1、慢性炎癥與2型糖尿病 王樹海,1,炎癥學(xué)說溯源,2,90年代初，已有人發(fā)現(xiàn)一些促炎細(xì)胞因子（proinflammatory cytokines）包括腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL1、IL6、IL8）、干擾素（INF）等在多種組織中可影響葡萄糖濃度的穩(wěn)定性。,3,近年的研究揭示，C反應(yīng)蛋白與糖尿病及其大血管并發(fā)癥有關(guān)，對糖尿病未來風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測具有一定的價(jià)值。,4,第62屆ADA年會及一些權(quán)威雜志報(bào)道了另外一些炎癥及免疫標(biāo)志物如：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿纖溶酶原激活物抑制因子1（PAI1）、血清淀粉樣A蛋白（SAA）等也與糖尿病的發(fā)病相關(guān)。,5,由此推測，炎癥在肥胖和2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中起了一定的作

2、用。,6,脂肪內(nèi)分泌學(xué)的重要貢獻(xiàn)。,現(xiàn)已公認(rèn)脂肪細(xì)胞是一種分泌細(xì)胞。已知脂肪細(xì)胞分泌數(shù)十種脂肪細(xì)胞因子。其中不少因子如TNF、IL6、FFA、瘦素（leptin）、脂聯(lián)素、抵抗素、纖溶酶原激活物抑制物1(PAI1)等均可引起、介導(dǎo)或直接、間接參與炎癥反應(yīng)。,7,脂肪細(xì)胞通過其所分泌的多種激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、肌肉、胰臟、心臟、血管內(nèi)皮系統(tǒng)及免疫系統(tǒng)形成復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)，形成各組織、細(xì)胞間的對話（intercellular crosstalking）調(diào)控細(xì)胞代謝，也調(diào)控免疫、炎癥反應(yīng)。,8,肥胖者在2型糖尿病中很大的比例。肥胖特別是內(nèi)臟型肥胖脂肪細(xì)胞增生或肥大，而以肥大為主，分泌大量

3、促炎或炎癥因子。 所以，肥胖實(shí)際上是處于一種“低度的炎癥狀態(tài)”（lowgrade inflammatory state）。,9,再者，內(nèi)臟肥胖者肝臟、肌肉、細(xì)胞、心、內(nèi)皮細(xì)胞等非脂肪細(xì)胞的脂質(zhì)異位沉積（ectopic deposition of lipids），是引起系統(tǒng)性胰島素抵抗、2型糖尿病及心血管事件的強(qiáng)力獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中炎癥機(jī)制起了重要作用。,10,炎癥學(xué)說的主要內(nèi)容,11,炎癥因子的種類,（1）免疫炎癥反應(yīng)細(xì)胞：白細(xì)胞，主要是淋巴細(xì)胞及其亞類、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等。 （2）急性期反應(yīng)蛋白，如C反應(yīng)蛋白（CRP） （3）細(xì)胞因子、TNF、IL系列，主要為IL6、leptin、脂聯(lián)素和

4、抵抗素。 （4）凝血因子、纖維蛋白原、第因子、PAI1等。 （5）血脂成分：如FFA、TG、脂質(zhì)氧化應(yīng)激中間產(chǎn)物(如oxLDC)。 （6）其他：唾液酸、血清類黏蛋白、球蛋白、結(jié)合珠蛋白及內(nèi)皮黏附分子等（ICAM1，SVCAM1）。以上種種均可統(tǒng)稱炎性標(biāo)志物（markers of inflammation）。,12,炎癥學(xué)說研究涉及的主要方面有：,糖耐量正常（NGT）向糖耐量減低（IGT）及糖尿病轉(zhuǎn)化過程中炎癥因子的預(yù)測作用。 炎癥因子在血管病變及冠心病發(fā)生發(fā)展中的作用。 2型糖尿病及冠心病時(shí)炎癥因子的水平及其與疾病和其他危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。 藥物他汀類藥物、格列酮類、ACEI、過氧化物酶體增殖激

5、活受體（PPAR）激活劑等干預(yù)對減少糖尿病、心血管事件發(fā)生率的作用以及抗炎機(jī)制。,13,2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（1）,在ADA會上Duncan報(bào)告了美國4個(gè)社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)性（ARIC）研究(10397例9年隨訪研究結(jié)果)。 作者的結(jié)論是：輕度慢性炎癥狀態(tài)于糖尿病之前即已存在，并預(yù)示成年人糖尿病的發(fā)生發(fā)展。 同一研究追蹤7年時(shí)的另一報(bào)告指出，白細(xì)胞（WBC）、纖維蛋白原、抗胰蛋白酶及球蛋白增高及低白蛋白血癥亦能預(yù)測糖尿病的發(fā)生。,14,2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（2）,Lindsay等報(bào)告在2530例皮馬(pima)印地安人群研究中高球蛋白水平預(yù)測2型糖尿病及IGT的發(fā)生發(fā)展。 同

6、時(shí)作者還報(bào)告脂聯(lián)素水平降低也預(yù)測糖尿病的發(fā)生，并提出脂聯(lián)素可能與炎癥及繼之而來的2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)。,15,2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（3）,在美國婦女健康研究”的大型初級預(yù)防試驗(yàn)中，在調(diào)整了肥胖及空腹血清胰島素水平的影響之后，CRP仍為糖尿病發(fā)生的強(qiáng)力獨(dú)立預(yù)測因子。,16,2型糖尿病炎癥學(xué)說的主要證據(jù)（4）,在毛里求斯9693人的群體研究中，Soderberg等在5年及11年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)。瘦素能預(yù)測男性糖尿病的發(fā)生。,17,糖尿病炎癥學(xué)說的意義,綜上所述，不難看出炎癥學(xué)說與目前已經(jīng)共識的關(guān)于2型糖尿病的病因、發(fā)病機(jī)制的基本理論并無相悖，而是植根于前述理論之中，青出于蘭而勝于蘭。,18,炎癥學(xué)說的系統(tǒng)化概括出以下幾個(gè)鮮明概念,2型糖尿病是一種炎癥性疾?。?2型糖尿病是一種天然免疫系統(tǒng)（innate immune system）的疾?。?糖尿病/動(dòng)脈粥樣硬化是血管內(nèi)皮功能紊亂的疾??； 糖尿病是一種代謝綜合征。,19,這些概念使我們對2型糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化的本質(zhì)的認(rèn)識更深化一步。即強(qiáng)化了糖尿病不僅是高血糖的疾病，而粥樣硬化冠心病也不僅是膽固醇的疾病。,20,炎癥學(xué)說的提出將在幾方面產(chǎn)生巨大影響,強(qiáng)化關(guān)于代謝綜合征、共同土壤學(xué)說，促進(jìn)其研究發(fā)展； 促進(jìn)代謝相關(guān)疾病抗炎癥新藥物的開發(fā)與研究以及老藥新機(jī)制的研究，如他汀類、ACE