1、腫瘤標志物的臨床意義,山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院腫瘤科 賈軍梅,腫瘤標志物是指伴隨腫瘤出現，在量上通常是增加的抗原、酶、受體、激素或代謝產物形式的蛋白質、癌基因和抑癌基因及其相關產物等成分; 它是由腫瘤細胞產生和分泌，或是被釋放的腫瘤細胞結構的一部分，它不僅存在于腫瘤細胞內,還經常釋放至血清或其它體液中, 能在一定程度上反映體內腫瘤的存在。,理想腫瘤標志物應具備的特征,1.這類標志物必須由惡性腫瘤細胞產生，并能夠進入血液、組織液、分泌液、腫瘤組織中，能被檢出； 2.具有特異性，有助于腫瘤的鑒別診斷或能指示腫瘤的部位和類型； 3.腫瘤標志物的量能與腫瘤的大小呈正相關，治療時數量即下降，復發(fā)時又上升，有

2、助于評估療效、提示預后及治療方案，監(jiān)視癌癥的復發(fā)與轉移；,4.不應在正常組織, 良性疾病中測出; 5.方法簡易，適用于常規(guī)實驗室。 理想的腫瘤標志物應該是特異性高、敏感性強、可信度高、穩(wěn)定性強。 然而迄今為止尚沒有一種腫瘤標志物都能同時滿足以上要求。,腫瘤標志物的臨床意義,1有助于一些腫瘤的診斷，為某種癌的診斷提供依據 例如甲胎蛋白（AFP）對肝癌具有特異性診斷價值; 前列腺特異性抗原（PSA）對前列腺癌的診斷具有特定的價值; 絨毛膜促 性腺激素（ hCG ）診斷惡性滋養(yǎng)葉腫瘤有決定性意義等。 2具有預測或監(jiān)視腫瘤復發(fā)或轉移的作用 例如結、直腸癌術前高水平血清CEA，術后恢復正常水平，療后動態(tài)

3、觀察，定期復查CEA，當血清 CEA 又復升高， 盡管臨床無任何癥狀，則提示癌有復發(fā)或轉移。,3有助于評估治療的效果 例如中晚期惡性淋巴瘤一般都伴有血清乳酸脫氫酶（LDH）的升高，其水平與腫瘤負荷呈正相關，經有效的治療，則LDH血清含量亦隨之下降。 4預測預后 例如乳腺癌檢測 c-erbB-2、Cath-D、P53、PCNA表達陽性，ER、PR陰性表達，表明存在播散高風險因素，對預后有不良影響。,腫瘤標志物,四,六,五,三,二,甲胎蛋白 （AFP）,1. AFP在胎兒發(fā)育早期分別由卵黃囊和胎肝合成，在胎兒誕生后18個月，清蛋白合成增加，AFP濃度下降。 2. 正常成人肝細胞幾乎不產生AFP。當

4、肝細胞或生殖腺胚胎組織等癌變時，有關基因重新被激活，又大量表達AFP。,化學發(fā)光免疫分析法,臨床意義,AFP最大的作用是原發(fā)性肝癌臨床輔助診斷及高危人群的篩查。 良性肝臟疾病血清中AFP也升高，但95小于200g/L。 轉移性肝癌中，AFP值一般低于350 400g/L。 AFP也用于肝癌的治療效果及預后評估。 手術后AFP200ng/L，提示肝癌組織未完全切除或有轉移。若下降后又增高則可能復發(fā)。 AFP和hCG聯合檢測可用于睪丸腫瘤的分型和分期。,癌胚抗原（CEA ）,1. 一種由641個氨基酸組成的糖蛋白，糖鏈含巖藻糖、甘露糖、半乳糖以及唾液酸。 2. 胎兒在妊娠兩個月后由消化道分泌CEA

5、，出生后消失。 3. 正常成人血清中CEA含量極低，而失去極性的癌變細胞可大量表達分泌CEA進入血液，導致血中CEA水平增高。,臨床意義,CEA升高主要見于結/直腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮及子宮頸癌、泌尿系腫瘤等，一般60g/L。 良性疾病以及吸煙者血清中CEA也有不同程度的升高，但陽性的百分率較低。 術前CEA水平正常的患者手術治愈率高，術后不易復發(fā)。術前CEA已升高者，則大多數已有侵犯和轉移，預后較差。,CEA的優(yōu)勢及局限性,CEA與CA242聯合應用目前被認為是對結腸癌的最佳標記物的搭配。在整個直腸癌治療期間，CEA是一個有效的監(jiān)視指標，是發(fā)現復發(fā)的理想指標，其

6、敏感性高于X線和直腸鏡。 只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類腫瘤，因此CEA對多數腫瘤的早期發(fā)現與鑒別診斷并無幫助。CEA具有較高的假陽性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查 。,第三節(jié) 常見腫瘤標志物及其臨床意義,糖類抗原（CA),CA（Carbohydrate antigen）是由于細胞膜糖蛋白中糖基異常而形成的抗原。 “CA”也意味著腫瘤，以往也稱癌抗原。 當正常細胞轉化為惡性細胞時，細胞表面的糖蛋白發(fā)生變異，形成了一種和正常細胞不同的特殊抗原，通常存在于腫瘤細胞表面或由腫瘤細胞分泌。,CA 125,1. 大分子多聚糖蛋白，存在于胎兒體腔上皮 分化而來的心包膜、腹膜、胸膜等

7、組織。 2. 在漿液性卵巢癌、宮頸內膜腺癌、乳腺癌 等高度表達。但在黏液性卵巢癌不表達。,臨床意義,CA125是目前最重要的卵巢癌相關抗原，主要用于卵巢腫瘤的診斷，療效觀察。 在鑒別卵巢包塊的良惡性上特別有價值，其值的大小與腫瘤大小、腫瘤分期相關。 在療效方面，CA125持續(xù)增高提示進行性發(fā)展或治療效果不佳，而下降則為預后良好和治療有效的標志。 CA125增高還可見于子宮內膜癌、乳腺癌等惡性腫瘤； 女性盆腔炎、子宮內膜異位癥、結核、肝硬化、腎臟疾患等非惡性腫瘤疾病患者。,CA19-9,1. 黏蛋白型的糖類蛋白 2. 存在于胰腺、膽道、胃、腸、子宮內膜、 涎腺上皮上 3. 正常血清中含量較低，多

8、種消化系統(tǒng)腫瘤 細胞大量表達,臨床意義,CA19-9的檢出率以胰腺癌和膽管癌最高，是迄今報道的對胰腺癌敏感性最高的標志物。 術前CA19-9水平對預后有一定提示作用，術后則可用作監(jiān)測腫瘤的復發(fā)。 良性疾患時如胰腺炎，膽囊炎和肝硬化，CA19-9濃度也可一過性增高。,CA 15-3,1. 糖蛋白類抗原，其抗原決定簇是由糖和多 肽兩部分組成。 2. 主要在乳腺癌、肺腺癌、胰腺癌等腺癌細 胞表達,臨床意義,主要用于乳腺癌的輔助診斷及病情監(jiān)測和預后評估。 良性乳腺疾病、卵巢囊腫等非惡性腫瘤疾病患者，孕婦以及部分肺癌、卵巢癌等惡性腫瘤患者，血清CA15-3也可增高。 CA15-3 與CEA聯合檢測時，可

9、提高乳腺癌早期診斷的敏感性； 與CA125聯合檢查，用于卵巢癌復發(fā)的早期診斷。,CA15-3在乳腺癌治療中的動態(tài)變化,鱗狀細胞癌抗原（SCCA）,1.分子量48KD的糖蛋白，是從子宮頸鱗狀細胞 分離的抗原TA-4的14種亞單位中的一種。 2.良性和正常的鱗狀上皮細胞均含中性組分，而 酸性組分僅見于惡性細胞,臨床意義,SCCA是一種鱗狀細胞癌腫瘤標志物，特異性很好，但敏感性較低。 可作為子宮頸鱗癌，肺鱗癌，頭頸部鱗癌的輔助診斷指標和預后監(jiān)測指標，其濃度隨病情的加重而增高。 肝炎，肝硬化，肺炎，腎功能衰竭，結核等疾病，皮膚疾患也可見血清SCCA輕度升高。,CA72-4,高分子量的糖蛋白復合物，可被

10、單克隆抗體 B72.3所識別 2.在成人的胃、結腸、直腸、胰腺、乳腺及卵巢 等腺癌組織中呈強勢表達,臨床意義,CA72-4已成為胃腸道癌和卵巢癌的首選腫瘤標志物之一。 一些良性疾病血清CA72-4 亦可升高。 CA72-4升高與疾病的分期有關系，在70%的復發(fā)病例中，CA72-4濃度首先升高。 CA72-4還可作為治療后隨訪的指標以及判斷腫瘤的復發(fā)和預后。 文獻報道CA724檢測對奧美拉唑、糖皮質激素或非甾體抗炎藥有假陽性，2%的患者可以超過80U/ml,甚至超過400U/ml。,CA242,1. 與粘蛋白相關的唾液酸化的糖脂類抗原 2. 來源于人結-直腸癌細胞系Colo205，與CA50、

11、CA19-9共同表達于同一粘蛋白抗原上,1. CA242主要用于胰腺、結直腸和胃癌等消化系 統(tǒng)腫瘤的診斷。 2. CA242還應用于預測胰腺癌預后以及觀測和追 蹤病程進展，對胰腺癌的診斷效率優(yōu)于CA19-9。,第三節(jié) 常見腫瘤標志物及其臨床意義,激素類腫瘤標志物,激素作為腫瘤標志物除良性腫瘤外，惡性腫瘤異位激素分泌量少，且不恒定。 大部分腫瘤和激素關系并不固定。 激素類腫瘤標志物包括人絨毛膜促性腺激素、兒茶酚胺類物質、降鈣素、生長激素、催乳素等。,人絨毛膜促性腺激素（HCG）,參考范圍,陰性5U/L,陽性25U/L,1. 妊娠期胎盤滋養(yǎng)層細胞分泌的糖蛋白類激 素，含28個30個氨基酸，分子量4

12、5KD。 2. 完整的HCG是由、二種亞基所組成， 而亞基是HCG活性所特有的。,MEIA,微粒子酶免疫分析法,臨床意義,-HCG是公認的診斷滋養(yǎng)層細胞腫瘤敏感性最高的標志物。 非精原細胞性睪丸癌70輕度升高，并往往和AFP同時升高。 部分卵巢癌、膽囊癌、乳腺癌、胃腸道癌、肺癌亦可見-HCG升高。 炎癥、十二指腸潰瘍、肝硬化等良性病變-HCG可輕度異常。,兒茶酚胺類物質,一類結構中含有兒茶酚的物質總稱。 包括腎上腺素、去甲腎上腺素、香草扁桃酸 （VMA）等。 3. 與兒茶酚胺類物質有關的物質還包括腎上腺皮 質激素（ACTH） 。,1. 70神經母細胞瘤VMA升高。 2. 大約70肺癌病人ACT

13、H增加。 3. 部分胰腺癌、乳腺癌、胃腸道癌癥病人也可見 大分子量的ACTH增加。,第三節(jié) 常見腫瘤標志物及其臨床意義,前列腺特異性抗原（PSA）,1. 由前列腺上皮細胞分泌，分子量34KD，單 鏈糖蛋白。 2. PSA在血液中有三種形式：F-PSA、PSA- ACT、PSA-2M?，F臨床上檢測的PSA是 針對前兩種。,參考范圍,T-PSA4.0g/L,F-PSA0.8g/L,CLIA,臨床意義,PSA是目前可用于篩查的腫瘤標志物，可用于前列腺癌的早期輔助診斷。 前列腺癌患者F-PSA比正常人和前列腺良性疾患低，而F-PSA/T-PSA亦受年齡、前列腺大小和總PSA（T-PSA）水平影響。 若

14、F-PSA/T-PSA15，可作為前列腺增生和前列腺癌的鑒別點，高度提示前列腺癌變。 T-PSA與前列腺酸性磷酸酶（PAP）同時測定，可提高前列腺癌的陽性檢出率。,神經元特異性烯醇化酶 （NSE）,是糖酵解中的關鍵酶，存在于神經組織和神經內分泌系統(tǒng) 。,1. NSE是神經母細胞瘤和小細胞肺癌的最主要的 腫瘤標志物。 2. 嗜鉻細胞瘤、胰島細胞瘤、甲狀腺髓樣癌、黑 色素瘤、視網膜母細胞瘤等腫瘤時血清NSE也 可增高。,-L-巖藻糖苷酶 （AFU）,AFU是一種溶酶體酸性水解酶，可催化含巖藻糖 基的糖蛋白和糖苷的分解代謝，廣泛存在于人體 各組織細胞溶酶體中。,臨床意義,血清AFU是輔助診斷原發(fā)性肝

15、癌的一項有指標。 原發(fā)性肝癌患者的AFU活性顯著高于正常對照，也顯著高于轉移性肝癌、肝硬化、先天性肝囊腫、膽管細胞癌和肝臟其他良性占位性病變。 AFU與AFP同時測定，可將原發(fā)性肝癌的檢出率提高至90以上。,-谷氨酰轉肽酶 （-GT ）,1. 是-谷氨酰循環(huán)中的關鍵酶 2. 分布于小腸粘膜上皮、唾液腺、附睪、腦組 織、腎臟、肝臟、胰腺中，胚胎期各臟器- GT較高。,1. 臨床-GT II多用于AFP陰性的肝癌輔助診斷 2. 前列腺癌、骨肉瘤、胰腺癌、食道癌、胃癌時 -GT也升高,第三節(jié) 常見腫瘤標志物及其臨床意義,細胞角蛋白（CK）,1. 構成細胞骨架的中間絲狀體的主要家族之 一，在正常及惡性

16、的上皮細胞中起支架作用, 有20個亞型（CK1CK20）。 2. 腫瘤細胞中最豐富的是CK18和CK19，由細 胞分解后釋放至血中。 3. 當CK19片段被分泌釋放進入血液循環(huán)，該可 溶性片段即為Cyfra 21-l。,臨床意義,血清Cyfra 21-1是非小細胞肺癌患者最有價值的腫瘤標志物，對非小細胞肺癌的診斷敏感性達80。 Cyfra 21-1水平可用來診斷鱗形細胞癌、腺癌、大細胞癌，且和腫瘤的惡化程度，轉移相一致。 Cyfra 21-1也是一個對膀胱癌輔助診斷較有用的標志。,組織多肽抗原 （TPA）,1. 分子量約22KD25KD的單鏈多肽體，屬于 低分子量的細胞角蛋白混合物。 2. 存

17、在癌細胞原生質膜或小胞體上的一種癌胎 性抗原。,臨床意義,TPA通常被看做細胞增殖的標志，目前主要用于鑒別診斷膽管癌和肝細胞癌，前者TPA升高而后者TPA不升高。 TPA和CEA以及糖蛋白類抗原可結合判斷膀胱癌、乳腺癌、直腸癌、肺癌、卵巢癌有無轉移。,鐵蛋白,1. 呈球狀，直徑13mm，由24個亞基組成，外殼是由脫鐵鐵蛋白構成，內核為結晶狀的氫氧化高鐵 2. 其亞基分成H和L兩類，胎兒組織和癌組織中以H型為主。 3. 鐵蛋白是鐵的主要貯存形式。,參考范圍,男30 mg/L400 mg/L,女13 mg/L150 mg/L,ECLIA,增敏化學發(fā)光免疫分析法,臨床意義,當鐵負荷增多或肝病時鐵蛋白

18、可升高，除此之外很多腫瘤病人鐵蛋白也可升高，其敏感度約為556。 急性粒細胞性白血病患者血清鐵蛋白可明顯升高，而慢性粒細胞性白血病患者可在正常范圍之內。 監(jiān)測血清鐵蛋白濃度可提示慢粒是否急變。,第三節(jié) 常見腫瘤標志物及其臨床意義,基因類腫瘤標志物,癌基因（oncogene）：又稱原癌基因，其正常表達產物促進細胞的生長和增殖，并阻止其發(fā)生終末分化。當某種原因令其激活時，引起細胞惡性生長轉化成癌。 抑癌基因（anti-oncogene）：又稱抗癌基因、腫瘤抑制基因，是能夠保護細胞使其免于細胞癌變的基因。當這個基因變異導致的功能丟失或減弱時，細胞能夠發(fā)展成癌細胞。,基因類腫瘤標志物,腫瘤癌基因的異常

19、表達已公認是腫瘤發(fā)生的起因。 與腫瘤診斷有關的癌基因可分為3類：,在腫瘤中表達比較普遍：c-myc、k-ras 在某些腫瘤中較特異性表達：c-adl、cerb B-2 臨床意義還不明確：c-mos、c-yes,ras基因蛋白,生化 特性,1. 一種ras基因編碼一種鳥苷酸結合蛋白， ras族基因編碼酪氨酸激酶。 2. 當ras基因的第12位、第13位、第61位堿 基發(fā)生點突變，可導致癌癥形成。,臨床 意義,ras基因突變多見于消化道腫瘤、神經母細胞瘤、膀胱癌、急性白血病、乳腺癌，突變率約在1520。,myc基因蛋白,生化 特性,1. 是一種細胞癌基因，與之同源的病毒癌 基因存在于MC29及其他一些具有高度致 瘤性的猿逆轉錄病毒中。 2 . myc基因在細胞生長調控中具有重要作 用，myc 蛋白可與特定DNA序列相結合。,臨床 意義,1. myc基因在小細胞肺癌中擴增的頻率較高， 多見于轉移的腫瘤組織 。 myc基因蛋白主要用于判斷腫瘤的復發(fā)和 轉移。,臨床已確診癌