1、國內(nèi)失眠現(xiàn)狀與治療進(jìn)展,武漢協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 曹學(xué)兵,1,要 點(diǎn),失眠的現(xiàn)狀 失眠藥物處方習(xí)慣與趨勢 抑郁焦慮患者失眠特點(diǎn) 曲唑酮在失眠臨床治療中的應(yīng)用,2,失眠的現(xiàn)狀,3,2005年主要發(fā)達(dá)國家普通人群睡眠問題調(diào)查報(bào)告 數(shù)據(jù)放大到全國人口 (=15 歲),*based on the 2005 data of the US Census Bureau *過去12個(gè)月中出現(xiàn)睡眠問題的人口比例,4,失眠發(fā)病率: 成年人在過去的12個(gè)月內(nèi)有失眠癥狀,總計(jì),57%,上海 62%,北京 60%,廣州 68%,南京 49%,天津 44%,杭州 62%,（包括睡眠呼吸暫停綜合癥、不寧腿綜合癥）,基數(shù): 所有

2、受訪者總計(jì) : 2657,2006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查,2006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查。TNS（中國）調(diào)研公司。2006年1月。,5,中國：53%失眠患者癥狀持續(xù)時(shí)間1年,基于有失眠問題的人群 總計(jì): 1500 上海: 300 北京: 300 廣州:300- 南京: 200 天津: 200 杭州: 200,大部分患者失眠持續(xù)一年以上 (53%),2006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查。TNS（中國）調(diào)研公司。2006年1月。,6,對睡眠問題采取的措施,7,失眠患者 N=1500,中國失眠患者很少告知醫(yī)師睡眠狀況,N=195,N=120,感覺日常功能受到影響的失眠患者 N

3、=576,2006年中國6城市普通人群睡眠問題調(diào)查。TNS（中國）調(diào)研公司。2006年1月。,8,是否常服安眠藥？,每晚,20.8%,每周,1-2,次,39.1%,最多每周一次,40.1%,總體來講，對治療是否滿意,否,58%,是,42%,治療頻度和滿意度,9,結(jié) 論,有睡眠障礙的人群僅25%去看醫(yī)師 睡眠障礙的人群有42.3%未采取任何措施 用藥規(guī)范問題：36.4%的人服用過安眠藥，只有50.6%的人首次用安眠藥來源于醫(yī)生處方,10,失眠藥物處方習(xí)慣與趨勢,11,新鎮(zhèn)靜催眠藥不斷問世有效性與安全性越來越高,從19世紀(jì)60年代的水合氯醛 70年代的溴化劑 80年代的副醛 20世紀(jì)初期的巴比妥類

4、 20世紀(jì)60年代的苯二氮卓類 80年代的咪唑吡啶類（唑吡坦 Stilnox）與環(huán)吡咯酮類（憶夢返 Imovane） 90年代的扎來普?。╖aleplon,Sonata）,12,IMS data數(shù)據(jù)顯示,BZDs藥物依賴性151:1351-1360.,16,3.5年內(nèi)的發(fā)生率 (%),失眠患者更容易發(fā)生抑郁與焦慮 (國外研究),Breslau N, et al. Biol Psychiatry 1996; 39(6):411-418.,17,失眠患者往往伴有焦慮抑郁情緒障礙,國外研究報(bào)道，原發(fā)性失眠患者中存在中重度焦慮和抑郁分別為54%和31%； 國內(nèi)研究顯示，失眠病人中伴有焦慮或抑郁情緒障礙

5、達(dá)2/3： 焦慮情緒發(fā)生率達(dá) 53.18% 抑郁情緒發(fā)生率達(dá) 58.96% 焦慮與抑郁共存占 47.90% 失眠程度與焦慮抑郁正相關(guān),18,抑郁患者睡眠障礙的主要癥狀,MccLL WV et al, J Sleep Res 2000; (9):43-48.,19,抑郁癥失眠患者的睡眠結(jié)構(gòu),3、4期慢波睡眠縮短甚至消失; REM睡眠潛伏期縮短。,20,失眠對抑郁焦慮患者的影響,3、4期慢波睡眠 Perlis等研究發(fā)現(xiàn)，慢波睡眠與抑郁癥狀嚴(yán)重程度高度相關(guān)； Kupfer等報(bào)道，慢波睡眠量越低的抑郁癥患者顯示復(fù)發(fā)更迅速更頻繁。 REM睡眠 Giles等發(fā)現(xiàn)，抑郁患者恢復(fù)期持續(xù)存在的REM睡眠潛伏期縮

6、短與復(fù)發(fā)率增高有關(guān)。,21,曲唑酮臨床應(yīng)用,22,美抒玉分子結(jié)構(gòu),5-HT2拮抗劑/5-HT再吸收抑制劑（ SARIs） Serotonin-2 Antagonist / Reuptake Inhibitor (SARIs) 1996年美國治療失眠處方第一位,23,美抒玉作用機(jī)制,24,曲唑酮的作用機(jī)理,Stahl S M, Essential Psychopharmacology (2000),25,藥代動(dòng)力學(xué),26,曲 唑 酮 適 應(yīng) 癥,27,美抒玉改善抑郁,28,29,美抒玉抗焦慮療效優(yōu)于阿普唑侖,中國新藥與臨床雜志 2000；19（5）：391-393,50-200mg/天，n=27

7、 1.6mg/天，n=30 2mg/天，n=30,29,美抒玉控制焦慮,30,P0.05,美抒玉改善抑郁癥性功能障礙,既往接受抗抑郁藥治療患者，根據(jù)控制情況單用或聯(lián)合曲唑酮50-100mg qd,汪斌. 中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué) 2000; 9(6):461.,31,曲唑酮改善睡眠的作用機(jī)制,選擇性阻斷5-HT再攝取 抗抑郁 提高疼痛閾值 阻斷5-HT2a受體 抗焦慮 改善3、4期核心睡眠 不影響男性性功能 阻斷H1受體 鎮(zhèn)靜催眠 阻斷a-腎上腺素受體 鎮(zhèn)靜催眠 改善性功能障礙,SARI抗抑郁藥,32,33,曲唑酮對抑郁癥患者睡眠作用的多導(dǎo)腦電波的研究,研究目的：觀察經(jīng)過兩周對任何精神藥物的清洗后，曲

8、唑酮對抑郁癥患者初期與中期的睡眠模式和治療作用。 病例數(shù)：10例 用藥劑量：在150450mg之間，少量達(dá)600mg,33,34,延長總睡眠時(shí)間,Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,34,35,提高睡眠效率,Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,35,36,減少入睡時(shí)間,Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,36,37,減少夜間覺醒時(shí)間和次數(shù),Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,37,38,增加深度睡眠，提高睡眠質(zhì)量,10例失眠患者給予美抒玉治療，多導(dǎo)睡眠

9、圖顯示：第三夜起3、4期深睡眠開始增加，并保持到治療結(jié)束。,Psychopharmacology 1988; 95: S37-43,38,美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠質(zhì)量,Mendelson WB, J Clin Psychiatry 2005; 66(4):469476.,39,美抒玉增加3、4期核心睡眠，提高睡眠質(zhì)量,Mendelson WB, J Clin Psychiatry 2005; 66(4):469476.,縮寫：NEW=覺醒數(shù)量，NR=未報(bào)告，REM=快動(dòng)眼睡眠，SE=睡眠效率，SL=睡眠潛伏期 TST=總睡眠時(shí)間，WASO=入睡后覺醒時(shí)間 符號： =改善，=睡眠階段

10、時(shí)間增加，=睡眠階段時(shí)間減少，=顯著減少,40,美抒玉治療抑郁焦慮伴失眠患者的研究,研究方法 澳大利亞80家神經(jīng)精神機(jī)構(gòu)，共入組549例抑郁焦慮患者 曲唑酮50mg/d(起始)100mg/d (4-6天)150mg/d(7-14天) 在0、2、6 周時(shí)評定 漢密爾頓抑郁量表 (HAMD) 抑郁自評量表 (SDS) 焦慮自評量表 (SAS),*Gerda Maria Saletu-Zyhlarz etc. Confirmation of the neurophysiologically predicated therapeutic effects of trazodone on its targ

11、et symptoms depression, anxiety and insomnia by postmarketing clinical studies with a controlled-release formulation in depressed outpatients. Neuropsychobiology 2003;48:194-208.,41,美抒玉顯著改善HAMD量表中失眠癥狀,42,美抒玉顯著改善SDS量表中睡眠障礙因子,43,美抒玉顯著改善SAS量表睡眠障礙和焦慮因子,44,總 結(jié),焦慮抑郁與失眠共病普遍，并互為影響 抑郁失眠患者3、4期睡眠及REM睡眠潛伏期的顯著減少

12、 美抒玉可以有效提高3、4期睡眠時(shí)間，延長REM睡眠潛伏期，改善睡眠結(jié)構(gòu) 美抒玉可以顯著改善抑郁焦慮患者的失眠癥狀 美抒玉改善失眠的最佳劑量是100mg/天,45,美抒玉得到國內(nèi)外多部權(quán)威治療指南推薦,中國抑郁障礙防治指南 美國成人慢性失眠評估與管理臨床指南 中國失眠定義、診斷及藥物治療專家共識,“曲唑酮適用于伴有焦慮、激越、睡眠障礙的抑郁患者，以及對SSRIs 治療不能耐受、出現(xiàn)性功能障礙或無效的抑郁患者?！?精神病學(xué)第五版，沈漁邨主編 人民衛(wèi)生出版社 2009年第一版,46,美抒玉用法用量,起始劑量50mg， 未使用過中樞藥物治療者，起始劑量25mg 每34天增加50mg 睡前12小時(shí)服用

13、 150mg/日以上者分次服用，大部分劑量在睡前服用 最大劑量不超過400mg 為了強(qiáng)化療效，或快速改善癥狀，可以加用一些SSRIs（抑郁、焦慮）或安定類（失眠）藥物,47,美抒玉治療抑郁伴睡眠障礙的使用劑量研究,Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.,48,HAMD量表睡眠因子改善評分,Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.,49,延長總睡眠時(shí)間，第三組改善最多,曲唑酮100 m

14、g/d是改善睡眠的最佳劑量,Mashiko H, et al. Psychiatry and Clinical Neurosciences 1999; 53:193-194.,50,曲唑酮與SSRIs合用療效與理論依據(jù),51,協(xié)同SSRI,SNRI，降低副反應(yīng),52,協(xié)同SSRI/SNRI，明顯提高療效,53,曲唑酮 32(1):39-42.,曲唑酮50-100mg/d 帕羅西汀20-40mg/d,63,美抒玉+帕羅西汀顯效率高于單用帕羅西汀,抑郁顯效率 (%),曲唑酮50-100mg/d 帕羅西汀20-40mg/d,王年生等. 中國神經(jīng)精神疾病雜志 2006; 32(1):39-42.,64

15、,美抒玉+帕羅西汀對癥狀改善程度高于單用帕羅西汀,王年生等. 中國神經(jīng)精神疾病雜志 2006; 32(1):39-42.,65,美抒玉+帕羅西汀對性功能的改善明顯優(yōu)于單用帕羅西汀,王年生等. 中國神經(jīng)精神疾病雜志 2006; 32(1):39-42.,66,美抒玉+帕羅西汀對ED改善率明顯高于單用帕羅西汀,患者 (%),王年生等. 中國神經(jīng)精神疾病雜志 2006; 32(1):39-42.,67,兩種抗抑郁藥物聯(lián)合治療,17屆、18屆ECNP會議提出，聯(lián)合用藥是抑郁癥治療的發(fā)展方向 如SSRIs、布普品、文拉法辛或等鎮(zhèn)靜作用較弱的抗抑郁藥物與鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)的TCAs或其他抗抑郁藥物聯(lián)合應(yīng)用 最理想的抗抑郁藥合用 療效， 1+12 不良反應(yīng)， 1+1=0 現(xiàn)有的研究已經(jīng)提示有效率可達(dá)65%-92% 聯(lián)合阻斷5-HT2受體的抗抑郁藥不會造成5-羥色胺綜合征，對于5-HT回收抑制并不是非常強(qiáng)。不會引起強(qiáng)鎮(zhèn)靜作用。,68,曲唑酮治療抗抑郁藥引起的失眠,15名服用氟西汀或安非他酮發(fā)生新的、惡化的或未治愈的失眠參加曲