1、.核準日期：2007-05-23修改日期：2009-02-23丁苯酞軟膠囊說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用【藥品名稱】通用名稱：丁苯酞軟膠囊商品名稱：恩必普英文名稱：Butylphthalide Soft Capsules漢語拼音：Dingbentai Ruanjiaonang【成 份】本品主要成份為丁苯酞，其化學名稱:消旋-3-正丁基苯酞(簡稱丁苯酞或記作NBP）。化學結構式：分子式：C12H14O2 分子量：190.24【性 狀】本品為軟膠囊，內容物為淡黃色或黃色油狀液體?！具m 應 癥】用于治療輕、中度急性缺血性腦卒中?！疽?guī)格】0.1g【用法用量】根據現(xiàn)有臨床研究的用藥方法，本品可

2、與復方丹參注射液聯(lián)合使用。空腹口服。一次兩粒（0.2g），一日三次，十天為一療程，或遵醫(yī)囑?！静涣挤磻勘酒凡涣挤磻^少，主要為轉氨酶輕度一過性升高，根據隨訪觀察病例，停藥后可恢復正常。偶見惡心、腹部不適及精神癥狀等。在丁苯酞、期臨床研究中，不良反應發(fā)生率見表1：表1 不良反應發(fā)生率一覽表不良反應丁苯酞組（n396）例數(shù)(%)對照組（n174）例數(shù)(%)ALT升高（2ULN）12/396 (3.0%)1/174 (0.6%)AST升高（2ULN）2/396 (0.5%)0/174 (0)精神癥狀（輕度幻覺）1/ 396 (0.3%)0/174 (0)消化道不適4/ 396 (1.0%)1/ 1

3、74 (0.6)對丁苯酞治療組中ALT及AST升高情況進一步分析發(fā)現(xiàn)，以輕度為主，詳見表2。表2丁苯酞組ALT、AST變化程度（2ULN）的分析ALT值范圍(/l)ALT升高的例數(shù)AST值范圍(/l)AST升高的例數(shù)81-100101-120121-150151-180200-250合計5 3 1 2 1 1291-120121-200200以上0202在丁苯酞IV期臨床試驗中，經對2050例患者的觀察，未發(fā)現(xiàn)新的不良反應，總的不良反應發(fā)生率和轉氨酶異常率均低于II、III期臨床時數(shù)據；恩必普與低分子肝素、阿司匹林、降纖酶分別合用時，未見新的不良反應。表3 丁苯酞2次/日和3次/日給藥的不良反

4、應一覽表項目不良反應病例數(shù)2次/日n3113次/日n1164肝功能異常（2ULN）1/311(0.32%)10/1164(0.86%)消化道異常2/311(0.64%)4/1164(0.34%)腎功能異常1/311(0.32%)3/1164(0.26%)間斷性皮膚瘙癢0/3111/1164(0.09%)肩背部發(fā)冷0/3111/1164(0.09%)總計4/311(1.29%)19/1164(1.63%)【禁忌】下列患者禁用：1、對本品過敏者。2、有嚴重出血傾向者。【注意事項】1、餐后服用影響藥物吸收，故應餐前服用。2、肝、腎功能受損者慎用。3、用藥過程中需注意轉氨酶的變化。4、本品尚未進行出血

5、性腦卒中臨床研究，暫不推薦出血性腦卒中患者使用。5、有精神癥狀者慎用。【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品尚未對妊娠期和哺乳期婦女的療效和安全性進行研究?！緝和盟帯勘酒酚糜趦和寞熜?、安全性尚未建立?！纠夏暧盟帯繀⒁娪梅ㄓ昧俊?【藥物相互作用】尚不明確。【藥物過量】尚無過量報道。【臨床試驗】期臨床試驗采用隨機、雙盲、安慰劑對照方法，選擇首次發(fā)病、發(fā)病72小時內的中度神經功能缺損（神經功能缺失評分1630分）的頸內動脈系統(tǒng)腦梗死患者，以復方丹參注射液為基礎用藥連續(xù)14天，丁苯酞軟膠囊（或空白軟膠囊）0.2g/次，4次日，連續(xù)20天，治療期間禁用其他治療缺血性腦卒中藥物，共收集有效病例190例，其中丁苯

6、酞組91例，對照組99例，丁苯酞組總有效率（神經功能缺失評分減少46%）為70.3%，對照組總有效率為40.4%，兩組受試者在神經功能評分和生活能力評分方面均有統(tǒng)計學差異（P0.005）。進一步分析發(fā)現(xiàn)丁苯酞組受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經功能和生活能力評分改善，組內比較均有統(tǒng)計學意義（P0.005）。期臨床試驗期臨床試驗為多中心開放試驗，受試者的選擇和治療方法同期臨床研究，丁苯酞組共收集有效病例282例，總有效率為73.2%，受試者治療前、治療后第11天、第21天的神經功能和生活能力的改善，組內比較均有統(tǒng)計學意義 (P0.005)。期臨床研究：（1）多中心隨機對照開放試驗，受試

7、者為中度腦卒中患者，隨機分為分2次/日和3次/日兩組，0.2g/次，兩組分別收集到有效病例305例和1147例，2次日、3次/日用藥組有效率分別為78.4%、78.2%。兩組受試者治療后第11天、第21天的NIHSS評分和Barthel Index (BI)評分明顯優(yōu)于治療前（P0.001），治療后第21天的BI評分3次/日組優(yōu)于2次/日組（P0.05）。未在同一試驗中與每次200mg,一日4次的方案進行療效的比較。（2）多中心開放試驗，丁苯酞軟膠囊分別合并降纖類藥（降纖酶）、抗凝類藥（低分子肝素）、抗血小板聚集類藥（阿司匹林）使用時，未見新的不良反應?！舅幚矶纠怼克幚碜饔茫罕酒窞橄?3-正

8、丁基苯酞，結構與天然的l-3-正丁基苯酞相同。本品通過提高腦血管內皮NO和PGI2的水平，降低細胞內鈣離子濃度，抑制谷氨酸釋放，減少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于腦缺血的多個病理環(huán)節(jié)。動物藥效學研究表明：本品具有較強的抗腦缺血作用，明顯改善腦缺血區(qū)的微循環(huán)和血流量，增加缺血區(qū)毛細血管數(shù)量；減輕腦水腫，縮小大鼠腦梗死體積；改善腦能量代謝，減少神經細胞凋亡；抑制血栓形成等。臨床研究表明，本品對缺血性腦血管病有明顯的治療作用，可促進患者受損的神經功能恢復。毒性研究：重復給藥毒性研究：大鼠經口給藥120mg/kg、250mg/kg、500 mg/kg，連續(xù)6個月，血糖、膽固醇

9、（高、中劑量組）高于對照組，停藥后恢復正常。犬灌胃給藥6個月，劑量分別為80、500mg/kg/天，高劑量組動物體重增加緩慢，肝臟增大，血清堿性磷酸酶活性明顯增加，肝組織切片顯示部分細胞呈空泡樣腫大，血液堿性磷酸酶活性增加，停藥后恢復正常；小劑量組動物僅出現(xiàn)唾液分泌增加。遺傳毒性：Ames試驗、中國倉鼠肺細胞(CHL)染色體畸變試驗及小鼠微核試驗結果均為陰性。生殖毒性：一般生殖毒性試驗中，雌、雄動物經口給藥（雌性動物為交配前給藥二周，受孕后繼續(xù)給藥15天，雄性動物連續(xù)給藥8周）80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，結果對親代動物生育力無明顯影響，未見明顯胚胎毒性和致畸作用。僅高劑

10、量組動物攝水量明顯增加，給藥后幾天出現(xiàn)流涎、爬伏癥狀。圍產期生殖毒性試驗中，經口給藥80mg/kg、200mg/kg和500mg/kg，結果高劑量組動物出現(xiàn)妊娠期延長趨勢，其中一只孕鼠難產（剖檢為死胎），少數(shù)動物無乳汁分泌，并出現(xiàn)仔鼠（4日齡）存活率下降，仔鼠（4日至3周齡）體重明顯下降；高劑量組F1代大鼠斜板試驗和懸垂試驗分數(shù)降低（反映協(xié)調平衡能力），F(xiàn)2代仔鼠骨骼發(fā)育有一定延遲；中、低劑量組未見異常?！舅幋鷦恿W】1、 人體藥代動力學中國健康男性受試者單次口服不同劑量丁苯酞軟膠囊的期藥代動力學研究：受試者分3組，分別口服丁苯酞軟膠囊l00mg，200mg和400mg于給藥前（0小時）和給藥

11、后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24采集血樣進行血藥濃度測定。丁苯酞血漿濃度平均達峰時間分別為0.88，1.25和1.25小時；平均峰濃度分別為78.7115.8，204.7149.0和726.6578.7ng/ml；平均AUC0-t分別為93.2114.0，323.8201.0和1314.2965.7nghr/ml；口服400mg丁苯酞軟膠囊平均消除半衰期為7.521.32小時。餐后給予200mg丁苯酞，達峰時間從約1小時延遲至約4小時；達峰濃度從204.7ng/ml降至67.0ng/ml；平均AUC0-t和AUC0-分別從323.8nghr/ml

12、和460.5nghr/ml減少到136.8nghr/ml和193.6nghr/ml?？崭购筒秃蠼o予200mg丁苯酞，Tmax、Cmax、AUC0- 均有統(tǒng)計學意義(P0.05)，說明食物對丁苯酞的吸收有影響。中國健康男性受試者多次口服丁苯酞軟膠囊的期藥代動力學研究：每天口服4次丁苯酞軟膠囊，每次200mg，共服藥13次，結果顯示：在第1天和第5天第一次口服200mg丁苯酞軟膠囊后丁苯酞的血漿濃度平均達峰時間分別為1.251.07和0.880.75小時；平均消除半衰期為8.471.81和16.428.03小時；平均峰濃度分別為273.5278.4和209.7129.1ng/ml；平均AUC0-t

13、分別為429.8376.9和628.9410.0nghr/ml。在連續(xù)給藥13次后平均觀察積累比為0.980.52，平均穩(wěn)態(tài)積累比為1.180.83，表明在達到預期的穩(wěn)態(tài)濃度時丁苯酞有輕微蓄積。2、動物藥代動力學吸收大鼠口服丁苯酞240mg/kg 1小時后，消化道內容物中丁苯酞含量為25.44mg，約相當給藥量的42%，5小時后消化道內容物中丁苯酞含量降至4.88mg，約相當給藥量的8.1%，說明丁苯酞在胃腸道的吸收較完全。分布及代謝丁苯酞主要分布于胃、脂肪、腸、腦等組織中。丁苯酞在動物體內的主要代謝途徑為側鏈羥基化，I和II為兩個主要的代謝產物。（I） (II)排泄丁苯酞約70以代謝產物的形式從尿、糞中排出。大鼠灌胃3H-丁苯酞后，24小時從尿中排出的放射活性為給藥劑量的55.2%，其中原型藥占2.7%；自糞中排出的放射活性為劑量的18.5%，其中原型藥占0.9%；24小時自糞、尿排泄的總放射活性為口服劑量的73.7%，給藥48小時后，從膽汁中累積排出量僅為給藥劑量的0.022%。【貯藏】密封，在陰涼處（不超過20）保存。【包裝】聚酯塑料瓶,2