1、藥品注冊現(xiàn)場核查,藥學(xué)研究部分 2011年7月 廣州,一、藥品注冊核查管理 二、藥學(xué)核查 1、工藝及處方研究 2、樣品試制 3、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 4、委托研究 三、常見問題,一、藥品注冊核查管理,法律依據(jù)：藥品注冊管理辦法 藥品注冊核查管理規(guī)定 藥品注冊核查的目的： 確保研究數(shù)據(jù)真實可信，為科學(xué)評價打下堅實基礎(chǔ)； 打擊研究造假行為，提高研究機(jī)構(gòu)誠信意識。,一、藥品注冊核查管理,藥品注冊監(jiān)管理念變革藥品的全程監(jiān)管理念。 加強(qiáng)藥品注冊真實性核查，從源頭上強(qiáng)化藥品的安全性要求。 藥品注冊審批“三合一”監(jiān)管模式： 核查結(jié)論（基礎(chǔ)）、審評結(jié)論、藥檢報告三者符合要求審批,一、藥品注冊核查管理,藥

2、品注冊核查的重點： 是否進(jìn)行了申報材料所述的研制或試制工作 研制或試制結(jié)果與申報資料是否一致，申報資料是否存在真實性問題。 藥品注冊核查的特點： 滯后性一般是申報后核查 溯源性從申報資料到原始數(shù)據(jù)、現(xiàn)場記錄,二、藥學(xué)研究核查,1.工藝及處方研究 2.樣品試制 3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗 4.委托研究,三、藥學(xué)核查,新藥 臨床前藥學(xué)研究： 處方和工藝研究 樣品試制 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究 臨床研究用樣品制備 申報生產(chǎn)藥學(xué)研究：長期穩(wěn)定性研究、申報生產(chǎn)樣品制備。,三、藥學(xué)核查,仿制藥： 處方和工藝研究 樣品試制 質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究 補(bǔ)充申請：技術(shù)轉(zhuǎn)讓，工藝變更 樣品試制（處方和工藝研究） 質(zhì)量

3、研究 穩(wěn)定性研究 提示：目前仿制藥省局一般委托市局對申報單位進(jìn)行核查，補(bǔ)充申請委托省藥審中心進(jìn)行核查。,1.工藝及處方研究,1.1研制人員是否從事過該項研制工作，并與申報資料的記載一致。 通過與申報資料上簽名的研制人員交流獲取信息，如詢問研制條件、研究記錄從而獲取是否參與研制。 根據(jù)實驗記錄簽名、儀器使用簽名等信息，如檢查中根據(jù)儀器使用記錄來對檢驗人員進(jìn)行詢問，從而獲取數(shù)據(jù)是否可靠、真實。 注：工藝核查關(guān)鍵是核查注冊申報的工藝與生產(chǎn)是否一致。申報工藝應(yīng)如實申報，不應(yīng)怕泄露工藝而將工藝的關(guān)鍵控制參數(shù)不真實申報或省去。,1.工藝及處方研究,1.2工藝及處方研究是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和

4、儀器。 場所研究所或企業(yè)的研發(fā)部門有無相應(yīng)的實驗室； 設(shè)備處方篩選時需要的設(shè)備，如固體口服制劑混料設(shè)備，壓片機(jī)，小型灌裝機(jī)等；凍干制劑的小型凍干機(jī)；水針的滅菌設(shè)備，制備型色譜裝置等； 儀器固體口服制劑在考核不同配方的體外釋放特性需用溶出度儀，相應(yīng)檢測用UV,HPLC等。靜脈注射劑考核不溶性微粒用微粒儀等。,1.工藝及處方研究,原始記錄、儀器設(shè)備的使用記錄。（此項要求與GMP要求一致） 對于同時進(jìn)行多品種研制的單位，其設(shè)備與檢測儀器是否有在同一時間重疊使用的情況，人員是否同意時間出現(xiàn)在多個品種的試驗中（注意有檢驗人員交叉試驗情況）； 如果儀器很新，應(yīng)核查設(shè)備與儀器的購入、調(diào)試與研制時間是否有出入

5、。查儀器購入發(fā)票，安裝、保養(yǎng)與維護(hù)記錄。,1.工藝及處方研究,1.3工藝及處方研究記錄是否有篩選、摸索等試驗過程的具體內(nèi)容，工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致。 處方和/工藝研究過程的記錄：有無；齊全與否 記錄的原始性、真實性 工藝確定時間與藥品質(zhì)量研究時間的關(guān)系,2.樣品試制,2.1樣品試制現(xiàn)場是否具有與試制該樣品相適應(yīng)的場所、設(shè)備，并能滿足樣品生產(chǎn)的要求。 臨床試驗用樣品和申報生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求。 申報生產(chǎn)所需樣品的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行。 注：仿制藥申報生產(chǎn)所需樣品的試制應(yīng)在符合GMP要求的車間進(jìn)行。,2.樣品試制,臨床樣品的

6、試制 研發(fā)單位在符合GMP要求的中試車間，樣品不在申報單位進(jìn)行，應(yīng)予以說明，被委托單位應(yīng)具備相應(yīng)的條件。 生產(chǎn)樣品的試制 有試制該品種的設(shè)備，根據(jù)申報的工藝流程，核查生產(chǎn)線各個環(huán)節(jié)主要設(shè)備是否具備，實際生產(chǎn)規(guī)模是否與申報資料一致。 同時生產(chǎn)多品種的企業(yè)，其設(shè)備的購入、調(diào)試與試制時間關(guān)系是否合理。,2.2樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有合法來源（如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。 藥品注冊管理辦法第二十五條規(guī)定： 單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號、進(jìn)口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證，該原料藥必須通過合法的途徑獲得。研究用原料

7、藥不具有藥品批準(zhǔn)文號、進(jìn)口藥品注冊證或者醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。 注：原料未取得文號，原料、制劑可以同時進(jìn)行但原料藥必須先取得受理文號。,2.樣品試制,2.樣品試制,藥品注冊管理辦法附件2規(guī)定： 申請制劑的，應(yīng)提供原料藥的合法來源證明文件，包括原料藥的批準(zhǔn)證明文件、藥品標(biāo)準(zhǔn)、檢驗報告、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證證書、銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件。,2.樣品試制,2.3原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等購入時間或供貨時間與樣品試制時間是否對應(yīng)，購入量是否滿足樣品試制的需求。 原料購入量與投料量的關(guān)系； 投入與產(chǎn)出的關(guān)

8、系 物料是否平衡 2.4樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有檢驗報告書。 注：1.新藥、仿制藥取得生產(chǎn)批件后第一批產(chǎn)品生產(chǎn)的原輔料必須與申報生產(chǎn)時的供應(yīng)商一致； 2.新藥、仿制藥申報企業(yè)應(yīng)與關(guān)鍵原輔料供應(yīng)商簽訂質(zhì)量協(xié)議，供應(yīng)商應(yīng)許諾如原輔料有工藝變更應(yīng)告知。,2.樣品試制,2.5樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品試制記錄項目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗記錄等。 注：此項要求與GMP要求一致。,2.樣品試制,批生產(chǎn)原始記錄 時間、內(nèi)容 時間 相應(yīng)空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)記錄 制藥用水系統(tǒng)記錄 取水點 大型設(shè)備的使用記錄 如制劑使用的壓片機(jī)、膠囊灌

9、裝機(jī)、液體灌裝機(jī)、凍干機(jī)等。 時間順序合理性：如制劑，投料制劑過程 清場包裝,2.樣品試制,設(shè)備的匹配性如：原料藥合成反應(yīng)裝置，發(fā)酵罐體積，純化柱處理能力等。 制藥用水電導(dǎo)、PH等檢驗記錄，多點記錄； 物料平衡； 過程中檢驗如片重、裝量； 相應(yīng)的消耗如輔料、囊料、安 、西林瓶、膠塞、鋁塑包裝等。,2.樣品試驗,2.6 樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對應(yīng)一致。 樣品試制量是否能滿足臨床前、后研究用質(zhì)量研究、樣品檢驗（生產(chǎn)過程中的檢驗和終產(chǎn)品的檢驗）和穩(wěn)定性試驗的要求。,2.樣品試驗,2.7 尚在進(jìn)行的長期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報材料一致。 2.8

10、 申報生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報工藝對應(yīng)。,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,3.1 研究人員是否從事過該項研究工作，并與申報資料的記載一致。 人員交流溝通 實驗記錄、儀器記錄簽名等等。,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,3.2 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及檢驗現(xiàn)場是否具有與研究項目相適應(yīng)的場所、設(shè)備和儀器。 恒溫恒濕箱： HPLC、UV等 儀器購置時間與安裝調(diào)試時間,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,3.3研究期間的儀器設(shè)備是否校驗合格，是否具有使用記錄，記錄時間與研究時間是否對應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報資料一致。 3.4用于質(zhì)量、穩(wěn)定性的樣品批號、研究時間與樣品試制時間的關(guān)系是否相對應(yīng)。,3.

11、質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,3.5對照研究所用對照藥品是否具有來源證明。（贈送樣品也需有贈送證明）。 3.6所用的對照品、標(biāo)準(zhǔn)品是否具有合法來源，如為工作對照品，是否有完整的標(biāo)化記錄。 購貨發(fā)票 工作對照品的制備、標(biāo)化 工作對照品的制備時間與用于質(zhì)量研究和檢驗時間,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,3.7質(zhì)量研究各項目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整 各檢驗項目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配。 質(zhì)量研究各項目（鑒別、檢查、含量測定等）是否有實驗記錄、實驗圖譜及實驗方法學(xué)考察內(nèi)容。,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,核對申報資料與原始記錄方法學(xué)考察內(nèi)容 申報資料中的研究數(shù)據(jù)是

12、否可溯源 原始記錄是否有實驗失敗的記錄 數(shù)據(jù)格式是否合理（與儀器是否匹配） 與分析人員交流，了解實驗的情況。,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,3.8質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實驗圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件。,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,實驗圖譜的一般信息 1.實驗信息：包括圖譜文件名稱、采集方法名稱、數(shù)據(jù)采集時間、實驗人、進(jìn)樣體積、報告時間等原始信息。 2.圖譜部分

13、3.報告部分：包括保留時間、峰面積、峰高、理論塔板數(shù)、分離度、面積百分?jǐn)?shù)等信息。,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,3.9質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實驗圖譜是否真實可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時間），一圖多用等現(xiàn)象。,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,關(guān)于印發(fā)化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)等5個藥品審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的通知 國食藥監(jiān)注【2008】271號 附件5：化學(xué)藥品研究資料及圖譜真實性問題判定標(biāo)準(zhǔn) 非常詳細(xì)全面，囊括了幾乎所有圖譜真實性方面可能出現(xiàn)的問題,3.質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗,3.10 穩(wěn)定性研究過程中各時間點的實驗數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報資料是否一致。 降解產(chǎn)物和含量的對應(yīng)關(guān)系 原料

14、含量時是否考慮了水分的問題 穩(wěn)定性結(jié)果是否不符合常理,4.委托研究,委托研究（3要點） 各項研制工作的時間整體應(yīng)順接 （1）委托其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測等工作，是否有委托證明材料。 （2）委托證明材料反映的委托單位、時間、項目及方案等是否與申報材料記載一致。 （3）被委托機(jī)構(gòu)出具的報告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。 必要時，可對被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場核查，以確證其研究條件和研究情況。,三、常見問題,藥物研究記錄不規(guī)范、無法溯源現(xiàn)象，仍是目前藥品注冊核查中主要問題 對我省去年178份新注冊品種研制現(xiàn)場核查報告進(jìn)行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)問題均為研究規(guī)范性問題。,藥品研制現(xiàn)場核查問題總體情況表,圖譜常見問題,“一圖多用” 只進(jìn)一針，然后通過改變積分參數(shù)、圖譜坐標(biāo)等手段打印出多張色譜圖，用于不同的實驗。 沒用經(jīng)過任何修改，完全一模一樣的色譜圖在不同的測定項目下出現(xiàn)。如穩(wěn)定性考察、影響因素試驗、工藝研究中間體測定等項目下。 經(jīng)過細(xì)微的調(diào)整后的圖譜（改變積分參數(shù)）,圖譜常見問題,“圖譜的實驗時間不真實” 采集時間與原始記錄時間不一樣 采集時間與儀器使用記錄有沖突 運行時間與報告時間不合理，比如說實驗運行需要3天，但在第2天已經(jīng)出完了報告。 這種情形大部分發(fā)現(xiàn)在穩(wěn)定性考察期間。在短時間內(nèi)采集了很多圖譜，然后分別用于各時間點。這類圖譜一般保留時間和