(guī)定，鑒于這些方法確定的基礎(chǔ)主要是固體緩釋及控釋制劑，所以用來(lái)測(cè)定TDDS的釋放度需要改進(jìn)或增加某些附加條件。 在透皮貼劑的研究中，如果皮膚是藥物透皮吸收的限速屏障，則TDDS的釋放度實(shí)驗(yàn)僅僅是起到控制產(chǎn)品質(zhì)量的一種間接作用。,98,2、體內(nèi)評(píng)價(jià) 主要是指生物利用度的測(cè)定和體內(nèi)外相關(guān)性的研究。,99,(二)其他一些質(zhì)量控制 粘性是TDDS制劑的重要性質(zhì)之一。 1