1、人類染色體與染色體病,第二章,第一節(jié) 人類染色體形態(tài)與核型特征,一 、人體染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)和形態(tài),染色單體,次縊痕,短臂（p）,長(zhǎng)臂（q）,隨體,常染色質(zhì)區(qū),異染色質(zhì)區(qū),主縊痕（初級(jí)縊痕）,染色體的類型,1/2-5/8,中央著絲粒 染色體,5/8-7/8,亞中著絲粒 染色體,7/8,近端著絲粒 染色體,中部,亞中部,近端部,端部,- 末端處,二、正常人類染色體核型,1、核型：一個(gè)體細(xì)胞中的全部染色體稱為核型。即指是一個(gè)體細(xì)胞內(nèi)的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構(gòu)成的圖像,正常核型的描述 包括兩部分：第一部分為染色體總數(shù)，第二部分為性染色體組成，兩者之間用“，”隔開(kāi)。如正常男性的核型為46，X

2、Y 異常核型的描述 除包括以上兩部分外，還包括畸變情況，也是用“，”與前面部分隔開(kāi)，如47，XY，+21,3、核型描述,1、人類染色體標(biāo)本的制備（非顯帶染色體） 原理：細(xì)胞經(jīng)過(guò)體外培養(yǎng)，并用秋水仙素積累分裂相，使大量分裂細(xì)胞停留在分裂中期；再用低滲液處理細(xì)胞，使細(xì)胞體積膨大，染色體分散；最后固定、染色，即得到分散的染色體 材料：外周血淋巴細(xì)胞、羊水細(xì)胞、骨髓細(xì)胞、腹水細(xì)胞等 步驟（以人類外周淋巴細(xì)胞為例） 采血接種培養(yǎng)秋水仙素處理收集細(xì)胞低滲固定制片染色觀察,三、核型分析的常用技術(shù),非顯帶染色體存在的問(wèn)題 由于不能將每條染色體的特征完全顯示出來(lái) 若染色體的結(jié)構(gòu)發(fā)生畸變，均不能檢出，在染色體畸變

3、的研究和臨床應(yīng)用中受到很大的限制,二、染色體的顯帶技術(shù) 用特殊的染色方法可使染色體在其長(zhǎng)軸上顯出一條條明暗交替或染色深淺不同的橫紋帶,1、Q帶： Q顯帶用熒光染料對(duì)染色體標(biāo)本進(jìn)行染色，然后在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察。Q帶保存時(shí)間短，而且需要在熒光顯微鏡下進(jìn)行觀察，因而，限制了Q顯帶技術(shù)的應(yīng)用,常見(jiàn)帶型的類型、特點(diǎn)及臨床應(yīng)用,2、G顯帶：染色體標(biāo)本用熱、堿、蛋白酶等預(yù)處理后，再用Giemsa染色，可以顯示出與Q帶相似的帶紋。G帶標(biāo)本可長(zhǎng)期保存，而且可在光學(xué)顯微鏡下觀察，因而得到了廣泛的應(yīng)用,3、R顯帶：所顯示的帶紋與G帶的深、淺帶帶紋正好相反，故稱為R帶（reversed band）,4、C顯帶：專

4、門顯示著絲粒的顯帶技術(shù)。C顯帶也可使第1、9、16號(hào)和Y染色體長(zhǎng)臂的異染色質(zhì)區(qū)染色,5、 T顯帶：專門顯示染色體端粒的顯帶技術(shù)，用來(lái)分析染色體端粒 6、 N顯帶：專門顯示核仁組織區(qū)的顯帶技術(shù),采用細(xì)胞同步化方法和改進(jìn)的顯帶技術(shù)，獲得細(xì)胞分裂前中期、晚前期或早前期的分裂相，可以得到帶紋更多的染色體，能顯示550-850條帶，甚至2000條帶以上 高分辨顯帶技術(shù)，對(duì)染色體的分析達(dá)到了亞帶的水平，使我們能確認(rèn)那些更微小的染色體結(jié)構(gòu)改變,高分辨顯帶,第三節(jié)人體染色體畸變,染色體畸變的概念 是指染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變 染色體畸變?cè)?1、化學(xué)因素；2、物理因素；3、生物因素；4、母親年齡 染色體的畸變

5、類型 1、染色體數(shù)目畸變 ； 2、染色體結(jié)構(gòu)畸變,：染色體數(shù)目以染色體組為單位的增減 ：染色體數(shù)目只有少數(shù)幾條的增減,三倍體 多倍體 單倍體,超二倍體 三體 亞二倍體 單體,染色體數(shù)目畸變的機(jī)制,1、 多倍體產(chǎn)生的機(jī)制 （1）雙雄受精,（2）雙雌受精,（3）核內(nèi)復(fù)制,(4) 核內(nèi)有絲分裂,2、非整倍體產(chǎn)生的機(jī)制,主要是由于細(xì)胞分裂時(shí)染色體不分離或丟失引起 染色體不分離可以發(fā)生在有絲分裂，也可發(fā)生在減數(shù)分裂，但兩者導(dǎo)致的遺傳學(xué)效應(yīng)不同 染色體丟失只發(fā)生在有絲分裂中,減數(shù)分裂染色體不分離,46,嵌合體：同時(shí)存在兩種或兩種以上核型的細(xì)胞系的個(gè)體,46,二、染色體結(jié)構(gòu)畸變,（一）染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基

6、礎(chǔ) 染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)首先是斷裂及斷裂后的重接； 發(fā)生結(jié)構(gòu)重排的染色體稱為衍生染色體 重接方式：1、原位（愈合）；2、異位（結(jié)構(gòu)重排，畸變）；3、丟失（結(jié)構(gòu)重排，畸變） 常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)畸變類型：缺失、倒位、易位、重復(fù)等,（二）人類染色體畸變核型的描述,兩種表示方法: 1、簡(jiǎn)式：在這一方式中，染色體的結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點(diǎn)來(lái)表示 2、繁式： 在這一方式中，對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色體的帶紋組成來(lái)描述,簡(jiǎn)式：46， XX， del （1） （q21）,畸變 符號(hào),染色體 總數(shù),性染色 體組成,變化染 色體號(hào),斷裂點(diǎn),繁式：46， XX， del （1） （ pterq21：）,畸變 符號(hào),染色體

7、總數(shù),性染色 體組成,畸變 染色體號(hào),改變了的染色體 帶紋組成,核型分析中常用符號(hào)及意義,（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變的類型,1、缺失（deletion，del）,中間缺失,末端缺失,46, XY, del (1) (pter q21:),46, XY, del (1) (q21q23),2、重復(fù)（duplication，dup）,插入,同源染色體錯(cuò)誤配對(duì)不等交換,臂內(nèi)倒位,3、倒位（inversion，inv）,46, XY, inv (1)(p22p34),臂間倒位,46, XY, inv (2) (p15q23),4、易位（translocation，t）,A. 相互易位（reciprocal

8、translocation）,46, XY, t(2;5) (q21;q31),B. 羅氏易位（著絲粒融合）,平衡易位:相互易位僅有位置改變，沒(méi)有可見(jiàn)的染色體片段增減 通常沒(méi)有明顯的遺傳效應(yīng) 但平衡易位攜帶者與正常人生育的子女有可能得到一條衍生的異常染色體，導(dǎo)致某一易位節(jié)段的增多（部分三體性）或減少（部分單體性）,D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解,成活的胚胎有1/3可能性為21-三體,C. 插入易位（insertion，ins）,發(fā)生在非同源染色體間,發(fā)生在同源染色體間,5、等臂染色體（isochromosome，I）,著絲點(diǎn)橫裂,46, XY, i(Xq),46, XY, i(X) (qter

9、cen qter),6、雙著絲粒染色體(dicentric chromosome，dic),7、環(huán)狀染色體（ring chromosome，r）,46, XY, r(2)(p21q31),46,XY,r(2)(p21 q31),第四節(jié) 染色體病,概念：染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為染色體病 1、由于它有多種臨床表現(xiàn)，故稱為綜合癥 2、絕大多數(shù)患者呈散發(fā)性，無(wú)家族史 3、少數(shù)患者的雙親之一為平衡的染色體重排攜帶者 染色體病種類：1、常染色體?。?、性染色體病,一、常染色體病 概念：常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病，男女均發(fā)病 發(fā)病機(jī)制:基因組失衡 常染色體病的共同特征： 智力低下、發(fā)育遲緩、

10、多發(fā)畸形 種類：三體綜合癥、單體綜合癥、部分單體綜合癥、部分三體綜合癥和嵌合體等(占染色體病2/3）,1、發(fā)病率：新生兒中約為1/800，男性多于女性。母親年齡是影響發(fā)病率的重要因素 2、臨床表現(xiàn)：出生時(shí)體重和身長(zhǎng)偏低，肌張力低下，突出的是顱面畸形，頭小而圓，臉圓而扁平，鼻扁平，眼距寬，常有斜視，嘴小唇厚，舌大外伸，耳小，耳廓畸形，頸背部短而寬，患者四肢較短，手寬而肥，通貫掌，指短，皮紋也有一定特點(diǎn)，約1/2以上患者有先天性心臟病，消化道畸形（如十二指腸狹窄、巨結(jié)腸等）也偶見(jiàn)，男性尚未見(jiàn)能有生育者，少數(shù)女性患者能生育。精神發(fā)育遲滯或智力低下是本病最突出最嚴(yán)重的表現(xiàn),（一）21三體綜合征（Dow

11、n syndrome）,21-三體的核型,、游離型 大部分的21-三體為游離型，占95%，病情嚴(yán)重 核型：47，XY（XX），+21 遺傳學(xué)：幾乎都是新發(fā)生的，與雙親的核型無(wú)關(guān)。 發(fā)病原因：95%為母親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在第一次減數(shù)分裂；極少一部分為遺傳的，既母親為21-三體,占1%2% 原因：在胚胎發(fā)育中某一時(shí)刻發(fā)生了染色體不分離（有絲分裂）；嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病程度與異常核型細(xì)胞比例有關(guān) 核型：46/47，+21,、嵌合型,、易位型,占1%2%，患者體細(xì)胞中有一條易位染色體。該易位染色體通常由一條D組或G組染色體與21號(hào)染色體長(zhǎng)臂通過(guò)羅氏易位而成 遺傳學(xué)：Dq21q易位

12、型三體中，有45%是由平衡易位攜帶者遺傳而得，55%為新發(fā)生的。 96% 21qGq易位型三體是新發(fā)生的 注意：21q22q和21q21q易位的遺傳學(xué)意義完全不同,D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解,成活的胚胎有1/3可能性為21-三體,21-三體的診斷,臨床篩查：癥狀典型，臨床診斷的正確率高（90%） 染色體檢查：新生兒期患兒有時(shí)面容不夠典型，需作核型分析（決定性） 酶學(xué)分析：患者過(guò)氧化物歧化酶（SOD1）活性可增 高50，該酶基因定位21q22，即具有基因劑量效應(yīng),21-三體的預(yù)防,1、對(duì)35歲以上的孕婦、30歲以下但生育過(guò)DS患兒的孕婦或其雙親之一為平衡易位攜帶者或嵌合體者應(yīng)作產(chǎn)前檢查，如取孕

13、1620周羊水細(xì)胞或912周的絨毛膜細(xì)胞做染色體檢查 2、年齡在30歲以下，且生育過(guò)患兒及一級(jí)親屬中有患者或有平衡易位攜帶者的婦女應(yīng)作染色體檢查,孕婦血清標(biāo)記物檢查 血清標(biāo)記物: 1、AFP (甲胎蛋白) 2、UE3 (雌三醇) 3、HCG (絨毛膜促性腺激素) ,（二）18 三體綜合征（Edward綜合征 ）,發(fā)病率:1/8000，女性多于男性。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。 1/3患兒在一個(gè)月內(nèi)死亡，90% 患兒在一歲內(nèi)死亡。 臨床表現(xiàn)：嚴(yán)重畸形，出生不久死亡，宮內(nèi)發(fā)育遲緩，羊水過(guò)多，平均出生體重僅2243克，頭長(zhǎng)、枕凸，眼距寬、眼球小，嘴小，頸短，皮膚松弛， 手呈特殊握拳狀，搖椅足，智力嚴(yán)重低下

14、,核型： 80%為游離型， 47,XX(XY),+18； 10%為嵌合型，46/47，+18；其他為各種易位（18號(hào)與D組染色體的易位）；雙親是平衡易位攜帶者而導(dǎo)致的很少,（三）13-三體綜合征（Patau綜合征）,發(fā)病率:1/25000，女性多于男性，癥狀比前面兩種嚴(yán)重得多。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。99%以上胎兒流產(chǎn)，出生后45%患兒在一個(gè)月內(nèi)死亡，90% 患兒在六個(gè)月內(nèi)死亡,臨床表現(xiàn)：發(fā)育畸形，較21-三體和18-三體更嚴(yán)重。小頭、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴(yán)重低下等。 核型： 80%的病例為游離型， 47, XX(XY), +13；原因：母

15、方第一次減數(shù)分裂的不分離。其次為易位型，主要是13，14號(hào)羅氏易位，少數(shù)為嵌合型，46/47，+13。 注意：13q13q易位的遺傳效應(yīng),部分單體綜合癥：5p-綜合征（ “貓” 叫綜合征）,發(fā)病率:1/50000，在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位 大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年 臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時(shí)期的哭聲似小貓叫，侯部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯(cuò)位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進(jìn)，面部表情似很機(jī)靈，實(shí)際智力嚴(yán)重低下。,核型：46, XX(XY), del(5)(p15) 80%為單純?nèi)笔Вòㄖ虚g缺失）；10%由易位（不平衡）引起，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體；畸變多是新發(fā)生

16、的,二、性染色體病,概念： 性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱為性染色體病 發(fā)病率： 性染色體病占所有染色體病的1/3?？偘l(fā)病率:約1/500大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時(shí)才顯現(xiàn)出癥狀（除Turner綜合癥） 性染色體病的共同特征： 性征發(fā)育不全或畸形、智力較低,（一）先天性睪丸發(fā)育不全綜合征 （Klinefelter綜合征）,發(fā)生率：發(fā)生率很高，約占新生兒的0.12%。在精神病患者中和收容所中達(dá)1/100，不育男性中占1/10 核型：47，XXY；少數(shù)為46，XY/47，XXY；46，XY/48，XXXY 發(fā)病原因：親代減數(shù)分裂時(shí)X染色體不分離（1/2病例來(lái)自父方第一次減數(shù)分裂不分離；1/3

17、來(lái)自母方；其余為母方第二次減數(shù)分裂不分離或合子后的有絲分裂不分離,臨床癥狀：,陰莖和睪丸小、身材高、第二性征差、四肢修長(zhǎng)、有部分女性特征， 胡須少、無(wú)/小喉結(jié)、部分伴有尿道下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育。純合體中97%不育，因曲精小管玻璃樣變性，無(wú)精子。少數(shù)有先天性心臟病，大部分患者智力正?；蜉p度低下。易患糖尿病、甲狀腺疾病、哮喘和乳腺癌 嵌合型中若正常細(xì)胞比例大時(shí)，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力 治療：在青春期用雄激素（睪丸酮）替代治療，維持男性表型，并改善患者心理狀況；乳房發(fā)育可用手術(shù)切除,（二）XYY綜合征,1961年Sandburg首次報(bào)道，男嬰中發(fā)病率為1/900 臨床表現(xiàn)： 表型一般正常

18、，身材高大，偶見(jiàn)尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育?；颊咦晕铱酥屏Σ睿哂泄魞A向和反社會(huì)行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多 核型：47, XYY 發(fā)病原因：為父方第二次減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生Y染色體不分離的結(jié)果,（三）多X綜合征,1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)核型為47, XXX女性，稱為“超雌” 發(fā)病率：在女?huà)胫袨?/1000 臨床表現(xiàn)：70%患者青春期第二性征發(fā)育正常，可生育；少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低 核型：多數(shù)為47，XXX（X三體）； 少數(shù)為嵌合體，核型為46，XX/47，XXX；極少數(shù)為48

19、，XXXX、49，XXXXX，且X染色體越多智力越低，畸形也越重 發(fā)病原因：均為母方減數(shù)分裂染色體不分離（主要為第一次減數(shù)分裂不分離）,（四）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）,又稱45，X0綜合癥（X單體） 發(fā)病率：女?huà)胫袨?/5000，在自發(fā)流產(chǎn)中占18%-20% 臨床表現(xiàn)：性發(fā)育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，皮膚色素增多。性腺為纖維條索狀，無(wú)濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或輕度障礙，常因原發(fā)性閉經(jīng)就診 核型：約55%患者為45，X；其他為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常 嵌合型：46，XX/45，X。結(jié)構(gòu)異常型：4

20、6，X，i(Xq) 嵌合型臨床表現(xiàn)較輕，輕者可生育,研究表明，身材矮小和其他體征是由于Xp單體決定；卵巢發(fā)育不全和不育則與Xq單體有關(guān),（五）兩性畸形,兩性畸形：患者的性腺、外生殖器、副性征具有不同程度的兩性特征 1. 真兩性畸形 患者兼有睪丸和卵巢兩種性腺組織，內(nèi)、外生殖器不同程度地介于兩性之間，第二性征發(fā)育異常 一側(cè)睪丸，另一側(cè)卵巢 一側(cè)卵巢或睪丸，另一側(cè)卵睪 兩側(cè)均為卵睪等,2. 假兩性畸形 患者只有一種性腺，但第二性征和內(nèi)外生殖器卻有不同程度的兩性化畸形，或傾向于相反性別,（1）男性假兩性畸形,核型：46，XY 性腺：睪丸 舉例：雄激素不敏感綜合征（睪丸女性化綜合征） 主要癥狀：第二性征趨向于女性，外形女性，子宮、卵巢缺如，腹股溝或腹腔可觸及睪丸，不育 發(fā)病原因：靶細(xì)胞缺少雄激素受體 遺傳方式：XR,（2）女性假兩性畸形,核型：46，XX 性腺：卵巢 先天性腎上腺皮質(zhì)增生 發(fā)病原因：缺少21羥化酶氫化皮質(zhì)酮不足ACTH 腎上腺皮質(zhì)增生雄激素性別呈男性化 主要癥狀：女孩男性化,聲音低沉,乳房不發(fā)育,原發(fā)閉經(jīng) 遺傳方式：AR,（六）脆性X染色體綜合征（fragile X syndrome）,1969年首先在男性智力低下患者和女性親屬中發(fā)現(xiàn)了長(zhǎng)臂具有隨體和細(xì)絲狀次縊痕的X染色體，后來(lái)證明細(xì)絲部位于Xq27 概念：把Xq27處有脆性位點(diǎn)的X染色體稱為脆性X染色