1、免疫治療-肺癌,成都市三醫(yī)院 腫瘤科 周從明 2018-1-8,腫瘤免疫治療的分類,2,治療性疫苗2,3,強(qiáng)化免疫 細(xì)胞功能1,細(xì)胞輸注2,3,抗腫瘤 單克隆抗體2,3,利妥昔單抗 曲妥珠單抗 西妥昔單抗,過繼性細(xì)胞輸注3 （如CAR-T療法）,調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能2,3,細(xì)胞因子1,TG40104 Belagenpumatucel-L5 Racotumomab6 DRibbles7,免疫腫瘤(I-O) CTLA-4 抑制劑2 PD-1 抑制劑2 PD-L1 抑制劑2,被動(dòng) (獲得性)1,2 靶向腫瘤，基于免疫機(jī)制抗擊腫瘤,主動(dòng)1 直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng),免疫治療,抗原依賴2,非抗原依賴2,治

2、療免疫治療,抗原遞呈細(xì)胞和淋巴細(xì)胞：正常情況下，抗原遞呈細(xì)胞和淋巴細(xì)胞之間存在CTLA-4抑制性信號(hào)通路，防止淋巴細(xì)胞被過度激活，而產(chǎn)生免疫相關(guān)性損傷，如果將CTLA-4阻斷，這這種抑制作用解除，則能產(chǎn)生大量淋巴細(xì)胞；,腫瘤細(xì)胞和淋巴細(xì)胞：腫瘤患者中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1和淋巴細(xì)胞表面PD-1結(jié)合，從而抑制淋巴細(xì)胞功能，產(chǎn)生免疫逃逸，將PD-1和PD-L1通路阻斷，則淋巴細(xì)胞功能得以釋放，進(jìn)而發(fā)揮殺傷腫瘤的作用。,免疫治療藥物,目前，已經(jīng)上市并得到FDA批準(zhǔn)的免疫治療藥物總結(jié)如下表所示，但其他公司的PD-1抗體、PD-L1抗體等也在如火如荼的進(jìn)行臨床試驗(yàn)中，如阿斯利康公司的Durvaluma

3、b等。,一、Nivolumab,2015-3-4 The U.S. Food and Drug Administration expanded the approved use of Opdivo (nivolumab) to treat patients with advanced (metastatic) squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) with progression on or after platinum-based chemotherapy,Brahmer, J., et al., Nivolumab versus Docet

4、axel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2015. 373(2): p. 123-35.,多西他賽為75mg/m2，3周為一療程 Nivolumab為3mg/kg， 2周為一周期,晚期NSCLC,Nivolumab對部分患者來說，就是起死回生的藥物，如果有效，有的患者出現(xiàn)了長達(dá)2年以上的療效，而且療效還在持續(xù)中，這對晚期肺癌患者來說就是“革命性”的獲益。,二、 Durvalumab,Durvalumab(商品名：IMFINZI，英國阿斯利康有限公司)，是目前獲批的第5個(gè)免疫藥物，也是第3個(gè)

5、獲批的PDL1單抗,PACIFIC試驗(yàn),晚期NSCLC二線,PACIFIC ClinicalTrials,三、 Pembrolizumab,KEYNOTE-024 是首個(gè)把 Pembrolizumab 用于一線的 III 期臨床試驗(yàn)，入組的都是 PD-L1 高表達(dá)（50%腫瘤細(xì)胞）的晚期 NSCLC（約占 27-30%）。EGFR 突變及 ALK 基因重排的患者在入組時(shí)予以排除。 從2014-9-19 到 2015-10-29，來自 16 個(gè)國家的 1653 位患者中有 500 例 (30.2%) 的腫瘤組織 PD-L1 高表達(dá)（評(píng)分大于/等于 50%，其中的 305 例按 1:1 隨機(jī)分配到

6、 Pembrolizumab 組及化療組?；熃M有 66 人 (43.7%) 在病情進(jìn)展后交叉到 pembrolizumab 治療。在數(shù)據(jù)截止時(shí)仍有 57.6% 患者仍在接受免疫治療。 該項(xiàng)研究的結(jié)果在2016年 ESMO 公布的同時(shí)也發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的期刊上。,keynote024,PD-L1 高表達(dá)（50%腫瘤細(xì)胞）、EGFR (-)且 ALK (-) 的晚期 NSCLC。,四、Atezolizumab,OAK研究（2016ESMO發(fā)布）：Atezolizumab（Atezolizumab是靶向PD-L1的單克隆抗體）對比多西他賽用于經(jīng)治的晚期NSCLC 。 II期研究POPLAR：

7、,OAK研究,入組人群：鱗癌或非鱗NSCLC；ECOG PS評(píng)分0-1分；既往接受過1-2線的系統(tǒng)性化療（至少有一次含鉑雙藥化療）的IIIB-IV期NSCLC；既往TKI失敗的EGFR突變或ALK重排的患者和治療后無癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者均可以入組。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：有自身免疫性疾病史；既往接受過多西他賽，CD137激動(dòng)劑或靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1治療的患者。 治療：究共入組1225人?；颊?:1隨機(jī)分配接受Atezolizumab 1200mg，q3w或多西他賽75mgm2，q3w；治療直至疾病進(jìn)展或不可耐受的毒性。允許患者在PD后繼續(xù)使用Atezolizumab，如果研究者認(rèn)定患者仍有

8、臨床獲益。 分層因素：PD-L1表達(dá)水平（IC0 vs IC1 vs IC2 vs IC3）、既往化療線數(shù)（1或2）、組織學(xué)類型（非鱗vs鱗癌）。PD-L1表達(dá)采用VENTANA SP142 PD-L1免疫組化檢測。TC1/2/3或IC1/2/3定義為1%的腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞PD-L1表達(dá)陽性；TC2/3或IC2/3定義為5%的上述細(xì)胞陽性；TC3或IC3定義為50%的TC或10%的ILC陽性；TC0或IC0定義為1%的TC或IC表達(dá)。,在TC0和IC0的患者中，atezolizumab同樣顯著優(yōu)于多西他賽，中位OS分別為12.6m和8.9m（HR=0.75；95%CI 0.59-0.

9、96）。 值得一提的是，PD-L1高表達(dá)人群中（TC3或IC3）從atezolizumab的治療中顯著獲益，兩組中位OS分別為20.5m和8.9m（HR=0.41；95%CI 0.27-0.64）。,五、avelumab,Avelumab for patients with previously treated metastatic or recurrent non-small-cell lung cancer (JAVELIN Solid Tumor): dose-expansion cohort of a multicentre, open-label, phase 1b trial。 patients with progressive or platinum-resistant metastatic or recurrent NSCLC were enrolled. Eligible patients had confirmed stage IIIB or IV NSCLC with squamous or non-squamous histology. 患者的選擇并不基于PD-L1或其他分子（如EGFR、KRAS突變、ALK易位）表達(dá)情況。 患者每兩周靜脈滴注Avelumab 10mg/kg，直至出現(xiàn)病情進(jìn)展或藥物毒性。 Between Sept 10, 2013