1、原發(fā)性慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退Primary Chronic Adrenocortical Hypofunction,第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院 內(nèi)分泌科,腎上腺,腎上腺解剖生理學,腎上腺皮質(zhì)激素 鹽皮質(zhì)激素：醛固酮 糖皮質(zhì)激素：可的松、氫化可的松 性激素：雄激素,下丘腦-垂體腎上腺軸,下丘腦（CRH） 垂體（ACTH） 腎上腺（糖皮質(zhì)激素） glucocorticoid 靶器官,一、定義： 因自身免疫、結(jié)核、感染、腫瘤等原因造成雙側(cè)腎上腺絕大部分破壞,引起糖皮質(zhì)激素及鹽皮質(zhì)激素分泌不足而引發(fā)的乏力、皮膚色素沉著、低血壓、低血鈉、高血鉀為主的臨床癥候群。,Addisons disease,Addiso

2、n 病 病名,1855年，英國蓋伊醫(yī)院 Thomas Addison 在尸解中發(fā)現(xiàn)11例表現(xiàn)為貧血、全身疲乏無力、小心臟、胃腸功能紊亂、皮膚色素沉著的患者腎上腺有破壞性變化 世界醫(yī)學文獻中仍以他的名字命名此?。?Addisons disease 即 慢性原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 首次將臨床表現(xiàn)與內(nèi)分泌腺體解剖聯(lián)系在一起，開辟了臨床內(nèi)分泌學研究的里程碑,Thomas Addison (1793-1860) 以2病聞名于世 Addison病 Addison貧血,二、概 述,Addison(阿迪森、阿狄森): 1855 好發(fā)于歲 男：結(jié)核，電解質(zhì)紊亂較重. 女：自身免疫反應，血壓、血糖異常 損害9

3、0%,出現(xiàn)臨床表現(xiàn),Addisons disease,感 染,腎上腺結(jié)核 既往占80%，系血行播散所致，常先有其他部位結(jié)核 腎上腺為干酪樣壞死病變。腎上腺鈣化常見 腎上腺真菌感染 與結(jié)核相似。也見于艾滋病后期 巨細胞病毒感染 艾滋病后期。AIDS已成為一常見原因 5%病人常有機會性感染,病因與發(fā)病機理,自身免疫性腎上腺炎,雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)破壞，伴淋巴細胞、漿細胞、單核細胞浸潤，髓質(zhì)不被破壞 約75%血中可檢出抗腎上腺自身抗體 近半數(shù)伴其他器官自身免疫性疾病，稱自身免 疫性多內(nèi)分泌腺病綜合征（APS） 白種人HLA B8、DW3頻率較高,病因與發(fā)病機理,其他少見原因,惡性腫瘤轉(zhuǎn)移 白血病浸潤 淋巴

4、瘤 淀粉樣變性 血管栓塞 先天性腎上腺發(fā)育不良 腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥,雙側(cè)腎上腺切除 放射治療破壞 腎上腺酶系抑制藥 酮康唑、美替拉酮、氨魯米特 細胞毒性藥物 雙氯苯二氯乙烷(o.p-DDD),病因與發(fā)病機理,1、腎上腺結(jié)核： 過去占80%， 西方20%，現(xiàn)我國40% 病理：血行播散、干酪樣壞死、結(jié)核結(jié)節(jié)、 淋巴、巨噬、內(nèi)皮細胞浸潤 2、特發(fā)性腎上腺萎縮： 自身免疫反應-抗腎上腺抗體 伴隨病：橋本氏甲炎、甲減、惡性貧血,病因和病理,Addisons disease,病因和病理,3、其他原因： 惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、淋巴瘤、白血病浸潤、淀粉樣變 真菌感染 腎上腺切除、放射治療、藥物 腎上腺出血破壞如出

5、血性疾病，抗凝治療，雙側(cè)腎上腺血栓形成等,Addisons disease,三、臨床表現(xiàn)常見臨床表現(xiàn)的出現(xiàn)率%,乏力 100 體重減輕 100 色素沉著 92-94 低血壓 60-88 低血鈉 88 高血鉀 64（國內(nèi)10） 胃腸道癥狀 56,體位性眩暈 12-30 高血鈣 6 關(guān)節(jié)和肌肉疼痛 6-16 皮膚白斑 4 低血糖 50 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 50-60,Addisons disease,乏力,全身性乏力,蛋白質(zhì)代謝紊亂 低血糖 水電解質(zhì)紊亂 （稀釋性低鈉、高鉀）,Addisons disease,色素沉著,Addisons disease,色 素 沉 著,Addison 病皮膚粘膜色素沉著

6、 與正常人對比,Addison 病皮膚粘膜色素沉著 與正常人對比,色 素 沉 著,Addisons disease,Addisons disease,Addisons disease,Addisons disease,Addisons disease,Page 26,皮膚和粘膜色素沉著： 多呈彌漫性，以暴露部位，經(jīng)常摩擦部位和指（趾）甲根部、疤痕、乳暈、外生殖器、肛門周圍、牙齦、口腔粘膜、結(jié)膜為明顯。 部分病人可有片狀色素脫失區(qū)。,低血壓,對兒茶酚胺的升壓反應減弱 心輸出量減少 尿鈉排泄過多，血容量不足,皮質(zhì)醇 醛固酮,低血壓,Addisons disease,低血鈉,1、醛固酮尿鈉鈉負平衡

7、2、胃腸道癥狀鈉攝入不足 3、血容量、皮質(zhì)激素 ADH自由水清除障礙,低血鈉,Addisons disease,高血鉀,醛固酮 排鉀保鈉 血鉀,Addisons disease,胃腸道癥狀,胃酸或蛋白酶分泌 水、電解質(zhì)紊亂 酸堿平衡紊亂,惡心、嘔吐 食欲、嗜咸食 腹瀉、腹痛,Addisons disease,低血糖,自發(fā)性空腹 低血糖,糖異生減弱 營養(yǎng)不良 肝糖原,Addisons disease,神經(jīng)精神癥狀,糖皮質(zhì)激素不足 中樞神經(jīng)處于抑制狀態(tài) 長期低血壓、低血糖 神經(jīng)系統(tǒng)受損,神萎、抑郁、淡漠， 記憶力嗜睡 或失眠、 昏迷、脊髓神經(jīng)病變、 煩燥，甚至譫妄和精神失常,Addisons di

8、sease,性功能紊亂,網(wǎng)狀帶受損,雄激素,女性：閉經(jīng)、 月經(jīng)失調(diào)、 陰腋毛稀少、 性欲減退 男性：陽萎 性功能,Addisons disease,醛固酮缺乏表現(xiàn),潴鈉排鉀功能減退 乏力 虛弱、消瘦 直立性低血壓 暈厥 休克,臨床表現(xiàn),其他表現(xiàn),其他自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn) 結(jié)核的臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),四、腎上腺危象,常見于未診斷的慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全患者。 誘因： 感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、分娩、過度勞累、大量出汗、中斷皮質(zhì)醇治療、急速脫水。 表現(xiàn)： 發(fā)熱、休克、惡心、嘔吐、腹痛、體重急速下降、脫水、周圍循環(huán)衰竭、低血糖等。 華-弗氏綜合征:暴發(fā)型腦膜炎球菌敗血癥累及腎上腺，引起腎上腺皮質(zhì)出血性壞死

9、和急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭，可有明顯休克癥狀和皮膚大片瘀斑等體征，被稱為華-弗氏綜合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)現(xiàn)已少見。,Addisons disease,五、實驗室檢查,1、 電解質(zhì)紊亂： “三低二高” 低血鈉 高血鉀 低血氯 高血鈣 低血糖 血鈉鉀比值小于 30 ：1 2、糖耐量曲線呈低平曲線，延長試驗低血糖常見,Addisons disease,3、腎上腺皮質(zhì)功能檢查,24 小時尿17-OH ， 17-KS 血皮質(zhì)醇及24小時尿游離皮質(zhì)醇 皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律消失。 ACTH升高（繼發(fā)性則ACTH 降低） 數(shù)十倍正常人 ACTH 興奮試驗,Addiso

10、ns disease,ACTH 興奮試驗,（1）ACTH 25U溶于生理鹽水500ml， 均勻8小時靜脈滴入1-3日 （2）留對照日及各刺激日24小時尿測17-OH、游離皮質(zhì)醇， （3）留取對照日、各刺激日上午8時、靜滴結(jié)束時血測皮質(zhì)醇。,Addisons disease,ACTH興奮試驗分析：,（1）Addison病： 刺激前后無變化。 （2）繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退：呈延遲反應，第三日可升高超過基值。 （繼發(fā)性見于下丘腦垂體功能低下患者，由于CRH或ACTH的分泌不足，以致腎上腺皮質(zhì)萎縮。） （3）皮質(zhì)醇增多癥： ACTH 依賴型反應增強。非ACTH 依賴型無反應。,Addisons di

11、sease,ACTH興奮試驗意義,此試驗在腎上腺皮質(zhì)功能減退癥中最具診斷意義 可早期發(fā)現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能缺陷 比血皮質(zhì)醇測定更敏感 可鑒別原發(fā)與繼發(fā)。,Addisons disease,腎上腺CT,（1）雙側(cè)腎上腺增大（結(jié)核與炎癥），外形不規(guī)則； （2）如病變中心有干酪樣壞死，則呈不規(guī)則低密度區(qū)，壁較厚； （3）病變內(nèi)可見沙粒狀鈣化，增強后，腫塊邊緣可強化； （4）晚期，腎上腺縮小，提示被炎性組織所替代、鈣化并與周圍組織粘連；,Addisons disease,腎上腺正常CT表現(xiàn),腎上腺正常CT表現(xiàn),腎上腺正常MRI表現(xiàn),腎上腺正常MRI表現(xiàn),血生化：低血鈉、高血鉀，脫水明顯時 有氮質(zhì)血癥、空腹

12、低血糖 血常規(guī)：正細胞正色素性貧血 ACTH 興奮試驗 無反應 影像學檢查： 胸部X片 心臟縮小，垂位心 腎上腺X片、CT 結(jié)核者增大、鈣化 自身免疫性 縮小,輔助檢查,實驗室檢查小結(jié),六、診斷與鑒別診斷,消瘦 色素沉著 是診斷的重要線索 低血壓 乏力,Addisons disease,鑒別診斷,皮膚色素沉著的其他原因相鑒別，,Page 50,如黑變病、血色病、糙皮病、硬皮病、皮肌炎、多發(fā)性結(jié)腸息肉、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、肝硬化、異位ACTH分泌癥候群、藥物（重金屬類如砷、汞，和氯丙嗪、阿的平等）所致的色素沉著。,七、治療,替代或補充治療 絕大部分為終身替代， 極個別結(jié)核經(jīng)抗癆后，腎上腺皮質(zhì)功能可

13、 部分恢復，只需應激時補充。,Addisons disease,1. 飲食指導,進食高碳水化合物、高蛋白、高鈉飲食。 在病情許可時，鼓勵病人攝取水分每天在3 000 ml以上， 注意避免進含鉀高的食物以免加重高血鉀，誘發(fā)心律失常。 攝取足夠的食鹽(8 10 gd)以補充失鈉量。如有大量出汗、腹瀉時應酌情增加食鹽攝入量。,2活動與休息指導鼓勵病人做一些力所能及的活動，以增強完成日常自理活動的耐受性，減緩肌肉萎縮的進程。同時囑病人感到疲勞、倦怠時，應適當休息。 3.出院指導避免加重病情的誘因。指導病人避免感染、不適當?shù)幕顒臃绞降雀鞣N可能導致病情加重或并發(fā)癥發(fā)生的因素。病人外出時隨身攜帶識別卡，以便

14、發(fā)生事故時能緊急處理。,基礎(chǔ)治療,應激時糖皮質(zhì)激素治療,大型手術(shù)者應在進手術(shù)室前肌注氫可100mg，麻醉恢復時肌注或靜注氫可50mg，然后每6-8小時注射一次，直至24小時。如果病情控制滿意，則減量至每8小時肌注或靜滴25mg，維持3-5天。 兒童首選氫可，替代 用量要適量，每6-12月復查一次，根據(jù)生長發(fā)育情況調(diào)整用量。,Page 54,基礎(chǔ)治療,患者在服用適量的糖 皮質(zhì)激素和充分攝取 食鹽后不能獲得滿意 療效，仍感頭暈、乏 力甚至發(fā)生直立性低 血壓，血鈉低，則需 加用鹽皮質(zhì)激素。,雄激素,鹽皮質(zhì)激素,鹽皮質(zhì)激素,可服用9-氟氫可的 松（鹽皮質(zhì)激素活性 為氫可25倍），每天 上午8時口服0.

15、05 0.15mg。如有腫、高血壓，低血鉀時則減量。 不能口服者，用去氧皮質(zhì)酮12 mgd肌內(nèi)注射，并根據(jù)療效調(diào)節(jié)劑 中藥甘草流浸膏每天2040ml,稀釋后口服。,雄激素具有蛋白質(zhì)同 化作用，可改善周身 倦怠、食欲不振和體 重減輕等癥狀。 孕婦、充血性心力衰竭患者慎用。 甲睪酮5.0mg 每天2-3次，口服或 舌下含服。,Page 55,藥物的評價,以采用氫化可的松(皮質(zhì)醇)最符合生理性， 醋酸可的松(皮質(zhì)素)需在體內(nèi)經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇才能發(fā)揮作用，肝功能障礙者療效較差 口服皮質(zhì)醇或皮質(zhì)素的不足之處為血藥濃度波動過大口服3O分鐘后血藥濃度很快達到高峰隨即迅速下降(約為8O分鐘)，以至夜間及次晨

16、服藥前血藥濃度過低，不能真正模擬激素的生理作用模式 。易出現(xiàn)乏力、惡心，對ACTH 的負反饋抑制也不夠充分，有時色素沉著消退不夠滿意 極少數(shù)病者尚可出現(xiàn)垂體ACTH細胞增生，甚至形成ACTH瘤,人工臺成的中長效制劑如強的松、強的松龍及地塞米松，口服后血藥濃度穩(wěn)定，生理作用更平穩(wěn)，故近年有主張用這些中長效制劑取代短效的皮質(zhì)醇或皮質(zhì)素，但其缺點是潴鈉作用較弱 如果采用 ，必需補充足夠食鹽及加用鹽皮質(zhì)激素。 此外強的松在人體內(nèi)必須經(jīng)C12位加氫還原為皮質(zhì)醇后才有活性，故在有肝病情況下使用時必須注意,給藥方式一般模仿激素分泌周期，在上午8耐服皮質(zhì)醇20mg(或皮質(zhì)素25mg)，下午4時服皮質(zhì)醇10mg

17、(或皮質(zhì)素12. 5mg)。 若采用強的松、強的松龍或地塞米松替代，則宜在睡前藥藥用量為強的松或強的松龍575mg或地塞米松0 .25075mg 這樣既可抑制ACTH晨間的峰值分泌又可提供病者足夠的糖皮質(zhì)激素清晨需要量。 個別激素需求量多的病人，尚需于下午再給予5lOmg的皮質(zhì)醇。以上所述為每日所需的大致劑量 可根據(jù)具體情況適當增減 有糖尿病、肥胖或潰瘍病、活動性結(jié)核病、精神紊亂者劑量宜稍減不足時佐潴鈉激素,判斷皮質(zhì)激素替代治療是否適當相當程度上依靠主觀估計。 體重過度增加通常提示過量而劑量不足則表現(xiàn)乏力和嚴重的色素沉著 。 有人認為：沒有可靠的生化指標提示激素的合適劑量 ，血和尿的皮質(zhì)醇定量

18、測定既無必要，也無幫助 ；血ACTH 水平也不能作為劑量合適的標志因為ACTH呈脈沖性分泌，也因服用的短效糖皮質(zhì)激素通常不能將ACTH抑制到正常水平。 應注意的是當與利福平和巴比妥類等肝微粒體酶誘導劑合用時，常使皮質(zhì)醇代謝加快而出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素不足表現(xiàn)。,病因治療,抗癆 抗真菌 抗病毒等,治 療,治療進展,Page 61,氫化可的松延遲釋放片（Chronocort） 即口服4小時后可的松濃度才開始上升，可以更模擬糖皮質(zhì)激素在生理狀態(tài)下的濃度變化。增加凌晨2點至3點濃度，可能會對睡眠產(chǎn)生不利作用。夜間口服一次無法提供下午生理劑量。,氫化可的松雙相釋放片（Plenadren2011年在歐盟上市）。即

19、外層為快速釋放，晨起服藥后可以較快的達到生理第一個高峰，內(nèi)層為緩慢釋放?？梢愿臃先梭w生理狀態(tài)下糖皮質(zhì)激素濃度變化，同時可以滿足患者一天服藥一次的需求。,氫化可的松泵,腎上腺危象,誘 因,感染 應激：創(chuàng)傷 、手術(shù)、 分娩、 過勞 嘔吐、腹瀉 突然中斷腎上腺皮質(zhì)激素治療,腎上腺危象,臨 床 表 現(xiàn),原有慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥狀加重 消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐、腹瀉、嚴重脫水 心血管系統(tǒng)：血壓降低、心率快、脈細微 神經(jīng)精神系統(tǒng)：精神失常 高熱 低血糖癥 低血鈉癥 血鉀：可低可高 易休克、昏迷、死亡,治 療,補充鹽水 2000ml-3000ml/日 補充葡萄糖液，避免低血糖 糖皮質(zhì)激素 當日氫化可的松

20、 100mg ivgtt q6h 次日，減至 300mg/日， 以后 漸減(3-5天) 直至改為口服，終生替代 治療感染，去除誘因,腎上腺危象,危象治療,補液治療,典型的危象患者液體損失量約達細胞外液的1/5，初治的第1、2日內(nèi)應迅速補充生理鹽水每日2000-3000ml。對于以糖皮質(zhì)激素缺乏為主、脫水不甚嚴重這補鹽水量適當減少。補充葡萄糖液以避免低血糖。,Page 65,臨床病例討論（一）全身皮膚黏膜色素沉著2月余,病史特點,女性，27歲，因“全身皮膚黏膜色素沉著2月余”于2011年10月入院。患者5個月前出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，在當?shù)蒯t(yī)院予對癥處理后好轉(zhuǎn)。同時出現(xiàn)乏力、怕冷

21、、手指末端色素沉著，并逐漸全身皮膚色素沉著。3個月前突然出現(xiàn)右側(cè)頭部針扎樣疼痛伴惡心、嘔吐，至南京軍區(qū)總醫(yī)院急診，查皮質(zhì)醇偏低，頭顱MRI提示右側(cè)小腦天幕區(qū)硬膜下出血。今為進一步診治門診擬“糖尿病”收入院。 近3月體重明顯減少5kg，飲食正常，大小便正常。無藥物過敏史，無輸血史。個人史、家族史均無特殊。月經(jīng)史：初潮15歲，57/37，末次月經(jīng)2011年10月1日，月經(jīng)量中等，無痛經(jīng)。已婚未育。,體格檢查,T：36C，P：94次/min，R：18次/min，BP：100/60 mmHg。身高160 cm，體重49 kg，BMI 19.14 kg/m2，腰圍70 cm，臀圍88 cm，腰臀比0.9

22、0。自主體位，神志清，精神可，發(fā)育正常。全身皮膚色素沉著明顯，無皮下結(jié)節(jié)。無滿月臉、皮膚菲薄，水牛背。淺表淋巴結(jié)未及腫大。甲狀腺未觸及明顯腫大。雙肺呼吸音粗，雙下肺未聞及濕性啰音。心界不大，心率94次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未及雜音。 全腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腹部無包塊，腎區(qū)無叩痛，移動性濁音（-）。雙下肢無水腫。四肢肌力及肌張力正常。生理反射存在，病理征未引出。,輔助檢查,實驗室檢查(2011-10) 血常規(guī)：WBC 3.93109/L（410），GRAN% 41.67%（5070），LYM% 44.3%（2040），HGB 111 g/L（120160），PLT 1501

23、09/L(100300)； 尿常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、血脂均未見異常； 甲狀腺功能：FT3 5.6 Pmol/L(2.87.1)， FT4 18.9 Pmol/L(1323)，TSH 2.97 mIU/L(0.345.6)，TG，TPOAb、TGAb均無明顯異常； 皮質(zhì)醇：8:00 0.04 g/dl（8.722.4） 16：00 0.03 g/dl（010）；,ACTH： 8:00 2000 pg/ml(7.263.3)， 16:00 2000 pg/ml； 醛固酮：立 130 ng/L（80370），臥 137 ng/L（30200） 腎素：立 0.547 ng/ml/h（0.9

24、36.56）， 臥 2.1 ng/ml/h（0.050.79） 血管緊張素： 立 472.3 ng/L（55.3115.3） 臥 243.7 ng/L（0.050.79） 性激素：GH、LH、FSH、PRL和T均在正常范圍 甲狀旁腺激素：16.11 pg/ml。,影像學檢查,1.（2011-10，）竇性心動過速（104次/分）； 2.（2011-10，）胸片未見異常； 3.（2011-10，）腹部彩超：肝臟、膽囊、胰腺、脾臟、腎臟未見異常； 4.（2011-10，）腎上腺CT增強： 雙側(cè)腎上腺占位，考慮腺瘤可能性大？ 5.（2011-10，）頭顱增強MRI及MRA：頭顱未見異常，左頸外動脈起始

25、處狹窄。,問 題,1.該患者皮膚色素沉著的原因？ 2.如何治療？,分析與討論,1.該患者主要癥狀為：全身皮膚黏膜色素沉著伴腹痛、惡心、嘔吐。皮質(zhì)醇明顯減低，體重明顯減少。 腎上腺CT增強：雙側(cè)腎上腺占位，考慮腺瘤？結(jié)核？ 腎上腺皮質(zhì)功能減退診斷明確。 2.腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(adrenocortical hypofunction)按病因可分為原發(fā)性(primary)和繼發(fā)性(secondary)。,3.原發(fā)性者（腎上腺所致）又稱Addison病， 由于自身免疫、結(jié)核、感染、腫瘤、白血病等破壞雙側(cè)絕大部分的腎上腺所致。包括兩方面病理生理因素：腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)

26、及其相關(guān)肽如促黑素的分泌增多。典型的艾迪生病腎上腺破壞一般都在90%以上，而且不僅影響束狀帶和網(wǎng)狀帶也影響球狀帶，腎上腺結(jié)核還影響髓質(zhì)。因此，糖皮質(zhì)激素、腎上腺性激素和鹽皮質(zhì)激素同時缺乏。 糖皮質(zhì)激素即皮質(zhì)醇缺乏可引起乏力、倦怠、食欲減退惡心和體重下降；可引起糖原異生能力減弱，肝糖原耗竭及對胰島素敏感性增加不耐饑餓易出現(xiàn)低血糖；應激能力下降易患感冒和其他感染。,結(jié)核所至早期雙側(cè)腎上腺可增大，98以上腎上腺組織由干酪樣肉芽腫、結(jié)節(jié)和壞死組織所代替，晚期纖維化后體積縮小，50可有鈣化。在上世紀50年代約占慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退的半數(shù)，近年隨結(jié)核病被控制而逐漸減少，約占20。（患者淋巴比例增高 ） 2.腎上腺包塊可針吸活檢，明確性質(zhì)，若為腺瘤，瘤體3cm可暫不處理，密切隨訪 （無功能性）,鹽皮質(zhì)激素缺乏可引起機體丟鈉增多，體液丟失，血容量下降、體位性低血壓低血鈉、高血鉀