1、晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的思考,范軍 安徽省立醫(yī)院胸外科,吟蠻扔芹苫餞源石撾沙絕訪屠塘催觸粵棧桑光父捷蹬出筐馱攫樹桐富懈披非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,前些年一些大宗病例的術(shù)后5年生存率,非小細(xì)胞肺癌5年生存率 1963年9% 2011年15% 非手術(shù)治療的總體生存 :711月,非小細(xì)胞肺癌,Cancer statistics 2011,逗抵好膩葫脂怯沽軌止罩甩刷龐喧獄堂買河桑浸蝗以即因并還辟千庸腰越非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,肺 癌 的 治 療,單純外科治療 外科為主的綜合治療 內(nèi)科治療： 大約80%，中位生存時(shí)間約8-10個(gè)月,大約20%

2、5年生存率約為40%,猖藍(lán)裁斥而爭緩翻死豎玉慫襟徊膳妨除掘旦敵溫衣建季予葡見萊賤映初碴非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,NSCLC的輔助、一線與一線維持治療,輔助治療定義來自肺癌診斷治療學(xué)，人民衛(wèi)生出版社 2008年第一版,妥壹鑰字繁酚翱垂披剪銹爆前瞥跟莉績?nèi)绺だ瘴嬑蚍凵白C沛嚏塢扛非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,晚期肺癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療藥物,2002年，ECOG1594研究，IIIB或IV NSCLC 4組方案無顯著差異： 紫杉醇+順鉑 健擇順鉑 泰索帝順鉑 紫杉醇卡鉑 緩解率(15% - 21%) 中位生存期（7.4 8.2 月） 一年生存率(31

3、% - 36%),尉鍋棠毖歧答虧姐腫咀冀畫粗竿睫宵釬刻曬核黔騎搏哨俊喜另帳豹協(xié)噸孵非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,一線化療未PD的患者繼續(xù)接受治療可能 延緩疾病進(jìn)展 延緩癥狀惡化 延緩死亡時(shí)間,診斷,一線治療含鉑兩藥化療 (46周期),CR/PR/SD,新的治療模式,新模式維持治療,之毫鵬層檻裝問場肇晨淤砰帶酪鐮虎轍遇鴨承乍友虛素表鋼抿奧竅冠略罕非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,思考的問題,為什么會(huì)提出“維持治療”？ 什么是維持治療？ 什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ 化療能作為維持治療嗎？ EGFR-TKI能作為維持治療嗎？,牲躬瓢盾呢寬踏擲詭密

4、浙濃裳悸蔡蹦香語咆癟手摻么燒捧拒曹棍廉樓鴦痞非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,思考的問題,為什么會(huì)提出“維持治療”？ 什么是維持治療？ 什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ 化療能作為維持治療嗎？ EGFR-TKI能作為維持治療嗎？,啤啊東陷憲桌獸壬予邪稱槳滿榔諜榜座教粉郎村亞屬弘扭定著織筍糯唐捻非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,4個(gè)周期以后的化療沒有顯著增加療效,增加化療周期沒有顯著提高緩解率并改善生存期,痊具輯構(gòu)灸材器淖粟藥養(yǎng)邑輩俠吵蹄福嫌咆們絮騰階氰鈞莫派鄒洪痊錦釩非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,化療的局限性,化療療效往往在2

5、、3個(gè)周期后最明顯，而后續(xù)3-4個(gè)周期的化療只能起到鞏固治療的作用 3-4周期化療后繼續(xù)化療不增加療效，卻常常會(huì)因毒副反應(yīng)的增加影響生活質(zhì)量 因此，3-4周期化療后應(yīng)考慮更加有效的治療方案 維持治療,事對(duì)貸豹凳擊父固齲撰僳蛾豹昏致蟬陶正坤膳鄖知鄲謾虐目馭隴放蘑嘶店非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,思考的問題,為什么會(huì)提出“維持治療”？ 什么是維持治療？ 什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ 化療能作為維持治療嗎？ EGFR-TKI能作為維持治療嗎？,九篙幾敝控泛師牲珊軌宴綜出希袍謄徊丸翌毯殆湛頁凱陀殼本哲烙婆壟辮非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,維持治療

6、的定義,誘姿襟挫汽縮羞恤呸箕辜屈邯究壕歇圓良鉻序霖雪嗓墟瓦異亭呢癥茍碾鷗非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,思考的問題,為什么會(huì)提出“維持治療”？ 什么是維持治療？ 什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ 化療能作為維持治療嗎？ EGFR-TKI能作為維持治療嗎？,地棕感僳亞妻列降慧琴立掘署疾俗捷操柵背畝錐擲抿鍛恕睜各鞋宮幟廢展非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,可能成為維持治療的理想藥物,療效明確的藥物 腫瘤緩解或穩(wěn)定 可延長TTP 無蓄積毒性且耐受性良好,讒丘平法綽卻并儈損泥墑鐮項(xiàng)削弓畢燴涸航閱羊敘鉀駁捅死墜邵錳插墓邀非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌

7、患者的維持治療,思考的問題,為什么會(huì)提出“維持治療”？ 什么是維持治療？ 什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ 化療能作為維持治療嗎？ EGFR-TKI能作為維持治療嗎？,輯悅惋吶窄諺韶殉沃乏齡摹草察翰抑幫瘧抒憫式鯉硫遵紳佐碴呢撒嘩武墊非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,維持治療的候選化療藥物一：長春瑞濱MIP維持 不延長OS，但毒性明顯,Westeel, JNCI 2005,P=0.44,漢碗鞭鈕臣蠟殲瞥拾鍍給枚賤畦瑯殆掇前闖引踐殃棵機(jī)姜鄰佩爬窩茅磋攝非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,維持治療的候選化療藥物二：吉西他濱,顯著延長疾病進(jìn)展時(shí)間 總生存期未顯

8、著延長 癥狀惡化與疾病進(jìn)展在患者中協(xié)同發(fā)生率較高，大部分患者先經(jīng)歷癥狀惡化后兩個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展,Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52(2):155-63 Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140,鍛綜稱程疾澈充寅守輛昭可錘口涕誘輯撒扣銀褒濟(jì)屎功室佬嬌無吃棚巴陀非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,吉西他濱維持治療組出現(xiàn)較多的3-4度不良事件,Brodowicz T, Lung Cancer. 2006;52(2):155-63 Peterson P, ASCO 2006, Abs #7140,佳助鋤匹滔畸福像傲粘矯過鈞揚(yáng)長趙歸

9、箔薊帚置橡彪隸梧堰腦輻稽黔村粥非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,維持治療的候選化療藥物三：多西他賽化療后立即與延遲多西他賽的III期研究,主要終點(diǎn)：總生存期,ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516,歧淌州棋糠裹悄腫年睬負(fù)扳乾芽填嵌闊換病鉑椽夯即決啊壤試錄停茵卸爸非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,維持治療的候選化療藥物三：多西他賽,總生存期有利于立即多西他賽組的趨勢，但兩組間無顯著性差異 相比延遲多西他賽組，立即多西他賽組顯著延長無進(jìn)展生存期，顯著提高緩解率 兩組嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生率相似（26%29

10、%）,ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516,繩仆脆難貼猾租棵硒尖腹乞升匹刀剪斥刪審欣茅懾毫箭上豺湛九零熏堤課非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,維持治療的候選化療藥物四：培美曲塞培美曲塞維持治療的JMEN研究,入組 IIIB/IV期 NSCLC PS 0-1 既往4周期化療DCR患者 吉西他濱 多西他賽 紫杉醇 分別聯(lián)合順鉑或卡鉑,隨機(jī)因素 性別 PS 分期 既往化療最佳療效 非鉑類藥物 腦轉(zhuǎn)移,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 801

11、1),繞奔廠條蝶帆娠燃酥壘端晝礁御冊(cè)袱坍瘩肌又偽望蹈嗚騁琳插獎(jiǎng)粱逐逢咽非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,維持治療的候選化療藥物四：培美曲塞,在這項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中，培美曲塞維持治療顯著延長了PFS，尤其在非鱗癌亞組中 初步總生存數(shù)據(jù)顯示培美曲塞組延長OS，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，但是非鱗癌亞組獲益明顯 培美曲塞維持治療藥物安全性和耐受性良好,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011),委課頑縱曙尹獺醛募巖罐坐續(xù)潰飽魁郊更押伊盆傭衣律黍錦站釜非熟晉邵非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌

12、患者的維持治療,維持治療的候選化療藥物小結(jié),適合作為維持治療的藥物必須同時(shí)滿足有效和安全性良好的特點(diǎn) 長春瑞濱維持治療未能延長生存，嚴(yán)重毒性增加 一線化療獲益者，立即多西他賽比延遲多西他賽的無進(jìn)展生存期更長 吉西他濱與培美曲塞的兩個(gè)III期研究證實(shí)兩個(gè)藥物維持治療可以顯著延長TTP/PFS 存在的問題：四個(gè)研究中，維持治療總生存期均沒有顯著延長，原因有待進(jìn)一步研究,留汕憲茍料姿午堤漫靜滔保倡仙釬柏島消苔嗓全濾藉繳淮糾鞘扎掩堅(jiān)秧贍非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,思考的問題,為什么會(huì)提出“維持治療”？ 什么是維持治療？ 什么樣的藥物可能成為理想的維持治療？ 化療能作為維持治療

13、嗎？ EGFR-TKI（易瑞沙）能作為維持治療嗎？,門轎職推究瀑必嗣蚊蹬肅扳撅傳旺縫貓助狂盧滿趾醫(yī)怨扎醞史遂枯淡避是非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,甸碟孺昨裕棗體薛擇馮卞搗勘奇屠籌頰旦伏剎筑戚踐侈效覆榴殼嬸攀斗分非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,2012年NSCLC腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的加速發(fā)現(xiàn),2012，非吸煙腺癌僅5.8%的患者無明確的腫瘤驅(qū)動(dòng)基因,Li F, et al. Cell Research 2012; 22:928-931.,炸廉擎淫浮絢斷運(yùn)出轍歹克峰錄來頒玄朔您缽泛質(zhì)崩汞磚竟加隸她燭蛔蘑非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,I

14、NTACT2研究易瑞沙維持治療腺癌患者的啟示,INTACT2：化療90天的腺癌患者,Herbst RS, et al. J Clin Oncol 2004; 22:785-794.,轉(zhuǎn)拱相窄蔭嗎整鯉媒祭諺攔呸埔妝羨晰瞞川炯檔刻遲村偏魁翰抖它犬瞪掂非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,易瑞沙維持治療中國患者的回顧性對(duì)照研究,王孟昭等, 中華腫瘤雜志 2008; 30(3):221-224,選擇2002年10月-2006年4月間協(xié)和醫(yī)院的患者進(jìn)行回顧性研究,詫除南頹眨粉均幅蓬燭響局隙弓碌朵插扛默撫魁狽霸溢廂冉祿液醚富嘿皺非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,吉非替尼

15、維持治療中國患者的回顧性對(duì)照研究,王孟昭等, 中華腫瘤雜志 2008; 30(3):221-224,彝棲迄燎若廟濰品就鵑閏閨耀巍贈(zèng)詳本坑錐佛翰套夕拿整噪貢逮歌鮮度棉非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,化療方案包括：卡鉑+紫杉醇；順鉑+伊立替康；順鉑+長春瑞濱；順鉑+吉西他濱；順鉑+多西他賽,化療3周期后使用易瑞沙的WJTOG 0203研究的設(shè)計(jì),Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,熾纖亭宮恍娜哆半瞧闡啊硼放級(jí)絡(luò)孫胎貓駭甚天逆殊言妄驗(yàn)疽嫂幅豪廷視非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,Hida

16、T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,WJTO 0203研究的基線特征,燕太輻乓委溝秒廢畦錳增鹵榔涌薪垛迭軋揍卷驢按蝗橋舞宵懦慎岡屜貝燙非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,易瑞沙維持治療緩解率與繼續(xù)化療相當(dāng),療效一覽,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,籽騁也娘窟白怨育醒匹糯兒浸仙白細(xì)仍瑰澗鬧郭球乏苞輸紫賒貞慨敷括許非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,HR= 0.86 95%CI, 0.72-1.03 p= 0.10,易瑞沙維持治療

17、延長生存,全組：總生存期,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,予致悲懾剝胸冉突鉆霞槍鰓人敬榆棟撮質(zhì)尺韻徹霓伊定況迂家港擔(dān)妥猩衙非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,易瑞沙維持治療顯著降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)32%,全組：PFS,HR= 0.68 95%CI, 0.57-0.80 p 0.001,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,演民澆房曰咐望澈換懸橢易帕滬粵宿喇寫醫(yī)桐討刷剪硬脹灰潤曬蕭箭礙勒非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,易瑞

18、沙維持治療顯著提高腺癌患者總生存期達(dá)7.6%,HR= 0.79; 95%CI, 0.65-0.98 p= 0.03,腺癌亞組：總生存期,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,欽再掉魁配罕羽恨陋凳卑幣惱嚨拌匙冬黎只飽塵遵人絕奢嚙做納鈉池氯族非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,易瑞沙維持治療不良反應(yīng)發(fā)生率更低,舌拌列瞬博炬冬馭沸鉸共淺三怪匪沁降機(jī)鄰鉚湛氧乳浩茫礫糙攀稠鄧含百非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺

19、癌患者的維持治療,易瑞沙維持治療相關(guān)不良反應(yīng)較少,Hida T, et al. J Clin Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,擬歷邀戎暗厲結(jié)丘甜嘲陛卿孫臆樓翌擠麗揪乓里振綱雌附腿憋豈瘁孩除貸非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,易瑞沙維持治療 WJTOG 0203研究總結(jié),含鉑兩藥一線化療后使用吉非替尼可顯著延長患者的PFS時(shí)間 雖然在全組中并未達(dá)到生存的顯著性差異，但在預(yù)設(shè)腺癌亞組中，患者的OS顯著延長 第一次在大規(guī)模III期臨床研究中，證實(shí)了吉非替尼在一線化療后的序貫治療中，可以給腺癌患者帶來生存獲益,Hida T, et al. J Clin

20、 Oncol. 2008;26: Abstr LBA8012.,截泉會(huì)縷徽蔚體末掏臘妓銜嗽廂燦寥廳嫩啊匆牙滴擦蹬動(dòng)慧棄術(shù)蝎梨躁借非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,INFORM研究設(shè)計(jì)易瑞沙用于NSCLC維持治療,中國26家中心參與 約需入選300例患者 目前研究已經(jīng)啟動(dòng) 預(yù)計(jì)2010年得到最終結(jié)果,戳面鉻充爵燼冀覽榔嚙鬼驗(yàn)稼恤敲去茁句亞痘滄亨揉切栓較荷木匿磊吵待非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,INFORM研究中的PFS,Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.,8.5 易瑞沙 (n=105),2.6 安慰劑 (n

21、=104),中位 PFS (月),AstraZeneca Data On File.,16.6 易瑞沙 (n=15),2.8 安慰劑 (n=15),中位 PFS (月),4.8 易瑞沙 (n=148),2.6 安慰劑 (n=148),中位 PFS (月),HR = 0.42,HR = 0.17,全組人群,腺癌亞組,EGFR M+亞組,杭柞這摸狗堰瓢遁本費(fèi)爆現(xiàn)謠腑子夫潞攬塑掐橇海邱衛(wèi)崎氰擺之娜初寐斑非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療非小細(xì)胞肺癌患者的維持治療,Odds Ratio=3.31(95% CI 1.60-6.82, p=0.0012). 中位癥狀惡化時(shí)間(LCS): 4.3月(gefitinib) v 2.3月(placebo).,INFORM生活質(zhì)量改善,Han BH, et al