1、風(fēng)濕病的診治進(jìn)展,風(fēng)濕免疫科,栗占國(guó),概況 發(fā)病機(jī)制 臨床特點(diǎn) 風(fēng)濕病診斷 風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查 風(fēng)濕病的治療,？,？,現(xiàn)狀:,病人患者多 誤診誤治多 專(zhuān)科醫(yī)生少 研究進(jìn)展快,主要風(fēng)濕病的患病率及患病人數(shù),風(fēng)濕病的概念,1、風(fēng)濕病是結(jié)締組織病變及免疫功能 異常為主的一類(lèi)疾病。 2、風(fēng)濕病多屬自身免疫病。,骨科,呼吸,血液,腎內(nèi),心內(nèi),風(fēng)濕病,免疫學(xué),皮膚,內(nèi)分泌,風(fēng)濕病的相關(guān)學(xué)科,風(fēng)濕病的分類(lèi)(1)（ACR, 1993）,分 類(lèi) 疾 病,. 彌漫性風(fēng)濕病 SLE、RA、PSS、SS、PM、 DM、 MCTD、JRA、系統(tǒng) 性血管炎、彌漫性筋膜炎等 . 伴脊柱炎的關(guān)節(jié)炎 AS、RS、PSA等 .

2、骨關(guān)節(jié)炎 原發(fā)性、繼發(fā)性 . 感染相關(guān)的風(fēng)濕病 病毒性關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎 V. 代謝及內(nèi)分泌 痛風(fēng)、假痛風(fēng)、淀粉樣變、 相關(guān)風(fēng)濕病 Whipples 病,. 腫瘤性 滑膜肉瘤、滑膜瘤、轉(zhuǎn)移瘤 . 神經(jīng)血管性 雷諾病、紅斑肢痛癥、交感 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良 . 骨及軟骨性疾病 骨質(zhì)疏松、骨軟化、致密性 骨炎、缺血性骨壞死 . 關(guān)節(jié)外疾病 滑囊炎、筋膜炎、附著點(diǎn)炎、 肌腱炎、纖維織炎 . 其它有關(guān)節(jié)表現(xiàn) 復(fù)發(fā)性風(fēng)濕病、絨毛結(jié)節(jié)性 的疾病 滑膜炎,風(fēng)濕病的分類(lèi)(2)（ACR, 1983）,分 類(lèi) 疾 病,概況 發(fā)病機(jī)制 臨床特點(diǎn) 風(fēng)濕病診斷 風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查 風(fēng)濕病的治療,風(fēng)濕病的病因,感染：病毒、細(xì)菌

3、、衣原體等 環(huán)境：潮濕、寒冷、紫外線等 內(nèi)分泌：雌孕激素失調(diào) 免疫紊亂：T、B細(xì)胞亞類(lèi)異常 遺傳：HLA-DRb1、 HLA-DRb2、DR3、 TCR-Vb 3、14、17,風(fēng)濕病易感基因 (1),疾病,HLA基因,頻率 (%),患者 對(duì)照,相對(duì)危險(xiǎn)度,強(qiáng)直性脊柱炎 賴(lài)特綜合征 腸病性關(guān)節(jié)炎 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 系統(tǒng)性紅斑狼瘡,B27 B27 B27 DR4/DR1 DR2 DR3,90 70 50 70 45 50,8 8 8 30 20 25,90 40 10 6 3.5 3,概況 發(fā)病機(jī)制 臨床特點(diǎn) 風(fēng)濕病診斷 風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查 風(fēng)濕病的治療,風(fēng)濕病的共同特點(diǎn),1. 反復(fù)發(fā)作 2. 全身癥

4、狀：發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)腫痛/炎、淋 巴結(jié)腫大等 3. 多系統(tǒng)損害：免疫、心、肺、腎、消化、 血液、骨關(guān)節(jié)等 4. 血清學(xué)檢查：多種自身抗體，如ANA等,風(fēng)濕病的特征性表現(xiàn),1、皮疹 2、粘膜潰瘍 3、皮下結(jié)節(jié) 4、臘腸指 5、皮膚硬化 6、多漿膜炎 7、關(guān)節(jié)炎/痛 8、晨僵,左圖 干燥綜合征患者口腔干燥、口唇干裂及多發(fā)性齲齒 右圖 干燥綜合征患者雙側(cè)腮腺腫大，右側(cè)尤為明顯,概況 發(fā)病機(jī)制 臨床特點(diǎn) 風(fēng)濕病診斷 風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查 風(fēng)濕病的治療,風(fēng)濕病的診斷依據(jù),1、臨床特征： （1）發(fā)熱 （2）皮疹 （3）關(guān)節(jié)痛/炎 （4）漿膜炎 2、輔助檢查： （1）自身抗體 （2）遺傳標(biāo)記: DR4 （3）

5、影像學(xué),* 病史為主、檢驗(yàn)為輔、正確運(yùn)用診斷標(biāo)準(zhǔn),關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷,1. 關(guān)節(jié)和非關(guān)節(jié) 2. 關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎 3. 感染性和非感染性 4. 急性和慢性 5. 多關(guān)節(jié)炎和少關(guān)節(jié)炎 6. 關(guān)節(jié)炎和全身性疾病 7. 必要的檢查 (1) 體征、穿刺、影像學(xué) (2) 實(shí)驗(yàn)室 8. 結(jié)論和演變,常見(jiàn)關(guān)節(jié)炎的特點(diǎn),鑒別項(xiàng)目,RA,OA,AS,ReA,JRA,PsA,EntA,發(fā)病年齡(歲) 性別(男:女) 起病方式 關(guān)節(jié)受累 小關(guān)節(jié) 對(duì)稱(chēng)性 晨僵時(shí)間 骶髂關(guān)節(jié)炎 X線 對(duì)稱(chēng)性 眼受累 心臟受累 皮膚/指甲病變 感染與發(fā)病 RF HLA-B27,青中年 1:3 慢 100% 對(duì)稱(chēng) 長(zhǎng) 可有 30% 可見(jiàn) 有關(guān)

6、 + ,中老年 1:11.5 慢 不定 不定 短 ,40 3:1 慢 25% 非對(duì)稱(chēng) 有 100% 對(duì)稱(chēng) 30% 10% 有關(guān) +,40 9:1 急 90% 非對(duì)稱(chēng) 70% 不對(duì)稱(chēng) 30% 10% 常見(jiàn) 有關(guān) +,16 1:1 1.3 不定 90% 不定 可有 50% 不定 20% 少見(jiàn) 不常見(jiàn) 可能 +,青中年 1:1 不定 95% 非對(duì)稱(chēng) 可有 20% 不對(duì)稱(chēng) 偶爾 少見(jiàn) 100% 無(wú)關(guān) +,青中年 1:1 慢 70% 非對(duì)稱(chēng) 20% 對(duì)稱(chēng) 偶爾 少見(jiàn) 不常見(jiàn) 有關(guān) +,1987年修訂的RA診斷標(biāo)準(zhǔn),1、晨僵: 至少1小時(shí) (6周)。 2、多關(guān)節(jié)炎: 14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中3個(gè)同時(shí)腫脹或積液 (6

7、周) . 3、手關(guān)節(jié)炎: 腕關(guān)節(jié)或掌指關(guān)節(jié)或近端指 間關(guān)節(jié)腫脹(6周)。 4、對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)炎(6周)。 5、皮下結(jié)節(jié)。 6、 X線: 手和腕關(guān)節(jié)的X線改變。 7、類(lèi)風(fēng)濕因子: 類(lèi)風(fēng)濕因子陽(yáng)性(該滴度在正常人 的陽(yáng)性率 5%)。,* 具備4條或4條以上,診斷的敏感性94%，特異性89%,強(qiáng)直性脊柱炎診斷標(biāo)準(zhǔn) （修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)，1984） 1、下背痛3個(gè)月 2、腰椎活動(dòng)受限 3、胸?cái)U(kuò)展度受限 4、骶髂關(guān)節(jié)炎（雙側(cè)2-4級(jí)；單側(cè)3-4級(jí)） * 具第4項(xiàng)及1-3中之一項(xiàng)可診斷,SLE的分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn) (ACR, 1997),1、頰部紅斑 2、盤(pán)狀紅斑 3、光過(guò)敏 4、口腔潰瘍 5、關(guān)節(jié)炎 6、漿膜炎： 胸

8、膜炎或心包炎 7、腎損害： 尿蛋白0.5/24小時(shí)或3+或細(xì)胞管型 8、神經(jīng)系統(tǒng)異常：抽搐或精神病 9、血液學(xué)異常： 溶貧或白細(xì)胞4000/mm3 或淋巴細(xì)胞1500或血小板 103/mm3 10、免疫學(xué)異常： dsDNA抗體+，或抗心磷脂抗體+， 或Sm抗體+ 11、抗核抗體陽(yáng)性,* 以上11項(xiàng)中先后或同時(shí)至少4項(xiàng)陽(yáng)性者可診斷。 敏感性97 、特異性89,I. 口干：3項(xiàng)中超過(guò)1項(xiàng) 1. 口干3月；2. 成年后反復(fù)或持續(xù)腮腺腫大；3. 咽干食需水幫助 II. 眼干： 3項(xiàng)中超過(guò)1項(xiàng) 1. 眼干持續(xù)3月以上; 2. 時(shí)常眼睛發(fā)澀; 3. 每天至少用三次人工眼淚 III. 眼干體征：以下檢查超過(guò)

9、1項(xiàng)陽(yáng)性 1. Schirmer試驗(yàn)陽(yáng)性; 2. 孟加拉紅角膜染色陽(yáng)性 IV. 唇腺活檢：1個(gè)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶 V. 唾液腺檢查：以下檢查超過(guò)1項(xiàng)陽(yáng)性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素掃描 VI. 自身抗體： 抗SS A或SSB抗體陽(yáng)性,干燥綜合癥國(guó)際分類(lèi)(診斷) 標(biāo)準(zhǔn)(2002年),* 1. pSS：無(wú)原發(fā)病，有下述兩項(xiàng)： a. I-VI中4項(xiàng)以上(IV和VI必備)； b.III-VI中3項(xiàng)陽(yáng)性 2. sSS：CTDI，II中任1項(xiàng)III-V中任2項(xiàng) 3. 除外：放療史，丙肝等。,混合性結(jié)締組織病(MCTD),1、癥狀 （1）雷諾氏現(xiàn)象 （2）手指和手腫脹 2、抗nRNP抗體

10、陽(yáng)性 3、混合表現(xiàn) （1）SLE樣表現(xiàn)：關(guān)節(jié)炎、心包炎、胸膜炎、 面部紅斑、白細(xì)胞及血小板減少 （2）硬皮病樣表現(xiàn)：指端硬化、肺纖維化、肺 功能下降、食道功能障礙 （3）多肌炎樣表現(xiàn)：肌無(wú)力、肌酶增高、肌電 圖示骨源性損害,* 符合癥狀之一 + nRNP抗體陽(yáng)性 + 混合表現(xiàn) 之一者可診斷。,皮肌炎/多肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)(1975),1. 對(duì)稱(chēng)性肌無(wú)力，伴吞咽及呼吸肌肌力減退 2. 肌活檢陽(yáng)性 3. 肌酶增高：CPK、LDH、GOT、GPT 4. 肌電圖示肌源性損害 5. 典型皮疹 具備1-4項(xiàng)者可診斷多肌炎 具備1-4中3項(xiàng)以上及典型皮疹可診斷皮肌炎,未分化型結(jié)締組織病(UCTD) 診斷條件： 1

11、、具備一項(xiàng)以上的彌漫性風(fēng)濕病的癥狀或 體征，如雷諾氏現(xiàn)象、指趾硬化、關(guān)節(jié) 炎、口腔潰瘍等。 2、或具備一項(xiàng)以上高滴度的特異性自身抗體 * 不符合任何一種風(fēng)濕病的診斷,概況 發(fā)病機(jī)制 臨床特點(diǎn) 風(fēng)濕病診斷 風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查 風(fēng)濕病的治療,風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查,1、自身抗體：ANA、dsDNA、Sm、RNP、 SSA、SSB、Jo-1、PM-1、RF、 角蛋 白抗體、抗核周因子、抗SA抗體、抗 m-DNA抗體。 2、細(xì)胞表面分子：HLA-b1(DR4/DR1)、 HLA-B27。 3、急性時(shí)相反應(yīng)物：ESR、CRP、AAG。,風(fēng)濕病的其它檢查,1、急性時(shí)相指標(biāo)： ESR ASO 無(wú)診斷意義 CRP

12、 2、遺留標(biāo)志： HLA-B27 HLA-DRb1（HLA-DR4、HLA-DR1） 3、影像學(xué)： X光、CT、MRI,抗核抗體的分類(lèi),1. 抗DNA抗體,抗雙鏈DNA (dsDNA) 抗體 抗單鏈DNA (ssDNA) 抗體 抗左旋DNA (z-DNA) 抗體,2. 抗組蛋白抗體,總組蛋白抗體（AHA） H1、H2a、H2b、H3、H4,3. 抗非組 蛋白抗體,抗可溶性核抗原(ENA)抗體：Sm、RNP、SSA、SSB、Scl70、Jo-1、pM-1、PCNA、RANA、Ku、Mi-1、-2抗體、DNP抗體等。,抗著絲點(diǎn)抗體(ACA),4. 抗核仁抗體: 抗5rRNA、核小體、U3nRNP、

13、Nor-90抗體。,5. 抗其它細(xì)胞成分: 線粒體、中心體、肌動(dòng)蛋白等。,風(fēng)濕病的自身抗體(1) 類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）,隱性類(lèi)風(fēng)濕因子 RA33/36抗體 SA抗體 角蛋白抗體 抗核周因子抗體 抗CCP抗體 RANA抗體 P68抗體,敏感性(%) 特異性(%),50 25-45 37 33 48-92 60-70 60-90 70,70-90 99.6 78-97 87-95 70-90 98 87-90 92,名 稱(chēng),風(fēng)濕病的自身抗體(2) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）,抗 體 敏感性(%) 特異性(%),抗核抗體 (ANA) dsDNA抗體 Sm抗體 膜DNA抗體 核小體抗體 組蛋白抗體 U1

14、-RNP抗體 SS-A (Ro) 抗體 SS-B (La) 抗體 磷脂抗體 PCNA抗體,80 97 99 92 95 50 87-94 70 40 75 95,99 80 25 85 70 30-80 50 25-35 15 20-40 5,風(fēng)濕病的自身抗體(3),干燥綜合征（SS） 硬皮?。≒SS） 皮肌炎/多肌炎（DM/PM）,SSB抗體 SSA抗體 抗核抗體（ANA） 類(lèi)風(fēng)濕因子（RF） a-胞襯蛋白抗體（AaFA） RNP抗體 Scl70抗體 抗著絲點(diǎn)抗體（ACA） 抗核抗體（ANA） PM-1抗體 Jo-1抗體 抗核抗體（ANA）,風(fēng)濕病的自身抗體(4),血管炎 抗磷脂抗體綜合征

15、混合性結(jié)締組織病 （MCTD）,抗中性粒細(xì)胞漿抗體 （ANCA） 抗磷脂抗體（Acl） 狼瘡抗凝物質(zhì) U1RNP抗體（70kd） 抗核抗體（ANA）,概況 發(fā)病機(jī)制 臨床特點(diǎn) 風(fēng)濕病診斷 風(fēng)濕病的實(shí)驗(yàn)室檢查 風(fēng)濕病的治療,風(fēng)濕病治療原則,1、病人教育 2、早期治療 3、聯(lián)合用藥 4、方案?jìng)€(gè)體化 5、功能活動(dòng),風(fēng)濕病治療分類(lèi),非甾體抗炎藥：傳統(tǒng)NSAIDs、傾向性COX2抑制劑、 選擇性抑制劑 慢作用抗風(fēng)濕藥：柳氮磺胺吡啶 、羥氯喹等 免疫抑制劑：甲氨喋呤、環(huán)磷酰胺、愛(ài)若華 糖皮質(zhì)激素（激素） 免疫及生物學(xué)治療 1、靶分子治療 (HLA、TCR疫苗及基因治療) 2、免疫凈化（免疫清除、免疫重建）

16、 3、免疫調(diào)節(jié)藥 抗痛風(fēng)藥 軟骨保護(hù)劑 植物藥,一、非甾體抗炎藥（NSAIDS） 傳統(tǒng)的NSAIDS 扶他林、凱扶蘭、戴芬、奇諾力、 萘普生、布洛芬、奧濕克 傾向性COX2抑制劑 萘丁美酮（麥力通、瑞力芬）、莫比可、 尼美舒利、依托度酸 選擇性COX2抑制劑 萬(wàn)絡(luò)、西樂(lè)葆、依托考昔、COX189,風(fēng)濕病的治療(1),風(fēng)濕病的治療(2) 二、慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDS）或稱(chēng)改變 病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDS） 柳氮磺吡啶、羥氯喹、瑞得、青霉胺 三、免疫抑制劑 甲氨喋呤、愛(ài)若華、環(huán)磷酰胺、驍悉、 環(huán)孢素A、硫唑嘌呤,風(fēng)濕病的治療(4) 五、免疫及生物制劑 細(xì)胞因子及其受體抑制劑：Enbrel 多

17、肽（TCR-Vb、HLA-DRb1） T細(xì)胞疫苗 基因治療（IL4、IL11 etc） 經(jīng)口耐受（CII） 六、免疫清除與重建 免疫吸咐、血漿置換、干細(xì)胞移植,免疫治療的趨勢(shì),“ abrogate T cell activation, and inhibit the outgrowth of T cell clones” “阻止T細(xì)胞激活,抑制T細(xì)胞增殖” C.M.Weyand, Rheumatoloy, 2000,多肽/疫苗類(lèi)制劑,1. HLA-DR4/DR1多肽 對(duì)關(guān)節(jié)腫痛及晨僵效果良好, 患者耐受較好 (1.3, 4, 13mg, 皮下注射, 1次/ 6-8周)。 Clair, J Rh

18、eum, 2000 2. TCR-Vb疫苗 IR501 (Vb3, 14, 17 mix) -可緩解關(guān)節(jié)腫痛及晨僵,無(wú)明顯 不良反應(yīng)(肌注, 90-300mg, 1次/4周)。 Moreland, A & R, 1998 3. 非抗原性多肽 (HLA-DRb1結(jié)合肽, Copolymers) 動(dòng)物試驗(yàn)階段, 初步結(jié)果較好。,免 疫 凈 化,誤區(qū)(1980s): *免疫清除濫用 (適應(yīng)癥及方法)。 *忽視與藥物聯(lián)合：免疫清除只能使病情得到緩解, 但不能控制RA的發(fā)展。 1、免疫清除 (1) 血漿置換: 部分血漿清除。 (2) 雙重過(guò)濾：清除大分子免疫球蛋白，部分白蛋白失。 *(3) 免疫吸附：吸

19、附免疫球蛋白, 巨噬細(xì)胞, 單核細(xì)胞， 或單個(gè)核細(xì)胞。 *(4) 選擇性細(xì)胞清除: 選擇性去除單個(gè)核細(xì)胞等。 2、免疫重建 干細(xì)胞移植,干細(xì)胞移植治療RA效果評(píng)價(jià),Center,No.,T-cell(-),Graft,Remission,Leiden Sydney Perth Melbourne Hobart Brussels Chicago Omaha,12 4 1 1 1 2 4 1,Y N N N N Y Y N,PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto PBSC auto,8 Rsp(72

20、1m) 1 Rsp 1Y, 3 Rsp 3-12M Cr 2Y, Cr 15M, 10m 5m 3 Rsp (1Y) 3m,Ref,Verburg Snowden Joske McColl Lowenthall Durez Burt Pavletic,* 近期效果肯定，有一定風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)格入選條件,結(jié) 論,經(jīng)早期及正規(guī)治療，絕大多數(shù) 風(fēng)濕病患者可完全緩解。,概念：屬臨床免疫的范疇，以自身免疫病為主的一 類(lèi)全身性疾病。 臨床：表現(xiàn)多種多樣，常有血清學(xué)免疫異常，各有 其臨床特點(diǎn)。 治療：治療方法應(yīng)規(guī)范，激素及免疫抑制劑應(yīng)用的 策略的轉(zhuǎn)變 預(yù)后：經(jīng)早期及正確治療絕大多數(shù)患者預(yù)后良好。 展望：基礎(chǔ)及臨床研究正經(jīng)歷迅速發(fā)展的階段。,小 結(jié),風(fēng)濕免疫專(zhuān)業(yè)NIH資助 情況（1989-1999）,1989 1999,人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕病學(xué)發(fā)展的縮影,3人 + 1臺(tái)顯微鏡,40人之隊(duì)伍： 8名教授、副教授 博士、